Introducción.La trascendencia del descubrimiento de la secuencia del genoma humano supone una verdadera revolución en diversas ramas del conocimiento y de forma muy especial en el campo de la medicina. El tratamiento de las enfermedades, una vez que se conozca mejor su etiopatogenia molecular y se haya identificado la alteración en el gen implicado que esté produciendo una proteína receptoria...
Introducción.
La trascendencia del descubrimiento de la secuencia del genoma humano supone una verdadera revolución en diversas ramas del conocimiento y de forma muy especial en el campo de la medicina. El tratamiento de las enfermedades, una vez que se conozca mejor su etiopatogenia molecular y se haya identificado la alteración en el gen implicado que esté produciendo una proteína receptorial, transportadora o enzimática anómala, ya será más dirigido.
En esta comunicación, se revisan los polimorfismos descritos hasta la fecha para genes eventualmente implicados en la bulimia (BA) y la anorexia (AN) nerviosas (genes candidatos), genes directa o indirectamente relacionados con algunas de aquel abundante número de moléculas que se consideran responsables de la transmisión de mensajes neurohumorales en la conducta ingestiva, Así mismo y haciendo una referencia especial a nuestro proyecto de investigación que se centra en bulimia, se describe si en cada caso se observa una mayor frecuencia de alguna de las formas de un determinado gen en pacientes afectados de trastornos de la conducta alimentaria (TCA). La justificación de estos estudios reside en el hecho de que, aunque recientemente se han dado pasos importantes en la comprensión de los TCA como síndromes complejos y multifactoriales, el mecanismo molecular preciso responsable de la vulnerabilidad es aún desconocido.
1. Control central de la conducta ingestiva: moleculas de señalización
Como una evidencia más de la perfección del organismo humano, a pesar de que nuestras comidas diarias varíen en su composición de manera clara, de forma global y examinando la evolución a lo largo de un lapso de tiempo dilatado, se observa que en el individuo sano existe una sorprendente y precisa correlación entre la energía ingerida en forma de nutrientes y el gasto energético. Este fenómeno ha de reflejar necesariamente la existencia de un proceso regulador activo que ha venido a denominarse homeostasis energética -HE (1). La distorsión de este proceso de HE, aunque no sea causal, sí que está en juego en los casos tanto de BN como de AN, así pues, su conocimiento es importante para de esa manera poder controlar el síntoma más relevante y diferenciador (el desarreglo alimentario) de ambos síndromes. Por otra parte, no se puede descartar que precisamente en los elementos moleculares que intervienen en la regulación de la HE residan los factores etiopatogénicos de los TCA.
Aunque parezca demasiado simplista reducir un comportamiento tan complejo como la conducta alimentaria a la interacción de una serie de moleculas, los resultados de los últimos años han permitido identificar una serie de estructuras químicas que son críticas para el desarrollo normal del proceso de HE. Así pues, son variados los grupos moleculares para los que se han observado implicaciones en la conducta ingestiva. Entre éllos están la insulina y la leptina, diversos neuropéptidos (neuropéptido Y: NPY, melanocortinas), los péptidos anorexigénicos (-hormona estimulante de melanocito:-MSH, hormona liberadora de corticotropina: CRH, hormona liberadora de tirotrofina: TRH, tránscrito regulado por anfetamina y cocaína: CART, interleucina-1 : IL-1) y las aminas neurotransmisoras (noradrenalina, dopamina y serotonina: 5-HT), ocupando lugar destacado entre ellas la 5-HT.
Es sabido desde hace tiempo que la elevación de 5-HT en la hendidura sináptica tras la administración de inhibidores selectivos de su recaptación (ISRS), produce sensación de saciedad y que, supuestamente, esa es la razón que justifica la acción benéfica de estos fármacos para reducir el número de atracones en la BN (2). Además, se ha observado que, en bulímicas en remisión, la disminución del aporte de triptófano en la dieta, hecho que reduce la cantidad de 5-HT disponible, produce una reaparición de la sintomatología (3).
2. Estudios de asociación poblacional en anorexia nerviosa y en bulimia nerviosa
De la misma manera que ya existían referencias suficientes en la literatura que corroboran la existencia de hereditariedad para la AN (4, 5), también en el caso de la BN un análisis epidemiológico de esta alteración llevado a cabo recientemente concluye que, a pesar de que el vómito y el atracón son caracteres que resultan de la interacción de múltiples genes con factores ambientales específicos para el paciente, la influencia genética puede ser de particular relevancia con respecto a la etiología de ambos síntomas definitorios (6). Por otra parte, un estudio llevado a cabo en parientes de primer grado de pacientes con BN muestra que se da una mayor frecuencia estadísticamente significativa de bulimia en los familiares de los pacientes que en los controles (7). Así mismo, los resultados de un ensayo llevado a cabo en gemelos monozigotos y dizigotos confirman que la bulimia es una alteración heredable, demostrando la importancia de la aditividad genética y de los factores ambientales específicos con respecto a la vulnerabilidad al síndrome, a pesar de que aparentemente estos son menos prominentes (5).
Una vez comprobada la hereditariedad de los TCA, el paso subsiguiente para determinar el locus responsable y que consiste en el estudio de asociación del polimorfismo de un gen candidato que codifica una proteína aparentemente relevante para el síndrome, ha sido ya aproximado por varios equipos de investigación.
A la vista de los polimorfismos genéticos estudiados en esta área hasta la fecha, en primer lugar se comprueba que como cabía predecir son más numerosos los estudios sobre AN como corresponde al hecho de que el síndrome fue definido con mucha anterioridad (s. XVII, 8) a la BN, término diagnóstico éste introducido en 1979 (9). Varios han sido los mensajeros para los que diversos genes candidatos relacionados han sido ya estudiados. En segundo lugar, es necesario subrayar que la mayor proporción de datos publicados están centrados en 5-HT y se refieren, bien a sus variados receptores, a sus enzimas biosintéticas (triptófano hidroxilasa), o a su sistema de inactivación por recaptación neuronal (transportador de serotonina: 5-HTT). La 5-HT posee una función integral en el control del apetito, en la conducta sexual, en el comportamiento social (control de impulsos), así como en la respuesta al estrés.
De entre los datos hasta la fecha publicados, son llamativos el caso del estudio del receptor 5-HT2A, por haber sido y seguir siendo centro de la atención de buen número de autores y además haber proporcionado resultados positivos, y el del 5-HTT, por ser diana de los ISRS, uno de los tratamientos (el más eficaz) de los TCA, concretamente de la BN. Varios de los efectos de 5-HT muestran un dimorfismo sexual, hecho que puede explicar que sea abrumadora la proporción de mujeres con respecto a hombres que padecen TCA, siendo el síndrome en un buen número de casos de manifestación prepuberal. Este tipo de razonamiento es el que siguió el equipo de David A. Collier (10) para selecionar para su estudio de asociación poblacional en anoréxicas un polimorfismo (mutación de sustitución -1438 AG) existente en el promotor del gen que codifica el receptor 5-HT2A , ya que el gen de esta proteína receptora se regula por estrógenos (11 ). A pesar de que este mismo tipo de estudio ha sido abordado por otros equipos, los resultados positivos del grupo británico no han sido siempre corroborados. Esta discordancia subraya la importancia de la precisa definición del fenotipo patológico. Así, uno de esos estudios, también con resultado positivo, mostró una asociación significativa en un subgrupo específico de la muestra: AN de tipo restrictivo (12).
A pesar de que no existen pruebas de que la BN sea una patología ligada de forma incontrovertible a una proteína concreta, como ya más arriba se ha apuntado sí que se sabe que la inducción de un aumento de los niveles de 5-HT mediante bloqueo del 5-HTT produce una mejoría de los síntomas en un porcentaje de pacientes. Si el paciente en cuestión es sensible a la administración con un inhibidor de la recaptación de 5-HT, al cabo de 3-6 semanas de tratamiento continuado mostrará una disminución del número de vómitos y una restauración progresiva del horario normal de comidas. Es sabido que los niveles de 5-HT en la hendidura sináptica, vienen determinados tanto por la tasa de síntesis de la monoamina como por la actividad de la bomba de recaptación, que se identifica con la proteína transportadora de 5-HT (5-HTT). Después de la administración de un inbibidor de la recaptación, esa variación en 5-HT traerá como consecuencia la activación de alguno/s de los numerosos subtipos de receptores de 5-HT que hasta la fecha se han descrito. Mientras que en los experimentos llevados a cabo en anoréxicas no se ha observado una asociación entre el polimorfismo del gen del 5-HTT en ese caso seleccionado (deleción de 44 pb en una zona próxima al promotor; 13) y la AN, nosotros consideramos que pudiera ser mayor la posibilidad de que se obtuvieran resultados positivos en el caso de la BN que sí que obedece a la administración de bloqueantes de esa proteína.
A este respecto y dentro de este marco, nuestro equipo de investigación ha realizado hasta la fecha las siguientes observaciones:
a) Como se menciona con anterioridad, y sobre la base de que en el gen del transportador de serotonina (TS), diana de los ISRS, se han descrito dos polimorfismos funcionales, uno en el promotor con dos formas: corta (s) y larga (l) y un segundo polimorfismo (14) en el intrón 2 con 9, 10, 11, o 12 repeticiones de una secuencia consenso de 17 pares de bases, hemos analizado en 71 bulímicas purgativas y 28 controles, la posibilidad de que este gen pueda ser un factor de susceptibilidad a la enfermedad.
b) Los resultados hasta ahora obtenidos indican que en el promotor, las formas ss y sl son más frecuentes en pacientes mientras que, en el intrón 2, la forma con 10 repeticiones se encuentra en una proporción significativamente superior en pacientes con respecto a controles (2 =5.58, p<0.05; OR=2.94)
c) Las variaciones antedichas en el gen del TS podrían estar relacionadas con la bulimia nerviosa.
3. Conclusiones
El campo del conocimiento de aquellos mensajeros centrales y periféricos implicados en el comportamiento ingestivo está experimentando una enorme y rápida expansión (para revisión, ver referencia 15). Esto supone adelantar información que es necesaria para el avance del conocimiento tanto de la etiopatogenia como de la fisiopatología, y subsiguientemente también de la terapéutica de los TCA. Múltiples y variadas moléculas actuando a nivel del SNC activan o antagonizan la ingesta e influyen en la HE. Aunque siga en candelero, la 5-HT poco a poco va compartiendo escena junto con poléptidos de naturaleza hormonal, neuropéptidos y con otras monoaminas.
Los estudios poblacionales de asociación entre polimorfismos de genes candidatos y los TCA están en sus albores y aún se debaten por conseguir un mayor rigor metodológico desde distintos puntos de vista. El criterio de elección de esa molécula codificada por el gen es que, cuando ella misma no sea una proteína, esté no obstante de alguna manera relacionada con el mensajero regulador de la ingesta. Dicha molécula proteica puede ser una enzima que interviene en su síntesis (triptófano hidroxilasa), un precursor del péptido (POMC), un receptor (5-HT2A), o un transportador responsable del sistema de inactivación de una monoamina en la hendudura sináptica (5-HTT). Siguiendo esta aproximación, uno de los principales inconvenientes para el progreso es que se desconoce cuál o cuales son las proteínas directamente responsables de la patología, y por ahora sólo se puede explorar la eventual implicación de moléculas cuyo aumento en su concentración o cuya actividad modificada pudiera ser responsable del síndrome. Como vía intermedia, un criterio a seguir es elegir un gen de una proteína que entre las antedichas, posea un polimorfismo funcional, es decir que uno de los alelos presente una actividad mayor con respecto al otro. Este es el caso del polimorfismo consistente en la deleción de 44 pb en una zona próxima al promotor del gen del 5-HTT, deleción que resulta en una proteína con menor capacidad de captación de 5-HT (16). Es también interesante que dicho polimorfismo coexiste en el mismo gen junto con otro que como ya se ha indicado, se manifiesta en el intrón 2 (14). La relevancia de este segundo polimorfismo estriba en que no es una variante génica neutra sino que puede dar lugar a un incremento de la transcripción del gen produciéndose así más cantidad de proteína 5-HTT (15).
Con referencia a nuestros datos hasta ahora recopilados resumidos más arriba, se puede predecir que la manifestación de determinadas variantes del gen del 5-HTT, localizadas bien en el promotor o en el intrón 2, podrían representar factores de riesgo de padecer BN.
Mucho es lo que queda por hacer en la investigación de los TCA, cuya prevalencia continua incrementándose en los países adelantados. A este respecto es previsible que esta línea de investigación basada en la determinación del genotipo del paciente permita identificar factores de riesgo asociados a los TCA y que, por otra parte, la detección de determinadas formas del gen correspondiente a la proteína diana de los fármacos utilizados en el tratamiento de estos síndromes sea una manipulación diagnóstica que permita predecir el grado de respuesta a la farmacoterapia y descartar así el uso de fármacos en pacientes que se puedan definir a priori como refractarisos.
Agradecimientos: El estudio básico-clínico de la BN referido en el texto y llevado a cabo por nuestro equipo de estudio de los TCA ha sido parcialmente financiado por la Comunidad de Madrid (Expte. nº: 08.5/0050.1/1998)
4.Bibliografía
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3. Smith KA, Fairburn CG, Cowen PJ. Symptomatic relapse in bulimia nervosa following acute tryptophan depletion. Arch Gen Psychiatry 1999; 56: 171-176.
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17. Fiskerstrand CE, Lovejoy EA, Quinn JP An intronic polymorphic domain often associated with susceptibility to affective disorders has allele dependent differential enhancer activity in embryonic stem cells. FEBS Lett 1999; 458:171-174 .
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