Un trabajo publicado hoy en Nature describe el papel de un metabolito llamado Lac-Phe que se libera durante el ejercicio físico y suprime el apetito en ratones. Se ha comprobado que esta molécula, asociada con el ardor muscular que produce el ejercicio intenso, promueve la reducción de la ingesta de alimentos después de la actividad física y, en el caso de ratones obesos (sometidos a dieta grasa) facilita la pérdida de peso. Los autores del artículo creen que sus hallazgos ayudarán a comprender los procesos fisiológicos que subyacen en la interacción del ejercicio con el hambre.
La investigación, coordinada desde la Universidad de Standford (California), a través de los departamentos de Patología, Química, Genética, Biología, Cardiovascular y Diabetes, es un esfuerzo colaborativo con otros centros estadounidenses, y con universidades de los Países Bajos, Dinamarca y Reino Unido. Tiene como investigadores principales a Veronica Li (Standford) y a Yang He (Baylor College).
Análisis de sangre tras ejercicio físico intenso
Se trata de un estudio que abriría una ruta para comprender mejor las consecuencias fisiológicas del ejercicio, en el que el grupo investigador ha utilizado una estrategia conocida como "enfoque metabolómico imparcial" para identificar moléculas cuya circulación en la sangre aumenta después del ejercicio intenso, tal como han comprobado en ratones, caballos de carreras y humanos. Anteriormente se había demostrado que la actividad física protege contra la obesidad y las enfermedades asociadas, puesto que una mayor demanda energética hace que quememos más calorías, pero aún no está claro cuáles son los beneficios del ejercicio a largo plazo para la fisiología y la salud metabólica de los humanos.
Durante el estudio se realizaron análisis exhaustivos de los metabolitos del plasma sanguíneo de ratones después de una intensa carrera en cinta de correr. Se vio que el metabolito inducido de manera más significativa fue un aminoácido modificado llamado Lac-Phe que se sintetiza a partir del lactato (subproducto del ejercicio extenuante que causa sensación de ardor en los músculos) y fenilalanina (aminoácido componente esencial de las proteínas).
También se han observado incrementos importantes en el nivel de Lac-Phe en plasma tras la actividad física tanto en caballos de carrera como en humanos. Al estudiar una cohorte humana en ejercicio han observado que el ejercicio de velocidad (sprint) es el que produce un aumento más acusado de Lac-Phe en el plasma, seguido del entrenamiento de fuerza (contracción de músculos frente a resistencia externa) y del entrenamiento de resistencia (ejercicios aeróbicos que aumentan la respiración y el ritmo cardiaco).
En ratones con obesidad inducida por la dieta
Los investigadores han estudiado los efectos metabólicos y conductuales de esta molécula en ratones que recibieron una dieta rica en grasas. Inyectaron a los ratones obesos inducidos por la dieta (OID) con Lac-Phe en dosis más altas que las fisiológicas, y se suprimió su ingesta de alimentos durante al menos 12 horas. También observaron que al administrar Lac-Phe a ratones OID durante 10 días se redujo el consumo diario de alimentos y el peso corporal (debido a disminución del tejido adiposo).
Por el contrario, ni el lactato ni la fenilalanina por sí solos afectaron al apetito, y la administración de Lac-Phe no cambió el comportamiento alimentario de los ratones delgados con una dieta baja en grasas. Estos resultados demuestran que el aumento de Lac-Phe circulante suprime la alimentación específicamente en ratones obesos debido a una dieta rica en grasas.
Li y colegas han comprobado cómo una dosis alta de Lac-Phe reducía a casi la mitad la ingesta de alimentos en ratones con obesidad inducida por dieta alta en grasas, comparándolos con los ratones control durante 12 horas y sin que afectara al movimiento o gasto de energía. Al administrar Lac-Phe a los ratones durante 10 días redujeron la ingesta acumulada de alimentos y el peso (por la pérdida de grasa corporal) y mejoraron la tolerancia a la glucosa.
Los autores también han identificado la enzima carnosina dipeptidasa 2 (CNDP2) involucrada en la producción de Lac-Phe y demostrado que los ratones que carecían de esta enzima no perdían tanto peso con un régimen de ejercicio como el grupo control que seguía el mismo plan; y que la producción de CNDP2 depende de la disponibilidad de lactato. También han visto que el efecto supresor del apetito de Lac-Phe se da solo después del ejercicio, no en el estado sedentario, y solamente en los ratones obesos sometidos a dieta rica en grasas.
Los ratones obesos que fueron modificados genéticamente para carecer de CNDP2 no aumentaron la producción de Lac-Phe en respuesta al ejercicio. En particular, los animales sedentarios no mostraron diferencias significativas en la ingesta de alimentos y el peso corporal en comparación con los controles. Esto indica que CNDP2 no es necesario para el mantenimiento de la energía basal, según los investigadores, y participa de un proceso dependiente del ejercicio que promueve la pérdida de peso en ratones alimentados con alimentos ricos en grasas.
Finalmente, los firmantes del artículo advierten que no se han investigado los efectos metabólicos de Lac-Phe en humanos y que hacen falta más estudios sobre sus efectos posteriores, sobre nuevas posibilidades terapéuticas y sobre los beneficios de la actividad física para la salud humana.
Punto de partida para estudios moleculares sobre obesidad
En Views and News la revista Nature aporta los comentarios de Scott M. Sternson, catedrático del Departamento de Neurociencias de la Universidad de California, San Diego (UCSD), que describe paso a paso los pormenores del estudio. En su laboratorio del Instituto Médico Howard Hughes, Sternson investiga sobre circuitos neurales y mecanismos moleculares que controlan el apetito y el peso corporal.
"Los hallazgos de esta investigación proporcionan una conexión entre la producción de Lac-Phe, la supresión del apetito y la pérdida de grasa corporal. Sin embargo, queda por descubrir la vía fisiológica a través de la cual actúa Lac-Phe", aclara Scott M. Sternson, que anima a indagar qué células de ratones podrían ser responsables de la biosíntesis de Lac-Phe inducida por el ejercicio con expresión de CNDP2, además de las células inmunitarias y epiteliales analizadas en el trabajo.
"Es interesante que Lac-Phe suprimiera la ingesta de alimentos durante 12 horas, dado que circula en la sangre durante menos de una hora después del ejercicio. Esto sugiere que la molécula perdura en las vías de señalización que alteran el comportamiento alimentario", dice este científico, subrayando el particular interés de la interacción potencial de Lac-Phe con las neuronas que controlan la conducta alimentaria. Estas influyen en el apetito a través de tres procesos diferenciados: el sistema de detección de energía que mantiene el funcionamiento normal del cuerpo; los circuitos de la saciedad altamente sensibles a factores fisiológicos estresantes y las vías del apetito impulsadas por la recompensa.
Posible modulación
"Cualquiera de estas vías podría modularse", según Sternson, que aclara que Lac-Phe no es la única molécula supresora del apetito producida por el ejercicio, ya que también lo hacen, y aumentan en humanos después del esfuerzo, tanto el factor de diferenciación de crecimiento como el péptido tirosina-tirosina y el péptido similar al glucagón-1. Son moléculas con otras funciones metabólicas que influyen en el gasto de energía, la sensibilidad a la insulina y los niveles de glucosa en sangre.
En los resultados publicados en Nature se observa que la administración crónica de Lac-Phe mejoró la absorción de glucosa por los tejidos en ratones, algo que los investigadores interpretaron como consecuencia indirecta de la pérdida de peso, aunque Sternson cree que sería interesante evaluar si este metabolito tiene un efecto directo sobre la absorción de glucosa por los tejidos "lo que indicaría funciones más allá de la supresión del apetito, como una posible implicación en el uso de nutrientes durante el ejercicio".
En ratones hembras
El investigador sugiere que los próximos estudios de Lac-Phe se hagan con ratones hembras (el trabajo de Li se centra en animales machos) y piensa que también debería estudiarse la relación entre sus niveles plasmáticos durante el ejercicio, la supresión del apetito y la pérdida de peso. "El rol adaptativo evolutivo de la supresión del apetito inducida por el ejercicio es un enigma", asegura el neurocientífico, aportando una interpretación propia: quizá el tipo de esfuerzo extenuante estudiado por Li y sus colegas apunte a un factor estresante que amenaza la supervivencia inmediata, mientras que la ingesta de energía no sería prioritaria para la supervivencia a más largo plazo. "Por ejemplo, es mejor no distraerse con el hambre cuando se trata de escapar de los depredadores", arguye.
A juicio de Sternson el estudio sobre Lac-Phe "marca un punto de partida para investigar las vías moleculares para la pérdida de peso inducida por el ejercicio en ratones con sobrepeso". Agrega que el aumento de este metabolito en los niveles plasmáticos de hombres, inducido por el ejercicio, apunta a la “posibilidad de mejorar el control del peso en las personas, si se demuestra que el papel de la señalización de Lac-Phe en la regulación del apetito y el peso corporal se replica en humanos. "Sin embargo, debe tenerse en cuenta que muchos factores, como la alimentación social y el fácil acceso a alimentos sabrosos y ricos en calorías, pueden mermar la eficacia de cualquier intervención independiente", concluye.
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