Tratamiento de la manía

PSICOFARMACOTERAPIA.

En el plazo de unos pocos años, aproximadamente unos 40, se han desarrollado varios medios medicamentosos de tratamiento de los trastornos maníacos. Los primeros en aparecer fueron sin duda los neurolépticos que lo hicieron concomitantemente con la reserpina. Ésta era conocida desde antiguo en la farmacopea clásica India donde la Rauwolfia serpentina era apodada la "hierba de la locura" haciendo referencia al uso al cual se la destinaba. Más tarde se inición la utilización del litio, el cual era igualmente conocido (Johnson and Amdisen 1983). Con posterioridad otras substancias han ido ganando su plaza en el tratamiento de la manía; es el caso de las benzodiazapinas, los antiepilépticos de última generación y, finalmente, los inhibidores de iones calcio que parecen ser los últimos en incorporarse a los remedios terapéuticos de estos trastornos.
Las distintas hipótesis y datos parciales bioquímicos de los estados maníacos nos dicen los remedios farmacológicos que pueden emplearse en el tratamiento. Por ello, en este capítulo veremos los tratamientos que el uso ha consagrado y la experimentación reafirmado y, junto a ellos, los que se adelantan como futuras promesas.
Post et al (Buchsbaum et al. 1986) sugieren que distintas fases de la manía pueden responder a distintos tratamientos farmacológicos. El paradigma de la sensibilización y el Kindling afectivo y sus distintas respuestas al litio y carbamacepina pueden ayudar a conseguir una psicofarmacología teórico-racional y práctica, sugiriendo que los pacientes en diferentes fases de sus síndromes afectivos pueden necesitar distintas farmacoprofilaxis.

1.- NEUROLEPTICOS.

Eficacia
La manía aguda moderada o severa es usualmente controlada por los neurolépticos. Las fenotiacinas (clorpromacina) y tioxantenos (clopentixol) son efectivos (Rimestad 1974) pero una burirofenona, el haloperidol, es particularmente útil (10-60 mg/día). Los pacientes gravemente agitados pueden ser tratados con inyecciones intramusculares (10 mg) cada cuarto de hora hasta que la agitación ceda. A veces dosis altas intramusculares (30 mg) son administradas, aunque en muchos pacientes son excesivas y su efecto dura varios días, obscureciendo el diagnóstico y haciendo el manejo posterior del paciente difícil. Puede parecer que la sintomatología ha remitido pero empeora a menos de que el tratamiento sea continuado. En un estudio realizado por Balant-Gorgia et al (1984) no se encontró relación entre los niveles en suero de Haloperidol en 18 esquizofrénicos y 18 maníacos en la respuesta terapéutica medida por la BPRS. De los 38 pacientes, 28 tuvieron una buena respuesta al tratamiento.
El haloperidol tiende a producir sedación inicial que dasaparece tras un día o dos de tratamiento. A veces la clorpromacina es más efectiva, dado que es más sedativa (Cookson, Silverstone and Wells 1981), pero el paciente puede resentirse de aturdimiento y esto limita las dosis del fármacos que está dispuesto a admitir. Puede aceptar mejor un fármaco menos sedativo como es el pimozide que no tiene importantes efectos extrapiramidales. Este mismo fármaco ha sido probado como más efectivo en el tratamiento de los cuadros maníacos por Cookson et al (Cookson, Silverstone and Wells 1981).
Cumplimentación: para los pacientes en los cuales el cumplimiento terapéutico es dudoso, los nerolépticos depot pueden ser utilizados de forma satisfactoria. De hecho en un estudio de Sajatovic et al (1997) se atribuye a la baja/nula cumplimentación por los pacientes maníacos tratados con estabilizadores del humor, la razón por la que utilizan con frecuencia los servicios sanitarios y por la que un porcentaje elevado de los mismos (del 66 al 95%) es dado de alta con tratamiento antipsicótico (Licht 1994; Sernyak et al 1994). A este respecto se puede citar el Zuclopentixol. Bobon et al (1986) lo ensayaron en 95 pacientes afectados de manía o esquizofrenia durante un tiempo que variaba de dos a cuatro semanas. Concluyen que se trata de un potente antimaníaco, antiagresivo y antidelusivo. Apreciaron pocos efectos anticolinérgicos, extrapiramidales y sedativos y somnolencia. En el mismo sentido apunta el estudio multicéntrico que firman Amdisen et al (1987) quienes recomiendan su uso en la manía, psicosis agudas y crónicas exacerbadas. En nuestro ámbito este piscofármaco cuenta con la ventaja añadida de sus variadas formas de presentación. En el paciente agitado puede resultar de gran ayuda la administración de 1-3 ampollas intramusculares de la presentación Acufase. Garantiza una pronta aparición de los efectos sedativos y una duración no muy prolongada (24-48 horas). Durante o tras este período se puede reevaluar por qué vía continuar el tratamiento o incluso utilizar un abordaje mixto (parenteral/oral) hasta que existan garantías de que el paciente se encuentra en condiciones de cumplimentar adecuadamente el tratamiento. Las ventajas de la administración de antipsicóticos depot, asociados a litio o CBZ, se extienden a la fase de mantenimiento de estos trastornos. Cuatro estudios abiertos (White, Cheung, and Silverstone 1993; Naylor and Scott 1980; Lowe and Batchecor 1986), (Lowe, Batchecor, and DH. 1990) en los que se emplearon, pusieron de manifiesto una reducción significativa del número de episodios maníacos en comparación con los pacientes a los que no se les administraron. En los estudios de Lowe y Batchecor (1986; en 7 (78%) de 9 pacientes cicladores rápidos se consiguió una reducción importante de la tendencia a ciclar.
Más recientemente Littlejohn et al (994) en una muestra de 22 pacientes bipolares estudian retrospectivamente la eficacia de la medicación depot. Coinciden con los anteriores ensayos en que con estas medicaciones se consigue una reducción de las recaídas y del tiempo de hospitalización en estos pacientes.
Los antipsicóticos convencionales parecen mostrarse más eficaces que el litio en las fases iniciales del tratamiento o cuando la sintomatología es muy severa. Sin embargo el mantenimiento del tratamiento a largo plazo con este tipo de antipsicóticos se asocia a problemas importantes (McElroy 1998):
- A largo plazo son menos eficaces en la resolución de los síntomas maníacos nucleares que el litio.
- Los antipsicóticos típicos pueden exacerbar los síntomas depresivos de los Trastornos Bipolares.

- Los pacientes bipolares parecen tener mayor riesgo que los esquizofrénicos para desarrollar discinesias tardías y otros efectos extrapiramidales.
- Su utilización conjunta con estabilizadores puede oscurecer la respuesta a estos últimos, entorpeciendo la implementación de un regimen terapéutico óptimo.
Todas estas razones han contribuido a que se haya aconsejado limitar en lo posible, e incluso evitar (American Psychiatric Association 1994) la utilización en la Manía Aguda de los antipsicóticos típicos.
Las alternativas prácticas suponen bien la utilización de antipsicóticos atípicos, que revisaremos a continuación, o la utilización como monoterapia de un estabilizador del humor (Litio, Carbamacepina, Valproato) o la de benzodiacepinas (Lenox et al. 1992). Se puede adelantar, sin embargo, que el único antipsicótico atípico del que se dispone de estudios controlados que certifiquen su eficacia como agente antimaniaco es la Clozapina. Las dificultades de utilización que derivan de la protocolización necesaria en los pacientes en los que se inicia su empleo constituyen un obstáculo natural para que se considere como fármaco de primera elección.
De hecho, una proporción muy elevada de los pacientes maníacos que son ingresados, al ser dados de alta conservan una pauta farmacológica con antipsicóticos típicos (Sernyak et al. 1994). Es por ello que antes de referirnos a los Antipsicóticos Atípicos parezca necesaria una escueta revisión de algunos de los efectos secundarios de los antipiscóticos de esta población.

Efectos Secundarios
Autores como Kane et al (1992) han hecho la observación de una mayor incidencia de Discinesia tardía en pacientes con psicosis afectivas tratadas con antipsicóticos que la detectada en la esquizofrenia. Según Chouinard (1985) un 69% de las psicosis maníaco-depresivas tratadas durante años con antipsicóticos sufren esta complicación. Mukherjee et al (1984 confirman la necesidad de exposición durante años a estos fármacos para que se produjera, que parece relacionada con una mayor duración del tratamiento con neurolépticos y una menor duración del tratamiento con litio. Yassa y Ghadirian (1983) confirmaron los datos anteriores recomendando reducir en lo posible la utilización de fenotiacinas en los trastornos afectivos.
Las distonías agudas constituyen otro de los efectos secundarios de los antipsicóticos. Nasrallah et al (Black et al. 1988) en un estudio retrospectivo de 13 pacientes esquizofrénicos y 46 maníacos detectan que el 26% de éstos frente al 5,9% de los esquizofrénicos habían presentado distonías agudas. Aunque de estos datos se podría deducir una mayor sensibilidad de los pacientes afectivos a la distonías agudas, Khanna et al (1992) en un estudio prospectivo no verifican que eéstas ocurran con más facilidad en pacientes maníacos que en esquizofrénicos no paranoides.

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2.-CLOZAPINA (CLZ)

McElroy et al (1991) y Suppes et al (1992) usaron la Clozapina en pacientes refractarios o intolerantes a otras terapias somáticas. En el total de la muestra había esquizofrénicos, esquizoafectivos y bipolares (n=14) alguno de los cuales presentaba un episodio maníaco. Observaron que, en comparación con los esquizofrénicos, los esquizoafectivos y bipolares con síntomas psicóticos presentaron una tasa de respuestas positivas más elevadas. A partir de estos datos concluyen que la Clozapina podría ser una alternativa interesante en caso de refractariedad o intolerancia a otros psicofármacos (CBZ, litio, Valproato, antipsicóticos).

Eficacia Antimaniaca.
Kimmel et al (1994) describen en su revisión de los tratamientos con Clozapina que los primeros datos acerca de la eficacia de la Clozapina en pacientes bipolares - tanto maníacos como depresivos- fueron ofrecidos en los años 70 por investigadores Europeos. Naber y Hippius (1990) describen una tasa de respuestas del 55 al 70% en pacientes con depresión endógena (n=29) y manía (n=19). Pocos años antes Muller y Heipertz (1977) en un estudio abierto con Clozapina habían tratado a 52 pacientes maníacos observando la aparición rápida de un efecto antimaníaco.
Cuando en los años 90 se ha reactivado el interés por este fármaco, también ha incluido a su utilidad en los trastornos maníacos. Los atractivos que puede deparar dependen tanto de su eficacia no sólo en los Episodios Maníacos sino también en los depresivos, lo que parece sugerir un posible efecto estabilizador del humor en los trastornos bipolares, como también de su menor incidencia de efectos colaterales tardíos.-lease discinesia tardía- en relación con los NLP típicos. Su principal desventaja, ya de sobra conocida, el riesgo de Leucopenia y la necesidad de utilizarla en un protocolo que exige la práctica de controles hematológicos semanales.
Tal vez esta haya sido la razón por la que su utilidad en el campo de los trastornos del humor haya sido puesta de manifiesto en pacientes en los que existe una evidente refractariedad o intolerancia a los fármacos de elección menos complicada. Hay sin embargo algunos datos que ponen de relieve que la necesidad de recurrir a la Clozapina puede ser más frecuente de lo que imaginamos.
Aunque entre un 60-80% de los pacientes bipolares responde adecuadamente al litio, esto sólo sucede en el 30-40% de las manías mixtas (Calabrese, Woyshville and Kimmel 1993) . Además, un 72 al 82% de los cicladores rápidos responde mal al litio (Kukopoulos, Reginaldi and Laddonada 1980).
Otro dato de interes es el alude a la utilización de NLP a largo plazo en pacientes maníacos tras el alta hospitalaria. Sernyak et al (1994) examinaron a una serie de pacientes maníacos que fueron dados de alta hospitalaria tras un episodio agudo. En el momento del alta a los pacientes se les prescribió litio y NLP a una dosis equivalente a 793 mg/día de Clorpromacina. A los 6 meses de seguimiento la dosis equivalente era por término medio de 634 mg/día de Clorpromacina, lo que a juicio de los propios investigadores, seguía siendo una dosis sustancial. Ello les hace sugerir que bien se utilicen medidas terapéuticas complementarias que permitan reducir las dosis de NLP a largo plazo (el loracepam, como ya se menciona en este capítulo podría ser una alternativa) o que, si hay una exigencia para mantener el tratamiento NLP a largo plazo con el riesgo de aparición de una Discinesia Tardía, que se emplee un NLP en el que este riesgo sea mucho más reducido.
Sernyak y Wood (1993) inciden de nuevo en este tema - el de la utilización crónica de NLP en la enfermedad bipolar. Proponen que se desarrollen estrategias de investigación para solucionar el riesgo que ello implica, asignando los pacientes refractarios al Litio y mantenidos con NLP a otras alternativas terapéuticas como el Acido Valproico, la Carbamacepina o el Clonacepam ¿Qué sucede cuando estas alternativas no son operativas o no son toleradas por el paciente? Procede entonces ensayar la Clozapina.
Suppes et al (1992) utilizan Clozapina en una serie muy reducida de 7 pacientes con manía Disforica pero sus resultados no dejan por ello de ser de interes. Se trata de pacientes resistentes al tratamiento con NLP típicos, litio, antidepresivos y anticonvulsivantes solos o en combinación. Utilizaron dosis entre 400 y 900 mgr/día de Clozapina. En el seguimiento de 3 a 5 años que realizaron los pacientes que mantuvieron el tratamiento no precisaron nuevas hospitalizaciones y mantuvieron las ganancias que alcanzaron en su funcionamiento psicosocial.

Banov et al (1994) utilizan también la Clozapina en una amplia muestra (n=193) de pacientes afectivos o esquizofrénicos refractarios a los tratamientos previos. Los pacientes maníacos, con dosis en torno a los 200-400 mgr/día, fueron los que tuvieron mejor evolución con este tratamiento. Un 62% de ellos se mostraron satisfechos o muy satisfechos con el tratamiento, y un 73% tuvieron una evolución clínica favorable.
Calabrese et al (1996) en un estudio similar con 25 pacientes con manía aguda, resistentes o con intolerancia al litio, anticonvulsivantes, o neurolépticos. Un 72% tuvo una mejoría marcada en las 13 semanas que duró el estudio (rango de dosis de 250 a 800 mgr). Ello permite a estos autores concluir que este fármaco constituye una terapeutica eficaz de la manía (bipolar o esquizoafectiva) resistente al tratamiento.
Zarate et al (1995) realizan una revisión de los trabajos publicados sobre la eficacia de la Clozapina en alteraciones severas del humor, en comparación con la esquizofrenia. Los resultados están en la línea de los comentados con anterioridad: una elevada capacidad de resolución de los episodios maníacos, tanto en los trastornos bipolares como en los trastornos esquizoafectivos, a corto y largo plazo y aunque no hubieran respondido previamente a los tratamientos convencionales.

Eficacia como Estabilizador en Bipolares Refractarios
El último punto a tratar con respecto a la Clozapina es si - dada su eficacia no sólo en los trastornos maníacos sino también en los depresivos- se puede comportar como un estabilizador en pacientes bipolares refractarios.
Zarate et al (1995) responden a esta cuestión a partir de un estudio con 17 pacientes con trastornos bipolares (maníacos mixtos) o esquizoafectivos (bipolares) que por ser resistentes a litio, valproato, CBZ, NLP, combinación de NLP, TEC, o tener Discinesia Tardía fueron dados de alta con tratamiento monoterápico con Clozapina (dosis media: 304  163 mgr/día). Aproximadamente a los 16 meses tras el alta hospitalaria, el 65% de los pacientes mantenían sólo el tratamiento con Clozapina y no habían necesitado rehospitalización ni habían presentado nuevos episodios afectivos. Un 88% de los pacientes iniciales fueron considerados como respondientes al tratamiento con CLZ.
Los efectos colaterales más habituales estuvieron presentes en el 76% de los pacientes aunque fueron tolerables. Consistieron en: sedación (30%), vértigo o mareo (23%), ganancia de peso (24%), sialorrea (18%), estreñimiento (6%) y taquicardia (6%).
No abunda en la literatura información sobre la asociación de la Clozapina con otros psicofármacos, aunque es una cuestión que se plantea con frecuencia en el tipo de pacientes a los que en principio va destinada. Sólo Kando et al (1994) han verificado que la asociación de Clozapina y Valproato es eficaz, segura y libre de efectos colaterales con excepción de un incremento en la sedación.
En definitiva, la Clozapina parece ser un fármaco muy útil en un grupo especialmente complicado de pacientes, los refractarios o con muy mala tolerancia a los tratamientos convencionales.
A pesar de los problemas de tipo administrativo y de tiempo que conlleva la puesta en marcha del protocolo de este tratamiento, no creemos que para un tipo de pacientes con este grado de dificultad de manejo, frecuentes reagudizaciones, visitas y rehospitalizaciones, a ningún profesional le venga mal, una vez conocidas las expectativas que conlleva, plantearse con alivio la posibilidad de ensayarlo.

3.- NUEVOS ANTIPSICOTICOS

ANTIPSICOTICOS
Los nuevos antipiscóticos, Risperidona y Olanzapina, constituyen al verse libres de los problemas potenciales que plantea la Clozapina y al gozar de menores riesgos a largo plazo que los convencionales (Borison, Diamond and Pathiraja 1992) una alternativa prometedora como tratamiento de primera instancia en los episodios maníacos agudos severos.
No es un atrevimiento manifestar que están siendo utilizados en unidades de hospitalización psiquiátrica en este tipo de pacientes. La literatura no ofrece sin embargo aún estudios controlados con estas sustancias.
Con Risperidona existen varios estudios de caso como el Alderman y Fraser (1995) y otros tantos estudios abiertos. De estos destacan el de Jacobsen (1995) quien en 13 pacientes bipolares empleó dosis de 1 a 6 mgr, con una resolución completa de la sintomatología en 7 de ellos y una mejoría parcial en los otros 6. Hubo 5 abandonos por efectos colaterales, aunque ninguno de los pacientes presentó síntomas extrapiramidales.
Tohen et al (1996) utilizaron en 13 pacientes maníacos Risperidona a dosis entre 2 y 6 mgr. En un par de semanas en 10 de ellos se produjo una reducción superior al 50% en las puntuaciones de la Escala de Manía que utilizaron para controlar la eficiencia del tratamiento.
Como precaución en la utilización de la Risperidona entre pacientes maníacos se debe mencionar que han sido descritas exacerbaciones en los síntomas maníacos; principalmente en manías mixtas (Dwight et al 1994).

4.- LITIO

El uso de las sales de litio para el tratamiento a largo plazo de los trastornos afectivos ha dado lugar posiblemente al adelanto más novedoso y efectivo en los tratamientos psiquiátricos. Existen ahora evidencias fundamentadas de que las sales de litio reducen considerablemente la morbilidad asociada a los trastornos afectivos. Administrado con cuidado, el litio es un tratamiento seguro con efectos sedundarios mínimos y tolerables.
Eficacia en la fase aguda
Desde el informe inicial de Cade (1949) existen numerosas evidencias demostrativas de que el Litio es superior al placebo en la resolución de los síntomas maníacos y de eficacia similar a los NLP.
En los ensayos controlados iniciales el Litio mostró ser eficaz, mejorando de forma moderada o marcada al 78% de los pacientes maníacos (Jefferson 1995). Con posterioridad Janicak y Davis (1992) ofrecen una tasa de respuesta positiva al litio en la Manía Aguda en torno al 60%. Estas tasas de respuesta son similares a las descritas cuando las manías agudas se tratan con neurolépticos.
El problema que plantea la utilización del Litio es que aunque parece normalizar el humor de los pacientes de forma más específica que los NLP, su acción es más lenta (de 5 a 10 días) lo que implica que en la práctica habitual el tratamiento se inicie con un NLP o una BZD a los que puede asociarse el Litio. Wharton y Fieve (1994) proponen al Litio como tratamiento de elección para aquellos pacientes que son refractarios o no toleran las fenotiacinas. Una alternativa es combinar desde el comienzo ambos tipos de fármacos. La ventaja que hay en esta estrategia es que permite conseguir el efecto más inmediato que proporcionan las fenotiacinas y que, una vez conseguida una reducción significativa de los síntomas y ya en el período en que el Litio es eficaz, pueden retirarse progresivamente con lo que se minimiza el riesgo de aparición de sus efectos colaterales más tardíos.
No hay apenas estudios en los que se compare la eficacia diferencial en la manía aguda de asociaciones de fármacos, a pesar de que constituyen la práctica más habitual. Una excepción es el de Gouliaev et al (1996) quienes compararon en 28 pacientes maníacos hospitalizados la asociación de un NLP (Zuclopentixol) y una BZD (Clonacepam) con la de Litio y esta BZD. En ambas combinaciones de fármacos dos terceras partes de los pacientes mejoraron de forma parcial o completa. Ninguna de ellas fue mejor que la otra en cuanto a los efectos colaterales y satisfacción expresada por los pacientes en las 4 semanas que duró el ensayo.

La edad no parece tener influencia en la efectividad del tratamiento. Murray et al (1983) observan que con el envejecimiento no se reduce la eficacia del Litio. Bushey et al (1983) comprueban su seguridad y utilidad en una población muy anciana. Con litemias entre 0,5 y 1,0 mEq/l obtienen respuestas buenas o excelentes.
En jóvenes con manías no secundarias se ha comprobado asimismo la mejoría de los síntomas psicóticos al ser tratados con Litio (Varanka 1988).
Eficacia profiláctica.
Los trastornos bipolares son recurrentes, y un gran avance en su terapéutica ha sido el descubrimiento de la efectividad del Litio sobre la recurrencia de fases.
Está fuera de toda duda que el Litio es eficaz en la reducción de las recaídas en nuevos episodios afectivos y que los pacientes en los que se emplea, ven reducido el tiempo de hospitalización por nuevas recaidas en la enfermedad. Para una buena parte de los expertos interesados en este tema el tratamiento con Litio sigue siendo la primera elección para el control del curso de los trastornos bipolares.
Existen dos asuntos polémicos en el tratamiento profiláctico con Litio de los trastornos bipolares.
El primero nace de la observación de importantes discrepancias en las tasas de eficacia obtenidas a partir de los primeros ensayos controlados Litio/placebo y las tasas obtenidas con posterioridad en estudios de series de pacientes o ensayos naturalísticos.
Dos revisiones relativamente recientes (Guscott and Taylor 1994; Moncrieff 1995) abordan específicamente este problema que podría plantearse en los siguientes términos: si, tal y como pronosticaban los primeros estudios con Litio en la profilaxis de los Trastornos Bipolares, un 34% de los pacientes en tratamiento recaían frente a un 81% de los pacientes bajo placebo (revisión de Goodwin y Jamison, 1990) cómo es posible que Dickson y Kendell (1986) en el estudio epidemiológico que realizaron en el área de Edimburgo observaran que, a pesar de haberse multiplicado por 10 la utilización del Litio, entre 1970 y 1981 hubiera un aumento significativo en las altas hospitalarias con diagnóstico de manía. o qué razones justifican que en algunos estudios de seguimiento las tasas de recaída en los pacientes tratados con Litio sean bastante más elevadas.
Guscott y Taylor (1994) proponen una respuesta bastante aceptable. No se debe confundir -mantienen- la eficacia de un fármaco (potencial terapéutico) con su eficiencia, entendida como el resultado que ofrece en condiciones clínicas.
La Eficacia del Litio como profiláctico de las recurrencias de los Trastornos Bipolares está fuera de toda duda. Es la que se pone de manifiesto en estudios bajo condiciones de gran control metodológico. Cuando el fármaco se utiliza en condiciones clínicas su efecto profiláctico se ve influido por otras muchas variables que son las determinantes de su eficiencia real. En un artículo reciente Maj et al (1988) comprueban, como otros autores previamente, que el abandono del tratamiento es una de las razones que más afectan a la eficiencia del Litio como profiláctico. En un estudio prospectivo de 5 años sobre la capacidad profiláctica del Litio en pacientes bipolares, un 28% ya no lo tomaban. Entre los pacientes que continuaban bajo Litio, un 38% habian tenido al menos una recurrencia y un 23% ninguna. Cuando se consideró a aquellos pacientes con Litemias por encima de 0,5 mmol/l, un 43% no habían tenido recurrencias y un 88% habían reducido al menos en un 50% el tiempo de hospitalización en comparación con el período previo al tratamiento.
La falta de cumplimentación con el tratamiento con Litio es, pues, una de las principales razones que reducen su eficiencia.
Aproximadamente entre un 20 y un 50% de los pacientes abandonan el Litio durante el primer año tras la introducción del tratamiento profiláctico (Goodwin 1990; Frank, Prien and Kupfer 1985).
Las causas de esta mala cumplimentación son muy variadas, y deben tenerse presentes cuando se inicia un tratamiento de estas características, por condicionar de un modo importantísimo la eficiencia del tratamiento. Se pueden citar entre ellas (predictores de mala cumplimentación): abundancia de ingresos en Centros Psiquiátricos, muerte o divorcio de los padres en la infancia (Aargaard, Vertergaard and Maarberg 1988) sexo femenino, edad joven, curso crónico previo (Aargaard and Vestergaard 1990), también el tipo de seguimiento clínico, la calidad de la asistencia, la complejidad del regimen terapéutico, la negativa de los pacientes a aceptar el diagnóstico y el tratamiento y el estado clínico (presencia de hipomanía/manía al iniciar el tratamiento de mantenimiento (profiláctico) (Keck et al 1996).

Todos estos condicionantes permiten entender que puedan existir discrepancias entre las tasas de recurrencia en estudios de seguimiento e incluso en las tasas de recaidas en años sucesivos -en las que también influye por supuesto el curso natural de la enfermedad- y, lo que es más importante, ponen en evidencia que en el curso del trastorno no sólo es determinante el tratamiento que se seleccione sino también el tipo de pacientes que se incluyen en los estudios (Gershon 1997), el tipo de seguimiento que se haga al enfermo, y la información, educación y apoyo que se proporcionen a él y a la familia.

El segundo de los problemas que se planten en ala profilaxis con Litio es cuando y como finalizarlo.
Angst (1981) consideraba deseable iniciar la profilaxis si el paciente bipolar en los 4 años previos al episodio actual había sufrido otros dos episodios. La Organización Mundial de la Salud (WHO, 1989) recomienda iniciar el tratamiento profiláctico tras el segundo episodio de un trastorno bipolar. Lo que no es recomendable es iniciar la terapia tras el primer episodio.
A diferencia de los criterios para iniciar la profilaxis con Litio, cuando finalizarla y el modo de hacerlo constituyen un aspecto controvertido en la literatura.
El núcleo en torno al que giran las divergencias estriba en la facilitación de recaídas, esencialmente de tipo maníaco, que parece estar temporalmente asociada a la suspensión del tratamiento. Suppes et al (1991) revisan 14 estudios que incluían a 257 pacientes con un primer episodio de un trastorno bipolar (necesariamente maníaco). La mayor parte (>50%) de los nuevos episodios tuvieron lugar en las 10 semanas que siguieron a la supresión del Litio, con un riesgo claramente superior a que el episodio que se pusiera en marcha fuera de naturaleza maníaca. En 16 pacientes en los que la duración del ciclo antes del tratamiento era de 11,6 meses el período de tiempo que tardó, por término medio, en desencadenarse un nuevo episodio tras la retirada del Litio fue de sólo 1,7 meses.
Goodwin (1994) propone uan duración mínima de 2 años de tratamiento aunque reconoce que, tal y como observan Mauder y London (1988), incluso en los pacientes bipolares tratados positivamente con litio durante años y claramente cumplidores con el tratamiento, la supresión del tratamiento tiene grandes posibilidades de precipitar una recurrencia maníaca.
Nilsson y Axelsson (1990 en una muestra reducida de pacientes afectivos, mantenidos estables con litio durante más de 6 años como media, estudian las consecuencias de la suspensión del tratamiento comparándolas con otra muestra de pacientes en los que se continuó con el mismo. En los pacientes a los que se suspendió el tratamiento se prescribieron con posterioridad mayores dosis de NLP, un porcentaje llamativo de los mismos (45%) buscaron alternativas terapéuticas fuera de la medicina convencional y en los que hubo recaidas, éstas tuvieron mayor severidad que entre los pacientes que continuaron con litio.
Faedda et al (1993) llegan a conclusiones similares - incremento del riesgo de recaídas, sobretodo maníacas, tras la supresión del tratamiento con litio en pacientes bipolares estables tras 5 años de seguimiento. La novedad de este estudio reside en que comparan la evolución de los pacientes en dos esquemas diferentes de retirada del litio. En una parte de los pacientes la retirada se hizo en menos de 2 semanas y en la restante la retirada fue más gradual. La tasa de recurrencia y el riesgo global de un muevo episodio maníaco fueron significativamente superiores entre los pacientes en los que se hizo una retirada rápida del litio. Proponen estos autores que se opte por una reducción muy gradual del litio en los pacientes bipolares que se mantenían estables con este tratamiento como fórmula para reducir el riesgo e incrementar la latencia de ulteriores recurrencias, especialmente en los primeros 6 a 12 meses tras la retirada.
La suspensión del tratamiento debe hacerse siempre con cautela y no sólo ya por la posibilidad de que se produzca este fenómeno de rebote precoz ante la retirada, sino además por el riesgo de que el paciente se haga refractario al tratamiento con litio (Post et al 1992; Bauer 1994).

Predicción de la respuesta
En la selección de los pacientes que se benefician del tratamiento con litio a largo plazo, el primer paso necesario es un diagnóstico exacto del trastorno afectivo.
No obstante no todos los pacientes responden por igual. Numerosas investigaciones han tenido como objeto descubrir como llevar a cabo una mejor selección de los pacientes aunque hasta ahora no parece haber posibilidad de predecir por los síntomas clínicos, la historia del paciente, o los índicadores bioquímicos cuan efectivo será el litio en la prevención de la morbilidad.
Como problemas metodológicos en el estudio de los predictores de respuesta que dificultan las comparaciones entre estudios se deben citar los factores específicos que influyen en el tratamiento, por ejemplo favoreciendo o entorpeciendo la cumplimentación terapéutica, la falta de criterios estandarizados de lo qué es una recaída o de lo que son episodios modificados por el litio y la tendencia de estos trastornos a recurrir más con el incremento de la edad (Abou-Saleh 1993).

La edad en el momento de iniciar el tratamiento, el sexo, la edad en el momento de iniciarse el trastorno, el número de años de mantenimiento del tratamiento, el número de episodios afectivos previos o los antecedentes familiares han sido investigados con resultado negativo.
Numerosos han sido los Predictores Clínicos analizados. Taylor y Abrams (1975) observaron que los pacientes que respondían positivamente al litio presentaban de modo significativo delusiones de grandeza y personalidad premórbida ciclotímica. Por el contrario los no respondedores raramente sufrían euforia, tenían alucinaciones acústicas, trastornos del pensamiento y personalidad previa depresiva. En definitiva respondían peor aquellos con rasgos clínicos atípicos.
Por su parte Murphy y Beigel (1974) observan que los maníacos en los que eran predominantes la elación y la grandiosidad respondían mejor al Litio que los paranoides-destructivos. Miller et al (1991) en un estudio retrospectivo con 53 pacientes maníacos no consigue verificar los hallazgos anteriores.
Los cicladores rápidos son un subgrupo de pacientes bipolares en los que desde los primeros estudios se ha comprobado su tendencia a la mala respuesta (Dunner 1974; Prien, Klett and Caffey 1974).
La secuencia de los episodios también ha sido evaluada como predictor de respuesta. Kukopoulos et al (1980) demostraron que los pacientes en los que se daba la secuencia manía-depresión-intervalo normal respondían de modo más favorable que aquellos en que la secuencia clínica era depresión-manía-intervalo normal. También las psicosis circulares tenían peor respuesta.
La historia familiar de enfermedad bipolar como predictor de respuesta al litio ha sido objeto de varias investigaciones, desde la inicial de et al. (Mendlewicz, Fieve and Stallone 1973), con resultados contradictorios. Un dato interesante es el que deriva de un estudio de Mendlewicz (1979) sobre la influencia de los factores genéticos en la respuesta al litio de pacientes bipolares. Pone de manifiesto una alta concordancia en la respuesta en gemelos monozigóticos y dizigóticos cuando uno de ellos respondía positivamente al litio a largo plazo.
Otros predictores clínicos que parecen asociarse a mala respuesta al tratamiento son los ingresos frecuentes y las recaídas en el mismo año de iniciar el tratamiento (Abou-Saleh 1993). Por el contrario según este mismo autor (Abou-Saleh 1986 el mejor predictor de la respuesta a largo plazo de los trastornos afectivos tratados con litio es de carácter empírico: la evolución en los primeros 6 meses y primer año de tratamiento predicen la evolución en 2 a 14 años.
Otra subpoblación de pacientes bipolares que parecen responder de forma especialmente desfavorable al litio son las formas mixtas. Secunda et al (1986) ya plantean que los estados mixtos tienen una peor respuesta al litio (o más lenta ya que su estudio sólo abarca 24 días). El grupo formado por Swann y sus colaboradores ha dedicado también sus esfuerzos en obtener predictores de la respuesta al litio. En el trabajo publicado en 1986 (Davis 1986) encuentran que los pacientes que no mejoraban con litio puntuaban más alto en manía, ansiedad y depresión. Prien et al (1988) evaluaron por su parte las respuestas de pacientes maniacos puros y mixtos al litio, imipramina o una combinación de ambos. El grupo mixto tuvo una tasa de recaídas en el 82% de los casos, demostrativa de su refractariedad al litio. Dilsaver et al (1993a) revisaron los estudios que han investigado los predictores de respuesta al litio frente a anticonvulsivantes (CBZ o Valproato). Estos estudios mostraron que el 80-90% de los pacientes con la sintomatología maníaca clásica pueden responder al litio, pero esta tasa de respuesta es inferior al 40% entre los cicladores rápidos y manías disfóricas. Estos últimos pacientes responderían mejor a los antivonvulsivantes. En su propia casuística, sólo un 43% de los pacientes con manía Mixta respondieron a antimaníacos, frente al 89% de las manías puras (Dilsaver et al 1993b)

Predictores Psicológicos
Coppen et al (1979) comprobaron que los pacientes que respondían de forma excelente al litio tendían a obtener, cuando estaban recuperados, puntuaciones en neuroticismo menores que aquéllos en los que la respuesta era sólo moderada.
Abou-Saleh (1993) cita los trabajos de Ananth et al (1979) y de Burdick y Holmes (1980) con el MMPI para investigar predictores de respuesta al litio. Los resultados de ambos estudios son discordantes.
Post et al (Buchsbaum et al. 1986) han intentado también descubrir la respuesta al litio por medio del MMPI. Encuentran, como también lo hizo Steinberg, que los pacientes respondedores tienen puntuaciones más altas en las Escalas de Manía y menores en las de Depresión, psicastenia e introversión social.

De los resultados de sus propios estudios (Abou-Saleh 1986) deducen que entre los predictores clínicos la historia familiar de trastornos afectivos, la endogeneidad de la depresión y la tipología de Winokur PFDD predicen buena respuesta al litio.
Entre los predictores psicológicos el aumento en la Escala de Neuroticismo, extraversión y mentira en el EPQ, el aumento de la autopunición en la escala DDS y el aumento de las puntuaciones en ansiedad, depresión e histeria en el MNTS fueron predictores de mala respuesta. En general la alteración de la personalidad predice mala respuesta al litio.
Predictores Biológicos
Los resultados del test de supresión del Cortisol con dexametasona no parecen tener un valor predictivo aunque los resultados no son concluyentes (Abou-Saleh 1989). El ensanchamiento ventricular parece indicar un mal pronóstico (Carr 1983; Hsu 1986).
Otro de los predictores biológicos que ha sido objeto de estudio es el cociente entre el litio eritrocitario y el litio plasmático. Frazer et al (1973) mantuvieron que los pacientes afectivos que respondían al litio tenían cocientes litio eritrocitario/plasmático más elevados que los que no respondían. Estos hallazgos, que partían de la hipótesis de que el litio eritrocitario estaba estrechamente correlacionado con el litio cerebral, no han sido verificados con posterioridad ni por los mismos autores (Ramsey et al. 1979) ni por otros equipos de investigación que han obtenido resultados controvertidos (Kocsis et al 1982; Swann et al 1987).
Una reciente publicación de Kato et al (1993) en una muestra de 8 pacientes afectivos utilizando la Resonancia Magnética Espectrocopica con litio-7 ha constatado que, a diferencia de lo que resulta en los estudios con animales de esperimentación, en nuestra especie las concentraciones cerebrales de litio correlacionan más con el litio plasmático que con las concentraciones eritrocitarias.
Dosificación
Se suelen ajustar las dosis a 0,8-1,2 mEq/l., 12 horas tras la última toma de medicación. Hay en general pocos estudios sobre las respuestas a las dosis en el caso del litio. Hullin et al (1979) han informado que dosis de 0.5 mEq/l pueden ser efectivas. Estas dosificaciones menores han recibido aporte adicional recientemente Waters et al (1982) en un estudio doble ciego estimaron las tasas de recaída de pacientes bipolares asignados de modo aleatorio a litemias bajas (0,3-0,8 mmo/l) o altas (0,8-1,4 mmol/l) de litio. Durante 6 meses mantuvieron esa dosificación para ser cruzados, por otros 6 meses, al otro grupo. Fue entonces, con los niveles bajos de Litio, cuando se produjeron la mayoría (83%) de las recaídas.
Un estudio más reciente (Gelenberg 1989) sugiere que los pacientes bipolares requieren dosificaciones y litemias más elevadas (a partir de 0,7 mmol/l).
Hay sin emabargo algunos estudios en los que se proponen dosis más reducidas. Okada (1984) comprobó la eficacia del litio a dosis reducidas. Coppen et al (1983) y Abou-Saleh y Coppen (1989) propugnan dosis entre 0,4 y 0,8 mmol/l ya que con ellas, en un estudio doble ciego con asignación aleatoria de los pacientes, encuentran una reducción significativa de la morbilidad (34%) y efectos colaterales entre los pacientes.
Un estudio similar (Milln 1988) no ha podido confirmar estos hallazgos, sino que han obtenido mayores tasas de recaída entre los pacientes expuestos a litemias más bajas.
La dosificación puede hacerse en una o varias tomas diarias. La posibilidad de administrar la totalidad de la dosis en una única toma, por la noche, tiene como finalidades tanto la reducción de los efectos colaterales inmediatos como la de los efectos adversos a largo plazo sobre la función renal. Abraham et al (1995) por el contrario no han podido verificar que la estrategia de dosificación (1 o varias tomas diarias) afecte de modo consistente la función renal en pacientes tratados con litio.
Estudios iniciales de Plenge et al. (1988) y Jensen et al (1989) resaltan las ventajas de administrar el litio cada dos días con lo que se obtiene la misma efectividad y disminuyen los efectos secundarios.
Annito et al (1979) nos informan que los pacientes maníacos retienen más litio y llegan incluso a un periodo de balance negativo ante la recuperación de los síntomas maníacos. Los respondedores y mujeres tenían un mayor cociente hematies / plasma de litio y éste parece predecir mejor la concentración de litio en el sistema nervioso central.
Según Davis et al (1986) el cociente hematie / plasma de litio expresa mejor la concentración intra y estracelular. En los estudios clínicos este cociente varía de 0,15 a 0,60 (media = 0.30). Los bipolares y sus familiares tienen un cociente mayor.
Combinación con otros fármacos.
El hecho de que el litio sólo sea efectivo en las dos terceras partes de la población subsidiaria hace que se haya buscado aumentar la efectividad del del mismo recurriendo a combinaciones con otros fármacos.
Kane et al (1982) han estudiado la combinación de litio con imipramina en pacientes con trastornos afectivos. El litio fue efectivo en el grupo unipolar mientras que en el bipolar no alcanzó significación estadística. La imipramina no afectó la probabilidad de recaída o alteró la efectividad del litio. Este mismo tema ha sido retomado por Prien et al (1984) quienes concluyen que en los bipolares el litio o la combinación de litio mas imipramina fue más eficaz que la imipramina tanto respecto de la manía como de la depresión. La combinación no fue superior al litio solo. En los unipolares la imipramina fue superior al litio. En los casos moderados, el litio igualaba a la imipramina. Pero en los casos graves la imipramina fue superior al litio. La combinación no fue apenas superior al litio solo.

Para Prakash et al (1982) una reacción tóxica reversible puede producirse en los pacientes de mediana edad en los que se administra litio más neurolépticos, aún cuando los niveles de litio sean los aceptables o menores. Sin embargo la combinación suele ser segura y efectiva.
Se ha estudiado la combinación de litio y carbamazepina. Lipinski y Pope (1982) citan tres casos de pacientes que no respondían al litio o a la carbamazepina y que respondieron a la combinación de ambos. De forma similar, Moss y James (1983) cita otro caso que responde brevemente a la mezcla de ambos cuando no respondía al litio o carbamazepina por separado.
La combinación de neurolépticos y litio, en concreto la de haloperidol y litio, ha sido objeto de atención como consecuencia de informes sobre casos de encefalopatía como resultado de la asociación (Spring and Frankel 1981). Esta se suele producir cuando un paciente con efectos extrapiramidales es sometido a niveles de litio superiores a 1,3 mEq/l.
En cuanto al debatido tema de la combinación con haloperidol, Addy et al (1986) observan una respuesta fótica anormal en los pacientes que tomaban ambos fármacos. Este puede ser uno de los rasgos más tempranos de neurotoxicidad, anterior a los síntomas clínicos, por lo que los autores aconsejan un EEG de rutina en el caso de emplear litio y haloperidol.

Efectos secundarios.
En una investigación de Coppen et al (1982) de los síntomas subjetivos, por medio del cuestionario de Ghose, la media de efectos secundarios en los pacientes que tomaban litio era de 8.42, ligeramente por encima de la obtenida en población general (5.7).
En dos investigaciones de Bech et al (1976) y Ghose (1977) las quejas más frecuentes fueron aptialismo, sed, polidipsia, poliuria y tremor. Pero sólo un 5% de los pacientes calificaron dichos efectos como severos. Una queja muy frecuente es la de "falta de memoria" pero Coppen et al (1978) han demostrado que es una queja que se encuentra en el 52% de los pacientes con historia de trastorno afectivo sometidos a tratamiento. Además no hay alteración objetiva de la memoria según han demostrado Telford y Worrall (1978).
Lund et al (1982) han investigado 50 melancólicos que estaban en tratamiento con litio durante 2 a 15 años. Describen éstos unas dificultades psicológicas sobre la que los autores hipotetizan que puede tratarse de un retraso en la velocidad de procesamiento de la información, hipótesis que puede estar relacionada con un modelo neuropsicológico del nivel de alerta.
Franks et al (1982) sugieren que un hiperparatiroidismo suave puede ser más común que lo anteriormente sospechado y que también se observa una moderada hipercalcemia.
El litio tiene mayores efectos secundarios en los pacientes ancianos, fundamentalmente de tipo neurotóxico. Smith y Helms (1982) concluyen tras su estudio:
1.- Una frecuencia anormalmente alta de efectos secundarios neurotóxicos está presente en los pacientes de más de 65 años con niveles séricos de 1,2-1,5 mEq/l.
2.- Los signos y síntomas de toxicidad por litio pueden presentarse de forma inusual.
3.- La medicación concurrente puede incrementar la propensión del anciano a desarrollar neurotoxicidad.
4.- El paciente anciano debe ser explorado cuidadosamente en cuanto a la presencia de signos y síntomas neurotóxicos y debe evitarse la confianza en las determinaciones frecuentes de litio.
Vestergaard et al (Vestergaard 1988; Vestergaard and Poulstrup 1988) encuentran que a dosis de 0,68 mmol/l un 40% de los pacientes se encuentra libre de efectos secundarios mientras que sólo un 10% se encontraba así con concentraciones mayores. Un 15% se quejaba de tremor (el 5% de los que no toman litio lo hacen) y éste desaparece con los años y se relaciona con la edad, el uso de neurolépticos y antidepresivos. El peso corporal se incrementó en los primeros 1 a 2 años y permaneció luego constante. La ganancia media de peso suele ser de 4 kilos. La diarrea aumentó del 1% antes del trtatamiento al 6% durante el tratamiento, aunque posteriormente se redujo. Un 10% de los pacientes se quejaron de dificultades mnésicas, dificultades de concentración, vida gris y pocos de gusto alterado o disminución de la líbido o potencia sexual.
Engelhardt et al (1988) han descrito un caso de intoxicación por litio que se presentaba con nistagmus.

Efectos en la funcion tiroidea.
Los niveles terapéuticos de litio inducen una inhibición de la liberación de hormona tiroidea que se traduce en una disminución de la tiroxina y triyodotironina libres durante los cuatro primeros meses de tratamiento. Luego se establece de nuevo la homeostasis por medio de la elevación de la TSH.
En sujetos normales el litio induce un crecimiento del tamaño de la glándula tiroidea. Bocchetta et al (1991) en una muestra de sardos en tratamiento o diferentes etapas del tratamiento con litio han observado que en el 51% era posible poner de manifiesto un bocio visible y/o palpable. No detectaron casos de hipotiroidismo, aunque un 19% presentaban un hipotirodismo subclínico. Recomiendan que en la evaluación del estado tirodeo de los pacientes con litio se consideren otros factores de riesgo como la edad, el sexo y el área de origen del paciente por si proceden de una en la que el hipotiroidismo es endémico.También que no debe uno contentarse con una determinación de las hormonas tiroideas, sino que deben hacerse valoraciones repetidas de TSH, hormonas tiroideas libres y de anticuerpos antitiroideos.
En el caso de pacientes procedentes de zonas con bocio endémico se puede considerar la utilización de levotiroxina como tratamiento profiláctico. En el caso de un bocio desarrollado no esta indicada como primera medida la retirada del litio sino, como primera medida, la administración de levotiroxina.
Perrild et al (1990) en una muestra de 100 pacientes bipolares investigan la función tiroidea. Utilizan ultrasonidos para poner de manifiesto la presencia de bocio; este estuvo presente en el 44% de los pacientes en tratamiento con litio durante 1 a 5 años, y en el 50% de los pacientes en tratamiento durante más de 10 años. La mayoría de los pacientes con bocio no presentaron anomalías en los niveles de TSH ni en los anticuerpos antitiroideos. Hipotiroidismo clínico o subclínico se manifestó en el 4 y el 21% de los pacientes tratados durante 1 a 5 años o más de 10 años. Sugieren un efecto tóxico directo del litio sobre la glándula tiroidea a la vista de que un número reducido de los pacientes hipotiroideos tenían bocio o autoinmunidad.
En el paciente hipotiroideo, un tratamiento de sustitución debe ser iniciado, pero puede continuarse con la terapia con litio.
Efectos en la función renal.
La presencia de una nefropatía crónica en los tratamientos a largo plazo fue informada por Hestbech et al (1977). Investigaciones posteriores han mostrado que las mayores diferencias entre quienes toman litio y los que no lo toman son el aumento del volumen urinario y la menor capacidad de concentración del riñón (Coppen 1980).
En los pacientes que sufren una afección renal, una revisión debe preceder al inicio de la terapia con litio y repetirse a lo largo del tratamiento. Thysell y Hultberg (1982) observan que la excreción de beta-hexosaminidasa está levemente aumentada en los pacientes que toman litio pero no en los que toman neurolépticos o timolépticos. Esto confirma que los tratamientos a largo plazo pueden causar una nefropatía progresiva y para estos autores, la excreción de Beta-hexaminidasas puede ser una buena prueba para criba.
Vestergaard et al (Vestergaard et al 1979; Vestergaard and Amdisen 1981) consideran que a pesar de terror renal de los años 70, en que se describieron casos de nefropatía intersticial crónica en un pequeño número de pacientes que habían sufrido intoxicación por litio y/o poliuria intensa por el tratamiento con litio, el tratamiento con esta sustancia no lleva a un deterioro progresivo de la función glomerular y a la azotemia terminal (Schou 1986). En este sentido Hetmar et al (1988) tras realizar una revisión de la literatura llegan a la conclusión que el litio a largo plazo tiene una profunda influencia en la función tubular renal pero un impacto mínimo en la función glomerular. Contraria a esta afirmación es la observación de Jensen et al (1988) de que el tratamiento con litio no tiene efecto en el catabolismo de las proteinas de bajo peso molecular en el túbulo proximal. Schou et al (1988) han llevado a cabo un estudio de cohortes en el que ponen de manifiesto que el volumen urinario aumentó en un 10-20% y la concentración renal disminuyó en un 7-10%. Las quejas de los pacientes fueron de sed, poliuria y nicturia. Las concentraciones séricas, excreción urinaria y aclaramiento de sodio y potasio no se alteraron. Tampoco Conte et al (1989) en un estudio con 50 pacientes detectaron ninguna alteración en la función función tubular ni en la capacidad de concentración.
Hetmar et al (1991) presentan los resultados de un estudio de seguimiento de la función renal - por medio de biopsia- en pacientes en tratamiento con litio durante más de 10 años. La fución renal en ellos estuvo influenciada por la edad, episodios de intoxicación por litio, enfermedad renal previa y el tipo de dosificación. La función tubular no presentó apenas cambios y los pacientes que recibieron una dosis única diaria de litio por la noche tuvieron una eliminación urinaria significativamente menor que los que recibieron multiples dosis.
El mismo grupo anterior (Povlsen et al 1992) comunican que en una muestra de pacientes afectivos en los que se hizo una evaluación renal previa y que fueron seguidos durante un período de 7 a 10 años, en los que mantuvieron el tratamiento con litio, no encontraron alteraciones en la función glomerular aunque sí objetivaron que se producía un incremento del volumen de medio de orina durante el tratamiento. Es de destacar que los autores ya detectaron la existencia de poliuria y de una insuficiencia en la capacidad de concentración de orina previas al inicio del tratamiento. Sugieren que el impacto del litio sobre la función tubular pudiera depender de varios factores como son el tipo de dosificación (una o varias tomas al día) y la dosificación del litio. Sin embargo la capacidad de concentración alterada parece no esta específicamente relacionada con el litio, como parecen apuntar algunos estudios que no han encontrado diferencias entre pacientes tratados con litio y pacientes controles, no tratados con este fármaco.
Contraindicaciones de la terapia por litio.
Ya hemos visto los casos de enfermos tiroideos o renales. Además el litio esta contraindicado en casos de fallo cardiaco, EEG gravemente alterado y embarazo pues existe la evidencia de que aumentan las malformaciones congénitas (10,4% frente a un 3% en la población general) principalmente las cardiovasculares (Schou 1976; Weinstein 1979).

5.- ANTICONVULSIVANTES.

El uso de los antivonvulsivantes para el tratamiento de los trastornos psiquiátricos ha alcanzado una nueva fase de interés teórico y práctico tras varios años de controversia. Inicialmente la inducción de las crisis convulsivas, primero con medios químicos y luego eléctricos, representó un importante avance en el tratamiento de las psicosis agudas, particularmente en la psicosis maníaco-depresiva. Con la variabilidad de las medicaciones antivonvulsivantes, estudios clínicos u observaciones anecdóticas sugerían que podían estar asociadas con mejorías o exacerbaciones de las psicosis en los pacientes epilépticos. De todas formas, el rol de las medicaciones antiepilépticas sigue siendo muy debatido.
Un acercamiento alternativo a la verificación de la acción de los anticonvulsivantes ha dado como resultado datos menos equívocos. Nos referimos al empleo de los mismos en los pacientes que no tienen el menor antecedente de crisis epilépticas. En la actualidad existen datos suficientes que avalan la eficacia de algunos anticonculsivantes (CBZ, Valproato) como antimaníacos y como estabilizadores del humor en el trastorno bipolar. Los dos aspectos por los que estos fármacos despiertan interés son: su eficacia en formas refractorias al tratamiento con litio y un perfil de efectos colaterales diferente al menos al que presenta el litio.
Fenitoina.
No existe que nosotros conozcamos ningún trabajo a doble ciesgo controlado con placebo para demostrar la eficacia de la fenitoina en el tratamiento de los cuadros maníacos. Los estudios de Freyhan (1945) y Kubaneck (1946) indicaban una mejoría de los 15 pacientes tratados. Kalinowsky et al (1943) trataron a 9 pacientes e informaron de una mejoría marcada en 5 y ligera en 3 de ellos.

Clonazepam.
El Clonazepam incremanta la síntesis de serotonina, pero también se ha postulado que su acción pudiera estar relacionada con su habilidad para inhibir los focos amigdalinos, es decir para estabilizar la excitabilidad neuronal en el lobulo temporal y las estructuras límbicas (Post and Uhde 1983).
Chouinard et al (1983) han estudiado el uso del Clonazepam en la manía aguda comparándolo con el litio en 11 pacientes. El Clonazepam demostró ser superior que al litio a la hora de disminuir la actividad física y la logorrea.
También este grupo de investigadores (Chouinard 1987) lo compararon, en un ensayo de una semana de duración, con el Haloperidol. Los resultados fueron similares. Recomiendan utilizarlo en dosis altas, entre 8 y 16 mgr/día dividida en 3-4 tomas.
Los problemas que plantean estos estudios residen en lo reducido de las muestras y en la brevedad del tratamiento que imposibilitan diferenciar si la eficacia que demuestra se debe a su efecto sedativo o si posee una acción antimaníaca específica.
Un trabajo interesante es el de Bradwejn et al (1990) quienes comparan la eficacia antimaníaca, en un ensayo doble ciego de 2 semanas, del Clonazepam y el Loracepan (13 mgr/día). El Loracepan obtuvo mejorías en 7 medidas de manía frente a ninguna del Clonazepam.
Otros 2 estudios en que se utiliza el Clonazepam en episodios maníacos agudos lo emplean en combinación con otros antimaníacos lo que desdibuja su eficacia antimaníaca específica (Edwards, Stephenson and Flewett 1991 Gouliaev et al 1996).
Conocemos dos estudios en los que se haya puesto a prueba la capacidad profiláctica del Clonazepam como tratamiento profiláctico en trastornos bipolares. Aronson et al (Wood et al. 1989) han realizado el único en que se haya tratado de comprobar la eficacia de este fármaco como única medida terapéutica. El estudio fue un fracaso ya que los 5 primeros pacientes bipolares -refractarios al litio- que fueron incluidos recayeron en las primeras 15 semanas del tratamiento y se decidió no continuarlo.
En el estudio de Sachs et al (1990) se empleó el Clonazepam asociado a litio frente a litio y Haloperidol. No hubo diferencias entre la tasa de recaídas entre los dos subgrupos de 6 pacientes. La conclusión a que llegan los autores es que el Clonazepam podría ser empleado como tratamiento adjunto para reducir la dosis de neurolépticos.
En difinitiva no existen en la actualidad suficientes evidencias que sustenten el Clonazepam sea por sí mismo un fármaco con propiedades específicas antimaníacas o de prevención en las recaídas de los trastornos bipolares.

Carbamacepina.
La Carbamacepina (CBZ) tiene un uso cada vez más difundido en el tratamiento de los trastornos bipolares. Su introducción en la terapeutica psiquiátrica tiene de particular que se hizo de la mano de un modelo teórico en el que se postulaba que anomalías electrofisiológicas en el sistema límbico podían proporcionar un modelo válido para la patogénesis de los trastornos bipolares (Post 1985). El mecanismo de acción de la CBZ parece de hecho estar relacionado con su capacidad inhibitoria de las descargas amigdalinas por la que facilitaría la estabilización del sistema límbico (Post 1986). Merced a este efecto la CBZ, como otras sustancias, inhibirían el desarrollo de fenómenos de sensibilización (Kindling) de lo que resultaría su eficacia en los trastornos bipolares.
Los datos iniciales sobre el efecto de la CBZ en estos trastornos se publicaron en Japón en la década de los 70 aunque en su mayoría son estudios no controlados. Desde entonces los estudios controlados se han multiplicado. Hoy en día está fuera de toda duda la eficacia de este fármaco en el tratamiento de la manía aguda y como tratamiento profiláctico de las recurrencias de los trastornos bipolares. Incluso en algunos tipos de manía, la CBZ es considerada como fármaco de primera elección. En la manía aguda son numerosos los estudios controlados. Sólo en unos pocos, sin embargo la CBZ se compara en solitario con placebo u otro antimaníaco. Son a éstos a los que vamos a referir a continuación ya que cuando se utilizan combinaciones (con Neurolépticos o litio sobretodo) es cuanto menos dudoso atribuir a la CBZ el efecto antimaníaco.
Unos de los primeros ensayos controlados, con un diseño doble ciego, fueron los de Ballenger and Post (1978) y Post et al (984). Se sustituyó de forma secuencial (B-A-B-A) el placebo por la CBZ. Mejoraron con esta última 12 de los 19 pacientes.

Okuma et al (1979) compararon la eficacia de la CBZ y la Clorpromazina en pacientes maníacos. La tasa de respuestas con la CBZ fue del 70%, mientras que fue del 60% con Clorpromazina (150-450 mgr) con un inicio de la respuesta terapéutica más tardio con el anticonvulsivante. Lerer et al (1987) y Small et al (1991) comparan Carbamacepina con Litio. En ambos estudios hubo mejorías significativas. Lerer et al no encuentran diferencias antre los dos grupos terapéuticos aunque sugieren que el litio es más efectivo en una población de manías heterogéneas. Entre los 14 pacientes que recibieron CBZ, sólo 4 (29%) tuvieron una buena respuesta, lo que sucedió en 11 (79%) de los pacientes que fueron tratados con litio.
En el estudio de Small et al (1991), tras 8 semanas de tratamiento no hubo diferencias entre ambos grupos terapéuticos, aunque el efecto de la CBZ fue superior al del litio en la 2ª y 3ª semana de tratamiento. Como información añadida se debe comentar la elevada tasa de abandonos (70%) que hubo a lo largo del ensayo por "falta de eficacia", aunque ello puede estar justificado por tratarse de pacientes remitidos a un hospital terciario tras haber fracasado en buena parte de ellos el litio u otros tratamientos.
Tomados en conjunto los datos de estos estudios comentados se obtiene una tasa de respuesta con CBZ en la manía aguda del 50% frente al 56% para la monoterapia con litio y 61% para la monoterapia con neurolépticos (Keck et al 1992).
Si se tienen en cuenta los 19 ensayos doble ciego realizados con CBZ en pacientes maníacos (Post 1990) la tasa de respuesta se situa en torno al 70%, las dosis eficaces de CBZ se situan entre los 600 y 1600 mgr/día y los niveles séricos entre 8 y 12 nanogr/ml (Post et al 1980).
Reconocida la eficacia de la CBZ para el tratamiento de la manía aguda se debe plantear cuales son los pacientes que potencialmente obtendrán más beneficio con su administración. Hay efectivamente, algunos estudios sobre los predictores de respuesta a la acción de la CBZ aunque en menor número que con el litio.
Post et al (1987) observan que los pacientes que respondían más favorablemente a la CBZ eran cuadros más graves, disfóricos, cicladores rápidos y con menor frecuencia de antecedentes familiares de trastorno bipolar.
También se ha aceptado - a pesar de no haber sido contrastado empíricamente- que la presencia de síntomas afectivos incongruentes con el humor o de síntomas atípicos, como alteraciones de conciencia, favorecen una mejo

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