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Noticia | 24/11/2015

Medicina Genómica de los Trastornos Mentales. La Nueva Revolución Conceptual en Psiquiatría

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Ramón Cacabelos. Catedrático de Medicina Genómica

Corren tiempos de cambio en las disciplinas que se ocupan del estudio del cerebro. Las neurociencias b√°sicas y cl√≠nicas han experimentado importantes avances en la √ļltima d√©cada, pero lamentablemente no hay paralelismo entre el progreso cient√≠fico y la utilizaci√≥n de ese progreso en beneficio del paciente que sufre y la comunidad que le rodea: m√©dicos y familia. En la historia de la medicina, la psiquiatr√≠a siempre destac√≥ por planteamientos pioneros, cambios de paradigma, nuevas formas de entender la enfermedad y un enfoque plural en su tratamiento. Quiz√° la naturaleza de la materia que tiene que manejar, el sustrato biol√≥gico de la mente inmerso en la complejidad del cerebro humano, y el impacto social de la enfermedad mental, hayan contribuido a agudizar la capacidad intelectual de los psiquiatras para hacer de la psiquiatr√≠a una ciencia de vanguardia. Sin embargo, desde la irrupci√≥n de la psicofarmacolog√≠a como elemento controlador de la conducta y las emociones, la evoluci√≥n de la ciencia psiqui√°trica se ha ralentizado con respecto a otras disciplinas m√©dicas. Independientemente de que esta circunstancia merezca una profunda reflexi√≥n por parte de los protagonistas del conocimiento psiqui√°trico, la locomotora del progreso cient√≠fico sigue su marcha, cada vez a un ritmo m√°s fren√©tico, enganchada a los grandes desaf√≠os que plantea la gen√≥mica, la epigen√≥mica, la transcript√≥mica, la prote√≥mica y la metabol√≥mica, constituyendo un momento propicio para que, de manos de la ciencia, la psiquiatr√≠a vuelva a recuperar el esplendor de sus mejores tiempos.

El conocimiento del genoma humano probablemente represente el avance más espectacular de la ciencia desde el Renacimiento. En los secretos del genoma y en la constelación de ciencias satélites que nos ayudan a entenderlo, la psiquiatría puede hallar respuesta a muchos enigmas de la mente que hasta ahora parecían inexplicables sobre una base científica, lo cual desanimó a muchos genios a lo largo de la historia reciente y desvió el pensamiento de no pocos a postulados mágico-míticos, a discursos paracientíficos y a hipótesis de escaso fundamento.

¬ŅQu√© puede aportar hoy la medicina gen√≥mica a la psiquiatr√≠a? Huyendo de la megaloman√≠a que toda ciencia moderna tiene propensi√≥n a acumular, asumiendo que estamos tratando de desentra√Īar inc√≥gnitas etiopatog√©nicas en el √≥rgano evolutivamente m√°s desarrollado y complejo, y entendiendo que la enfermedad mental tiene connotaciones sociales y socio-familiares muy distintas a las de otras patolog√≠as humanas, la medicina gen√≥mica entra de lleno en las tres esferas m√°s importantes de la psiquiatr√≠a (o de cualquier otra especialidad m√©dica): la patogenia, el diagn√≥stico y el tratamiento.

Casi todas las enfermedades cerebrales, abordadas por la neuropsiquiatría (que hoy se reparten la neurología y la psiquiatría), comparten características comunes: (i) se trata de enfermedades complejas, poligénicas y multifactoriales en las cuales convergen multitud de defectos genéticos distribuidos a lo largo del genoma humano con alteraciones epigenéticas y una gran diversidad de factores medioambientales; (ii) son enfermedades de difícil diagnóstico para las cuales no existen biomarcadores de certeza; y (iii) su tratamiento es difícil, crónico, y basado en fórmulas farmacológicas orientadas a mitigar síntomas, no a proteger al cerebro frente a los factores etiopatogénicos que lo descarrían.

Desde un punto de vista etiopatog√©nico, hoy sabemos que las patolog√≠as psiqui√°tricas mayores (esquizofrenia, autismo y trastornos del neurodesarrollo, depresi√≥n mayor, trastorno bipolar, trastorno obsesivo-compulsivo, trastorno de ansiedad, trastornos de personalidad, retraso mental) presentan un claro espectro de vulnerabilidad gen√≥mica caracterizado por m√ļltiples defectos (variantes polim√≥rficas, mutaciones mendelianas, microdeleciones, errores estructurales), acompa√Īados de marcas epigen√©ticas que, en conjunci√≥n con determinados factores de riesgo ambiental, dan lugar a la expresi√≥n de un perfil fenot√≠pico cuyo correlato cl√≠nico se intenta describir en el DSM-V. Si expandimos el campo etiopatog√©nico de la psiquiatr√≠a a las enfermedades neurodegenerativas (Alzheimer, Parkinson, Huntignton), nos encontramos con defectos gen√≥micos cuya expresi√≥n genera prote√≠nas aberrantes (beta-amiloide, sinucle√≠nas, huntingtina) que contribuyen a una degeneraci√≥n neuronal prematura edad-dependiente. Conocemos menos de un 10% de las causas de las enfermedades del cerebro; pero gracias a la gen√≥mica y a la gen√©tica molecular, en la √ļltima d√©cada hemos aprendido m√°s sobre el da√Īo cerebral responsable de muchas enfermedades neuropsiqui√°tricas que en los 100 a√Īos previos.

Un √°rea especialmente apasionante y conceptualmente revolucionaria es la epigen√©tica, que nos explica c√≥mo modificaciones no estructurales en el ADN se pueden convertir en enfermedades hereditarias y c√≥mo diversos mecanismos epigen√©ticos (metilaci√≥n del ADN, remodelaci√≥n cromat√≠nica, acetilaci√≥n de histonas, regulaci√≥n de microARNs) controlan la expresi√≥n o represi√≥n de los genes dando lugar a aberraciones proteicas causantes de enfermedades. Una nueva generaci√≥n de enfermedades epigen√©ticas surge de mutaciones en los genes que codifican a los elementos de la maquinaria epigen√©tica. A esta categor√≠a pertenecen enfermedades como el s√≠ndrome de Rett, el s√≠ndrome de Rubinstein¬ĖTaybi, el s√≠ndrome de Say¬ĖBarber¬ĖBiesecker¬ĖYoung¬Ė Simpson, el s√≠ndrome de Wiedemann¬ĖSteiner, el s√≠ndrome de Kleefstra, el s√≠ndrome de Weaver, el s√≠ndrome de Sotos, el s√≠ndrome de Kabuki, el s√≠ndrome de Claes¬ĖJensen, el retraso mental con braquidactilia, el s√≠ndrome de Wilson¬ĖTurner o el s√≠ndrome de Cornelia de Lange, todos ellos de etiolog√≠a desconocida hasta hace bien poco. Hoy tambi√©n entendemos la epigen√©tica como un interface entre el medioambiente y el genoma; y as√≠, la epigen√©tica nos explica como distintos est√≠mulos intrauterinos (t√≥xicos, emocionales, farmacol√≥gicos, nutricionales) o perinatales pueden condicionar una enfermedad mental en la infancia, en la juventud o incluso e edades tard√≠as de la vida.

Uno de los grandes problemas de la neurociencias cl√≠nicas es la imprecisi√≥n diagn√≥stica. Bas√°ndonos s√≥lo en criterios cl√≠nicos, el error diagn√≥stico es superior al 30% y, consecuentemente, las decisiones terap√©uticas pueden incluso alcanzar tasas mayores de inadecuaci√≥n. En auxilio de este d√©ficit viene la prote√≥mica. En estos momentos empiezan a caracterizarse diversos perfiles prote√≥micos en sangre perif√©rica y en l√≠quido cefalorraqu√≠deo que nos permitir√°n mejorar la fiabilidad de nuestros diagn√≥sticos. La incorporaci√≥n de la tr√≠ada gen√≥mica-epigen√≥mica-prote√≥mica a la cl√≠nica nos permitir√° en un futuro la realizaci√≥n de diagn√≥sticos predictivos muchos a√Īos antes de que se manifieste una enfermedad, que llevamos escrita en nuestro genoma. Esta ser√° la antesala para la implementaci√≥n de programas preventivos eficaces, pues lo importante de la informaci√≥n gen√≥mica-epigen√≥mica-prote√≥mica es que es potencialmente reversible mediante intervenci√≥n farmacol√≥gica; por lo tanto, la predicci√≥n de riesgo gen√≥mico no implica necesariamente que esa enfermedad se exprese de forma irremediable si somos capaces de aplicar de forma eficiente los mecanismos adecuados de interferencia o reversi√≥n.

El otro gran reto de la psiquiatr√≠a es avanzar en la forma de tratar la enfermedad mental. La psicofarmacolog√≠a actual se basa en la regulaci√≥n de menos de 10 neurotransmisores (acetilcolina, dopamina, serotonina, noradrenalina, histamina, GABA). Esta visi√≥n tan restrictiva y raqu√≠tica de concebir la funci√≥n cerebral tiene que cambiar. Creer que podemos controlar las enfermedades del cerebro jugando con los niveles de media docena de neurotransmisores es una concepci√≥n muy anticuada de la funci√≥n cerebral. Los responsables de esta percepci√≥n err√≥nea son (i) el retraso que llevamos en la inversi√≥n de recursos para conocer la funci√≥n cerebral normal y patol√≥gica, y (ii) la pol√≠tica restrictiva de la industria farmac√©utica, conform√°ndose con modelos farmacol√≥gicos de m√°s de medio siglo de antig√ľedad (porque siguen siendo rentables). Hoy sabemos que en el cerebro se expresan al menos un 80% de los 25.000 genes que conforman nuestro genoma y que hay millones de marcas epigen√©ticas que pueden condicionar la expresi√≥n normal o anormal de los mensajes neuronales, por lo que es imprescindible modificar el paradigma terap√©utico que ha regido la psicofarmacolog√≠a de los √ļltimos 50 a√Īos. Pero sin despreciar lo que tenemos, la farmacogen√≥mica puede ayudarnos a optimizar los recursos disponibles. La farmacogen√≥mica es responsable del 60-90% de la conducta farmacocin√©tica y farmacodin√°mica de cualquier medicamento. Los genes que determinan la eficacia y seguridad de un f√°rmaco se clasifican en 5 categor√≠as: patog√©nicos, mecan√≠sticos, metab√≥licos, transportadores, y pleiotr√≥picos. Para que un medicamento sea eficaz debe influir sobre los genes patog√©nicos asociados a la enfermedad y debe llegar a la diana cerebral, lo cual requiere que los genes transportadores funcionen adecuadamente; y para que un f√°rmaco no sea t√≥xico hace falta que se metabolice correctamente. Muchos casos de depresi√≥n resistente o epilepsia refractaria podr√≠an explicarse (y corregirse) por defectos en las prote√≠nas transportadoras. Teniendo en cuenta el perfil gen√©tico de la poblaci√≥n espa√Īola para los genes CYPs (citocromo P-450), que metabolizan m√°s del 60% de los psicof√°rmacos, la administraci√≥n de esta categor√≠a de medicamentos por ensayo y error (o siguiendo las instrucciones de la industria farmac√©utica), conlleva una tasa de error diagn√≥stico superior al 60%. Si, adem√°s, tenemos en cuenta que un paciente psiqui√°trico puede tomar de 6 a 10 f√°rmacos diarios, el riesgo de error por interacci√≥n medicamentosa podr√≠a elevarse por encima del 80%. Aproximadamente, un 18% de los neurol√©pticos son sustratos mayores del CYP1A2, un 40% de CYP2D6, y un 23% de CYP3A4/5; un 24% de los antidepresivos son sustratos de CYP1A2, 5% de CYP2B6, 38% de CYP2C19, 85% de CYP2D6, y 38% de CYP3A4/5; y un 7% de las benzodiacepinas son sustratos de CYP2C19, 20% de CYP2D6 y 95% de CYP3A4/5. En Espa√Īa, s√≥lo un 25% de la poblaci√≥n es normometabolizadora para el cluster gen√©tico CYP2D6+CYP2C19+CYP2C9+CYP3A4/5; lo cual indica que, por ensayo y error (desconociendo el perfil farmacogen√©tico de nuestros pacientes), la posibilidad de equivocarnos, dando el f√°rmaco inadecuado al paciente inapropiado en la dosis incorrecta, es superior al 75%.

Este bosquejo sintético de ideas sobre lo que la medicina genómica puede aportar a la psiquiatría ilustra un hermoso (e incipiente) horizonte que nos ayudará a entender mejor la normalidad, a diagnosticar precozmente la disfunción y a tratar de forma personalizada cada problema en base a las necesidades individuales de cada paciente, sin perder de vista que el valor de la tecnología es proporcional a la habilidad y experiencia de quien la usa.

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