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Una nueva investigación describe cómo accede al material genético una enzima asociada al envejecimiento



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Noticia | 22/04/2023

Una nueva investigación permite comprender cómo una enzima que ayuda a regular el envejecimiento y otros procesos metabólicos accede al material genético para modular la expresión génica dentro de la célula, según publican los autores en la revista ´Science Advances´.


Un equipo dirigido por investigadores de Penn State (Estados Unidos) ha producido imágenes de una enzima sirtuina unida a un nucleosoma --un complejo estrechamente empaquetado de ADN y proteínas llamadas histonas-- mostrando cómo la enzima navega por el complejo del nucleosoma para acceder tanto al ADN como a las proteínas histonas y aclarando cómo funciona en humanos y otros animales.


Las sirtuinas son un tipo de enzimas que se encuentran en organismos que van desde las bacterias a los seres humanos y que desempeñan funciones importantes en el envejecimiento, la detección de daños en el ADN y la supresión de tumores en diversos tipos de cáncer.Debido a estas variadas funciones, las empresas farmacéuticas están explorando su potencial para aplicaciones biomédicas. Gran parte de los esfuerzos se han centrado en la capacidad de algunas sirtuinas para disminuir la expresión génica eliminando una marca química de las proteínas histonas.


"En nuestras células, el ADN no está desnudo como lo vemos en los libros de texto; está enrollado alrededor de unas proteínas llamadas histonas dentro de un gran complejo llamado nucleosoma --explica Song Tan, catedrática Verne M. Willaman de Biología Molecular en Penn State y autora del trabajo--.


Este empaquetamiento también puede aportar señales para activar o desactivar genes: La adición de una bandera química ´acetil´ al material de empaquetamiento de las histonas activa un gen, mientras que la eliminación de la bandera acetil lo desactiva".Según apunta, "las sirtuinas pueden silenciar la actividad de los genes eliminando la bandera acetil de las histonas empaquetadas en nucleosomas. Comprender cómo interactúan las sirtuinas con el nucleosoma para eliminar esta bandera podría servir de base para futuros descubrimientos de fármacos".Estudios anteriores se han centrado en cómo interactúan las sirtuinas con segmentos cortos de histonas aisladas, en parte porque es mucho más fácil trabajar en el laboratorio con esos péptidos de "cola" de histona.


Según Tan, el nucleosoma es cien veces más grande que los típicos péptidos de histonas utilizados en estos estudios y, en consecuencia, es mucho más complicado trabajar con ellos."Hemos visualizado una enzima sirtuina llamada SIRT6 en su sustrato fisiológicamente relevante: el nucleosoma entero --apunta Jean-Paul Armache, profesor asistente de bioquímica y biología molecular en Penn State y autor del estudio--. Y descubrimos que SIRT6 interactúa con múltiples partes del nucleosoma, no sólo con la histona en la que se va a modificar la bandera acetil".


Utilizando un potente tipo de imagen llamado criomicroscopía electrónica con instrumentos de la Penn State Cryo-Electron Microscopy Facility, el National Cancer Institute y el Pacific Northwest Cryo-EM Center, los investigadores identificaron cómo SIRT6 se posiciona en el nucleosoma para eliminar un grupo acetilo de la posición K9 de la histona llamada H3.El seguimiento con experimentos bioquímicos, en colaboración con el laboratorio de Craig Peterson, de la Facultad de Medicina Chan de la Universidad de Massachusetts, ayudó a confirmar sus resultados.


Los investigadores descubrieron que la SIRT6 se une al nucleosoma mediante un tipo de conexión denominada ´anclaje de arginina´. Este tipo de unión, descrito por el laboratorio de Tan en 2014, es utilizado por una variedad de proteínas que se dirigen a un parche particularmente ácido en la superficie del nucleosoma. En este caso, una característica estructural de SIRT6 llamada bucle extendido se anida en una hendidura en el parche ácido, algo así como una tubería en una zanja.


"El anclaje de arginina es un paradigma común de cómo muchas proteínas de la cromatina interactúan con el nucleosoma --explica Tan--. Cuando mutamos el anclaje de arginina de SIRT6, la actividad en la posición K9 se vio gravemente afectada, lo que apoya un papel crítico para el anclaje de arginina de SIRT6. Sorprendentemente, esta mutación también afectó a la actividad enzimática de SIRT6 en una posición diferente, K56, situada mucho más lejos", añade.


En lugar de que SIRT6 se una al nucleosoma de dos formas distintas para acceder a las dos posiciones diferentes de las histonas, es posible que SIRT6 se una para acceder a K9 de una forma que también podría proporcionar acceso a K56."SIRT6 se une a un nucleosoma parcialmente desenvuelto, con el ADN desplazado del extremo del nucleosoma --indica Armache--. Esto expone la posición K56, y es posible que SIRT6 pudiera esencialmente inclinarse hacia abajo para alcanzar esa posición. Nos gustaría validar esta hipótesis en el futuro. También esperamos explorar cómo funciona SIRT6 junto con otras enzimas y comprender mejor su papel en la respuesta al daño del ADN", comenta.

Enlaces:
https://www.immedicohospitalario.es/


Palabras clave: investigación, envejecimiento
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