Resumen
Fundamentos:
Dado que la hipofunción del receptor del N-metil-D-aspartato (NMDA) es conocida por estar involucrada en la patofisiología de la esquizofrenia, se espera que la mejora de la función del receptor de NMDA a través de centros moduladores de glicina sea un enfoque útil para el tratamiento de la esquizofrenia.
Objetivos:
Hemos investigado la eficacia de un inhibidor del transportador 1 de glicina (GliT1) que potencia la función del receptor de NMDA mediante el aumento de los niveles de glicina sinápticas en modelos animales para la disfunción cognitiva y los síntomas negativos, ambos mal controlados por los antipsicóticos actuales.
Resultados:
Un inhibidor del GliT1 recién sintetizado, el 3-cloro-N-{(S)-[3-(1-etill-1H-pirazol-4-yl)fenil][(2S)-piperidin-2-yl]metil}-4-(trifluorometil)piridina-2-carboxamida (TASP0315003) mejoró significativamente el déficit cognitivo inducido por el MK-801 en el test de reconocimiento de objetos en ratas. Del mismo modo, el TASP0315003 mejoró significativamente la cognición deteriorada del MK-801 en la prueba de reconocimiento social en ratas y también mejoró la memoria social en ratas sin tratamiento previo. Además, el tratamiento repetido con fenciclidina (PCP) redujo la interacción social de los ratones emparejados, lo que puede reflejar síntomas negativos tales como el aislamiento social y, ambos tratamientos agudos y subcrónicos con TASP0315003, revirtieron la reducción en la interacción social inducida por la PCP. Además, el TASP0315003 exhibió también un efecto antidepresivo en la prueba de natación forzada en ratas. En contraste, el TASP0315003 no afectó a la actividad locomotora espontánea o al rendimiento en la prueba de rodillo y no indujo catalepsia, lo que indica que el TASP0315003 no causa sedación o disfunción motora, la cual es observada a veces con el uso de los antipsicóticos actuales.
Conclusiones:
Estos resultados sugieren que los inhibidores del GliT1, incluyendo el TASP0315003, pueden ser útiles para el tratamiento de la disfunción cognitiva y de los síntomas negativos de la esquizofrenia sin tener efectos secundarios no deseados en el sistema nervioso central.
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