Resumen
Importancia:
La identificación de firmas genómicas que ayudan al reconocimiento temparano de individuos en riesgo de trastorno del espectro autista (TEA) durante el período de gateo sigue siendo un gran desafío debido a la heterogeneidad genética y fenotípica del trastorno. Generalmente, el TEA no se diagnostica antes del cuarto al quinto cumpleaños.
Objetivo:
Aplicar un enfoque genómico funcional para identificar una firma biológicamente relevante con prometedor desempeño en la clasificación diagnóstica de lactantes y niños pequeños con TEA.
Diseño, Método y Participantes:
Estudio piloto de los niveles de expresión del ARN en leucocitos de 2 cohortes independientes de niños de 1 a 4 años (142 participantes descubiertos y 73 participantes de replicación) utilizando microcolecciones (chips) de Illumina. Los análisis de coexpresión de los genes expresados ??diferencialmente entre descubiertos con TEA y niños pequeños de control se utilizaron para definir los módulos de genes y eigengenes utilizados en un análisis de clasificación de diagnóstico. La validación independiente del rendimiento clasificador fue probada en la cohorte de replicación. Los análisis del enriquecimiento de camino y la interacción proteína-proteína fueron utilizados para confirmar la relevancia biológica de las redes funcionales en el clasificador. El reclutamiento de los participantes tuvo lugar en clínicas pediátricas y en el entorno comunitario. Bebés y niños pequeños masculinos (rango de edad, 1-4 años) se inscribieron en el estudio. Los criterios de reclutamiento siguieron una aproximación de comprobación en bebés de un año. En el caso del autismo, el juicio diagnóstico siguió los criterios del DSM-IV-TR y del Calendario de Observación para el Diagnóstico del Autismo. Los participantes con TEA se compararon con los grupos de control integrados por niños con un desarrollo normal, así como los niños con retraso en el desarrollo o el lenguaje global.
Principales Resultados y Medidas:
La regresíón logística y el análisis de curva ROC se utilizaron en la prueba de clasificación para establecer la exactitud, la especificidad y la sensibilidad del clasificador basado en módulos.
Resultados:
Nuestra firma de genes coexpresados diferencialmente enriqueció la traducción y la función de inmunidad / inflamación y produjo un 83% de precisión. En una prueba independiente con aproximadamente la mitad de la muestra y una microcolección diferente, la clasificación diagnóstica de TEA frente a muestras de control tuvo un 75% de precisión. De acuerdo con su especificidad para el TEA, nuestra firma no distinguió a niños pequeños con desarrollo global o retraso en el lenguaje de los niños con un desarrollo normal (62% de precisión).
Conclusiones y relevancia:
Este estudio piloto mostró que los biomarcadores genómicos con muy buena sensibilidad y especificidad para los niños con TEA en el ámbitos pediátricos generales pueden ser identificados. También mostró que una prueba clínica basada en sangre para bebés y niños varones en riesgo podría ser refinada y aplicada de forma rutinaria en ámbitos de diagnóstico pediátrico.
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