Los nuevos fármacos antiepilépticos en la patología psiquiátrica del niño y del adolescente.

Introducción.

La psicofarmacología infantil es una parcela en constante crecimiento y expansión. Entre sus los avances más recientes merece la pena destacar la utilización de los fármacos antiepilépticos (FAEs) en el tratamiento de los trastornos psiquiátricos del niño y del adolescente.



La utilidad de los FAEs en este campo se centra en la posibilidad de cubrir necesidades terapéuticas reales con fármacos iguales, o más eficaces, que los que ya utilizábamos y que además presenten menos, y menores, efectos adversos.



Aunque los estudios sobre la utilización de los FAEs en general y de los nuevos FAEs en particular, en la patología psiquiátrica infantil, son todavía muy limitados, los datos disponibles para su uso en niños y adolescentes apoyan su posible utilización en el tratamiento de diversos trastornos tales como el trastorno bipolar (TBP), el trastorno de conducta, el trastorno por déficit de atención con hiperactividad y las conductas con agresividad violenta.



Biederman et al [2] han realizado recientemente una revisión de historias de niños referidos a su hospital para tratamiento de un trastorno maníaco o maniforme donde encuentran que los síntomas maniformes eran selectivamente respondientes a los estabilizadores del humor (principalmente al litio y al ácido valproico) mientras que los estimulantes (tener en cuenta los problemas en la delimitación entre los síntomas maniformes y los síntomas del trastorno por déficit de atención con hiperactividad), los antidepresivos o los antipsicóticos no se asociaban con una mejoría de estos síntomas. Además, un 23% de los niños necesitaron, en el seguimiento, 3 medicaciones concurrentes lo que contrasta con la ausencia de estudios sistemáticos o abiertos que nos informen sobre el uso combinado de estos fármacos en esta población.



Partimos del hecho inicial, puesto de manifiesto en toda la literatura sobre el tema, de que se necesitan más estudios farmacocinéticos, farmacodinámicos y de eficacia sobre el rendimiento terapéutico de los FAEs en el tratamiento de la patología psiquiátrica infanto-juvenil. Sabemos que la ausencia de datos definitivos sobre su utilización en niños y adolescentes con trastornos psiquiátricos hace que las decisiones farmacológicas sobre el tratamiento se realicen, con fecuencia, en función de la extrapolación de los datos que disponemos de su uso en pacientes adultos, y que esto no es suficiente ya que ambas especialidades son completamente diferentes. Tampoco los conocimientos derivados del empleo de los FAEs en la población neurológica infatojuvenil cubren todas las necesidades de conocimiento del psiquiatra infantil, ya que los datos disponibles en la literatura neurológica se extraen de una población que tanto epidemiológica como psicopatológicamente es diferente (además, factores familiares, sociales, de comorbilidad y de interacciones farmacológicas hacen que estas dos poblaciones sean todavía más diferentes). A pesar de ellos, ambas fuentes (la población adulta y la población neurológica) las utilizaremos como aproximaciones iniciales.



En esta revisión estudiaremos los avances realizados en el campo de los FAEs, prestando especial atención a los “nuevos FAEs” o "nuevos anticonvulsivantes", recientemente incorporados al tratamiento de los trastornos psiquiátricos y nos centraremos en los datos relativos a su uso y seguridad en los trastornos psiquiátricos del niño y del adolescente.

FAEs Convencionales.

Carbamazepina (CBZ) es un anticonvulsivante estructuralmente similar a imipramina. Fue introducida en USA en 1968 para el tratamiento de pacientes con neuralgia y ha sido aprobado por la FDA para el tratamiento de la epilepsia parcial con sintomatología compleja, la epilesia tónico-clónica generalizada, la epilepsia mixta y la neuralgia del trigémino (y para el tratamiento del TBP en Canadá).



Ha demostrado su eficacia en el tratamiento del trastorno bipolar del adulto y se ha indicado que la combinación de litio con CBZ puede ser superior al tratamiento único con litio en la manía mixta y en la manía de ciclos rápidos [7], aunque algunos estudios no lo apoyen [30] .





Aunque CBZ ha sido utilizada para el tratamiento de diferentes trastornos en niños y adolescentes, no ha sido aprobada por la FDA para indicaciones psiquiátricas en ningún grupo de edad. Existen datos anecdóticos y pocos estudios controlados sobre el uso de CBZ en niños y adolescentes en el tratamiento del trastorno bipolar, aunque en la práctica clínica se use como terapia coadyuvante en del litio cuando éste es ineficaz en monoterapia [19].



CBZ tiende a ser claramente sedante en esta población, y debido a este efecto secundario y a las diversas interacciones medicamentosas que presenta se emplea principalmente como un agente potenciador en pacientes que no responden al litio, al ácido valproico, o a la combinación de litio con ácido valproico.



La falta de estudios controlados comparándola directamente con otros fármacos, las múltiples interacciones farmacológicas que presenta y el potencial de efectos adverso, hace que la CBZ deba ser considerada como un fármaco de segundo o de tercer nivel para tratar las alteraciones del ánimo en los niños o adolescentes bipolares [24] [9].



Existen también diferentes comunicaciones que estudian el uso de carbamazepina en el trastorno de conducta [21] y en el TDAH [36].

En tres estudios controlados doble-ciego, realizados a principio de los años 70, sobre el uso de carbamazepina en el tratamiento de niños con alteraciones de conducta o con altos niveles de actividad, con un total de 53 pacientes en tratamiento con CBZ y 52 pacientes recibiendo placebo, se observaron altas tasas de respuesta a CBZ. De los tres estudios se observaron un porcentaje de respuesta del 71% en los pacientes en tratamiento con CBZ frente a un 26% de los que recibieron placebo. Sin embargo estos resultados no se pudieron considerar con el tiempo, ya que una mayoría de los pacientes de los tres estudios presentaban anomalías en el EEG [14] [17] [33].



Más recientemente Cueva et al. [8] realiza un estudio doble ciego, durante 6 semanas, en 22 niños con edades comprendidas entre los 5 y los 12 años, con trastornos de conducta que fueron hospitalizados por agresividad. CBZ, a dosis de 400-800 y con niveles en sangre de 5.0 a 9.1 g/mL, no fue superior al placebo para reducir la conducta agresiva. Comunicaron además un importante número de efectos adversos en el grupo de CBZ que incluía sarpullidos, leucopenia, náusea, mareo, cefalea y somnolencia.



La falta de eficacia probada y la presencia de efectos adversos desplazó el uso de CBZ de forma generalizada en niños y adolescentes con alteraciones de la conducta, hacia una población de pacientes con epilepsia, donde está indicada CBZ, y con una alteración de la conducta asociada. CBZ se ha mostrado eficaz en el tratamiento de la epilepsia del lóbulo temporal con agresividad explosiva y en episodios de descontrol [43]. Sin embargo el uso clínico de CBZ no se limita a estos casos y se utiliza en niños y adolescentes con alteraciones de la conducta sin evidencias de afectación del EEG. No hay que olvidar que CBZ presenta ciertas ventajas frente a otros fármacos utilizados clásicamente en estos trastornos. No presenta los efectos antidopaminérgicos de los neurolépticos por lo que no tiene el riesgo de producir parkinsonismo o discinesia tardía y, clínicamente, presenta un manejo más sencillo que el litio.





El mecanismo de acción de carbamazepina para el control conductual permanece todavía incierto pero parece relacionarse con la inhibición de la formación del adenosín monofosfato cíclico (cAMP). Se metaboliza por el sistema hepático P450 hacia un metabolito activo. CBZ induce su propio metabolismo y esta autoinducción se completa a las 3-5 semanas después de haber alcanzado el ajuste de dosis. La vida media inicial oscila entre las 25 y las 65 horas y después de la autoinducción de las enzimas P450 desciende hasta un rango de 9 a 15 horas [16].



Debido a la estimulación hepática del sistema P450, carbamazepina puede presentar diversas interacciones medicamentosas en niños y adolescentes. Carbamazepina disminuye el aclaramiento del litio e incrementa el riesgo de neurotoxicidad. Entre los fármacos que incrementan los niveles de carbamazepina se incluye eritromicina, cimetididna, fluoxetina, verapamilo y ácido valproico (desplaza a la CBZ de sus uniones a proteinas). CBZ puede incremetar los niveles de diferentes fármacos como fenobarbital, fenitoína, primidona, tricíclicos y lamotrigina a través de mecanismos de inhibición enzimática.



Los efectos adversos más comúnmente encontrados en niños y adolescentes incluyen sedación, ataxia, mareo, visión borrosa, naúsea y vómitos.

Carbamazepina está contraindicada en pacientes con historial previo de depresión de la médula ósea o de reacciones hematológicas inducidas por fármacos ya que se han deescrito algunos casos de agranulocitosis y de anemia aplásica con el uso de CBZ, por lo que se recomienda una monitorización cuidadosa de la serie blanca al inicio del tratamiento y se debe informar al paciente que consulte con su médico si aparece algún signo de afectación hematológica como puede ser la aparición de facilidad para los moretones, fiebre, dolor de garganta y úlceras en la boca [23] [44].







El ácido valproico (AVP) fue introducido en los Estados Unidos en 1978 como un agente anticonvulsivante. Actualmente está aprobado por la FDA para ser comercializado en el tratamiento de la epilepsia parcial compleja, migraña y los episodios maniacos del TBP del adulto. Las aplicaciones potenciales del ácido valproico en psiquiatría infantil incluyen el tratamiento del trastorno bipolar, trastorno de conducta y retraso mental con conductas agresivas.



El mecanismo de acción exacto del ácido valproico en el tratamiento tanto de la epilepsia como de las alteraciones del ánimo no está bien determinado, pero parece relacionarse con incremento del recambio del GABA por diferentes vías y con interacciones con los canles del socio voltaje-sensibles.



El amplio uso del ácido valproico en el tratamiento de la epilepsia infantil hace que su farmacocinética en monoterapia, en combinación con otros anticonvulsivantes y en las formas de liberación retardada, hayan sido bien estudiadas en este grupo poblacional [5] [1].



Se absorbe en el tracto gastrointestinal, alcanzando su pico plasmático a las 2-4 horas después de cada dosis. Pero si se administra con las comidas, para disminuir la sensación de náusea, los niveles plasmáticos se alcanzan a las 5-6 horas. El ácido valproico se liga a proteínas en un 80-94%, se metaboliza en el hígado y su vida media en niños y adolescentes se encuentra entre las 8 y las 16 horas.

Los efectos adversos del AVP en niños y adolescentes incluyen náusea y síntomas gastro-intestinales inespecíficos, elevación de enzimas hepáticas, incremento del apetito, aumento de peso, sedación, rash cutáneo, trombocitopenia, pérdida del cabello transitoria, temblor y vómitos [11] [10] [9].



El AVP se metaboliza en el hígado por el sistema P450 e interacciona con otros fármacos que se metabolizan a su vez a través del mismo sistema. Los fármacos que pueden incrementar los niveles de valproico incluyen eritromicina, ISRS, cimetidina y salicilatos. El ácido valproico puede incremetar los niveles de otros fármacos como fenobarbital, primidona, carbamazepina, fenitoina, tricíclicos y lamotrigina.



Deberá ser administrado con precaución, con medición de los niveles en sangre y con monitorización de la función hepática, en pacientes con afectación hepática previa. Son contraindicaciones relativas para el uso del este fármaco una edad inferior a 6 años, la presencia de enfermedad médica no controlada y la co-administración con clonazepam [9]. Se deben de tomar medidas adecuadas en adolescentes para la prevención del embarazo ya que el ácido valproico se ha asociado a un incremento de la tasa de los defectos en el tubo neural.



Una preocupación reciente, con numerosas comunicaciones en la literatura neurológica, es la posibilidad de que el ácido valproico puede inducir, especialmente en mujeres jóvenes, un síndrome metabólico que se caracteriza por obesidad, hiperinsulinemia, anomalías en los lípidos, ovarios poliquísticos e hiperandrogenismo. Isojarvi et al. [20] refieren que la causa de estas alteraciones encocrinológicas relacionadas con el ácido valproico es la obesidad inducida por el fármaco que produce hiperinsulinemia y un incremento de las hormonas sexuales en sangre. La generalización de estos hallazgos hacia la población psiquiátrica no está adecuadamente determinada ya que no sabemos si este mismo síndrome aparece en pacientes bipolares de cualquier edad tratados con el fármaco. Pero, dado que tanto el litio, los neurolépticos y el ácido valproico tienden a incrementar el apetito y el peso, una consulta al endocrinólogo puede ayudar en pacientes que incrementen el peso de forma significativa para determinar si el síndrome está presente causando síntomas o disfunción. Para ello y hasta que se decidan una líneas definidas de actuación general, todas las mujeres adolescentes que reciban AVP deben ser cuidadosamente monitorizadas para conocer signos precoces de alteraciones menstruales o de hirsutismo [9].



El ácido valproico se utiliza sólo o en combinación con el litio para el tratamiento del trastorno bipolar del adulto y parece más útil que el litio en pacientes con manía mixta. Los adultos bipolares con epilepsia u otra alteración neurológica responden preferentemente al tratamiento con ácido valproico [32] [27] [6].



Diversas comunicaciones de casos, series de casos y estudios abiertos con series pequeñas sugieren la eficacia del ácido valproico como estabilizador del ánimo en adolescentes

[22] [31] [45] [47] [46] [48] [18] [12].



Strober et al. (datos preliminares presentados en exposiciones orales en marzo/99) muestran la superioridad del ácido valproico frente al litio para la manía mixta, sin encontrar diferencias entre los dos fármacos en el tratamiento de la manía clásica, pero sólo en la fase aguda, ya que, en el mantenimiento, los enfermos en tratamiento con litio tenían un mayor índice de recaídas (la probabilidad de permanecer bien a los 3 años era del 80% para el grupo de AVP y de 50% para el grupo de litio) [9].



Donovan et al. [12] encuentra en un estudio naturalístico abierto, mejoría de los síntomas en 10 adolescentes con explosiones coléricas de carácter crónico y labilidad emocional tratados con ácido valproico, con recaídas al retirar el tratamiento, con una mejoría posterior al reiniciar el tratamiento en 5 de los 6 pacientes.



No se ha establecido una correlación adecuada entre los niveles plasmáticos del fármaco y la respuesta clínica en la población pediátrica aunque sí es verdad que algunos estudios de adultos demuestran una eficacia clínica mayor cuando las concentraciones séricas son superiores a 45 microgramos/mL [4].



En base a la literatura disponible y a una serie de casos clínicos o de estudios en realización que ya han comunicado los resultados preliminares, podemos decir que el tratamiento de primera línea de los trastornos bipolares del niño y del adolescente debe realizarse con AVP o con carbonato de litio y que CBZ debe reservarse para una tercera línea [15] [9]. La elección del fáramco de primera línea debe hacerse en base a unas características que dependen de [13] [9]:

1. El tipo del TBP. Un adolescente con manía mixta se beneficiará más del uso del AVP. Un ciclador rápido es improbable que responda a monoterapia con el litio. Litio está indicado en el episodio agudo de la manía típica y en preadolescentes con conducta agresiva prominete.

2. El patrón de la enfermedad. La frecuencia depresión-manía-interepisodio parece que responde mejor al litio que la de manía-depresión-interepisodio.

3. Historia familiar de trastorno del humor. Una historia familiar de trastorno bipolar se ha correlacionado con buena respuesta al litio.

4. Género. Los pacientes adolescentes del sexo femenino pueden no ser buenas candidatas al tratamiento con AVP dadas las quejas de posibles ovarios poliquísticos como efectos adverso de este fármaco.

5. Perfil de efectos adversos de cada paciente.

Nuevos FAEs

Los FAEs han adquirido un papel cada vez más relevante en la práctica psiquiátrica infantil aunque, como hemos visto, no dispongan todavía del claro respaldo de una evidencia científica probada.



Findling y Calabrese (Datos no publicados [9]) han terminado recientemente un estudio controlado que examina la eficacia y seguridad de la combinción de dos (Li++ y AVP) estabilizadores del humor en niños y adolesentes, tratando a 22 pacientes diagnosticados de TBP (tipo I y II) de 5 a 17 años, a los que, después de tratar con uno u otro, randomizan a un fase de mantenimiento durante la cual, en caso de necesidad, se permitía el uso de antidepresivos, neurolépticos o de metilfenidato. A las 8 semanas se producía una reducción significativa de los síntomas maníacos y de los depresivos en relación con la fase basal.



Son situaciones de politerapia como esta la nos incitan a buscar fáramcos más seguros y es en estas circunstancias donde se ha ido abriendo camino la utilización de los Nuevos FAEs: la necesidad de encontrar alternativas terapéuticas nuevas a los psicofármacos clásicos que permitan una mayor eficacia, uun perfil más seguro de efectos adversos y una mejor capacidad de combinación entre sí y con otros fármacos.



Por ello, los nuevos FAEs, con perfiles farmacológicos más interesantes y con efectos adversos menos tóxicos se unen a esta búsqueda y, en principio, con buenas expectativas. Los nuevos anticonvulsivantes disponibles hasta el momento en nuestro país y que tengan un posible potencial terapéutico en psiquiatría infantil son: gabapentina (GBP), lamotrigina (LMT) y topiramato (TPM), a los que dedicamos esta revisión.





Gabapentina es un anticonvulsivante relativamente nuevo aprobado por la FDA en 1993 para el tratamiento adyuvante de la epilepsia parcial y epilepsia secundariamente generalizada y que tiene un papel potencial en el tratamiento del trastorno bipolar [37] , alteraciones de conducta, abuso de sustancias y trastornos de ansiedad.



Estructuralmente está relacionado con el neurotransmisor inhibidor GABA. Se formuló inicialmente que su mecanismo de acción era la actividad agonista GABA, aunque no tiene una acción directa GABA-like. Aunque se han comunicado diferentes acciones farmacológicas de gabapentina in vitro, su mecanismo exacto de acción no ha sido determinado todavía en el control de la epilepsia y de la conducta [41].



Existen ciertas características farmacológicas y farmacocinéticas que hacen de gabapentina un fármaco atractivo para el tratamiento de coadyuvante tanto de la epilepsia como del trastorno bipolar. Presenta una particularidad importante y es que no se une a las proteínas del plasma, no se metaboliza, no afecta al sistema enzimático microsomal hepático y se elimina si modificaciones a través del riñón [28]. Por lo tanto las interacciones farmacológicas (con otros anticonvulsivantes o con otros tratamientos) desaparecen y facilita la prescripción en pacientes con disfunción hepática.



Como aspectos negativos señalar que su absorción depende de la concentración y que tiene una vida media corta, lo cual hace que se requiera una dosificación repartida en tres tomas. Aunque por otro lado el hecho de que la absorción dependa de la concentración hace que sea difícil la aparición de toxicidad por sobredosificación [34]. Al ser la eliminación renal, podría interactuar con otros medicamentos eliminados por vía renal y se deberá ajustar la dosis en la disfunción renal.



Los niveles plasmáticos terapéuticos no han sido establecidos, por lo que la monitorización de los niveles en sangre no está actualmente indicada.



GPT se tolera bien en el organismo, los efectos secundarios descritos más frecuentes han sido mareo, sedación y ataxia. No suelen existir problemas en la administración en monoterpia, pero el riesgo aumenta en la combinación con otros fármacos que actúen en el SNC como carbamazepina, el ácido valproico y las benzodiazepinas. No parece relacionarse con un aumento significativo de peso. Ningún paciente ha experimentado reacciones alérgicas importantes.

En niños se han descrito alteraciones conductuales que son más frecuentes en niños con epilepsía intratable que usaban GBP como tratamiento adyuvante [26] [40] [49] y en los que tenían un TDAH o un trastornos desafiante oposicionista previo [3].



El número de comunicaciones sobre el uso de gabapentina para su uso en la población psiquiátrica adolescente es todavía pequeño y su papel en la población pediátrica es, hasta el momento, desconocido. Hay algunas comunicaciones sobre el uso de gabapentina en adolescentes en el tratamiento principalmente del trastorno bipolar, con resultados inicialmente favorables.

Ryback et al. [35] publican un estudio abierto retrospectivo de 55 adultos y 18 adolescentes (de 13 a 18 años) con gabapentina. 15 adolescentes cumplían criterios DSM-IV de tno. bipolar no especificado, 1 de tno. bipolar II, y 2 de tno. esquizoafectico, tipo bipolar. 16 adolescentes comunican "cese de la ciclación" y 6 "mejoría en su estado de ánimo", con dosis de gabapentina de 900-2400 mg/día. Efectos secundarios descritos en los adolescentes fueron aumento del apetito (N=3) y aumento de peso (N=1).



La seguridad y la eficacia del fármaco no ha sido establecida en menores de 12 años. No hay todavía datos específicos en la literatura psiquiátrica sobre el uso de gabapentina en la población pediátrica. Aunque uno de los usos potenciales de gabapentina en psiquiatría incluye el tratamiento de las alteraciones de conducta, incluído el trastorno por déficit de atención con hiperactividad [29], hay que tener en cuenta que uno de los posibles efectos secundarios encontrados en su uso es la desinhibición de la conducta y agresividad, que se ha comunicado principalmente en población pediátrica con epilepsia y con retrasos en el desarrollo tratada con gabapentina.

No existen por el momento estudios, en nuestro conocimiento, sobre la posible afectación cognitiva y motora de gabapentina en niños.



Si bien, se precisan más estudios para definir de manera más esclarecida el papel estabilizador del ánimo y ansiolítico de gabapentina en la población psiquiátrica infanto-juvenil, en principio es alentador su perfil farmacológico para su uso en esta población, valorando principalmente la ausencia de interacciones medicamentosas relevantes y los efectos secundarios limitados.





Topiramato es un nuevo fármaco que actúa a través de distintos mecanismos de acción (unión a un receptor GABA independiente de las benzodiazepinas, unión a un subtipo de receptor del glutamato, inhibición de la anhidrasa carbónica), lo que significa que es un fármaco antiepiléptico de amplio espectro.



En general, TPM es un nuevo fármaco de más fácil uso que los anticonvulsivantes tradicionales ya que tiene unas características farmacocinéticas más favorables y menos interacciones medicamentosas. Su metabolismo se incrementa con fenitoína y con carbamazepina lo que puede llevar a decrecer sus niveles plasmáticos en un 50% [42].



Es un fármaco bien tolerado por pacientes de todas las edades y en los diferentes tipos de epilepsia. En una revisión retrospectiva de tres años en 51 niños de 3 a 16 años con epilepsia parcial y generalizada, en tratamiento con topiramato, presentaron efectos secundarios un 57% de los 51 pacientes. El tratamiento conjunto de TPM conllevó, al mes de evaluación una perdida de 11 libras (Pasar a kilos) lo cual ha sido valorado por algunos autores como un efecto secundario positivo [9].



Suppes et al [39] evalúan la efectividad clínica de TPM en 31 maníacos, o hipomaníacos, que completaron un mínimo de 2 semanas de potenciación este fármaco. El 50% de los maníacos (o hipomaníacos) y el 50% de los depresivos puntuaron como mejorados o muy mejorados al final del tiempo de tratamiento (3 meses).



La mayoría de los efectos adversos se relacionaron con dificultades cognitivas tales como deterioro de la concentración, confusión y dificultades para encontrar palabras y que parecen estar relacionadas con la pauta de inicio de la dosis. Otros efectos adversos menos comunes incluían anorexia, pérdida de peso, parestesias, cefaleas y nefrolitiasis.







Lamotrigina está disponible en España bajo la denominación internacional de Lamictal y de Labilino. Está indicada en la epilepsia del adulto. El mecanismo de acción no esta completamente establecido aunque se supone que actúa a través del bloqueo sodio-potasio resultante de la inhibición de la liberación de glutamato [42].

Su mayor efecto adverso es la presencia de rash no específicos que llegan a ocurrir hasta en un 10% de los pacientes y que presentan el peligro de progresión hacia síndromes de Stevens-Johnson y epidermiolisis tóxica que puede llegar a una incidencia de 0.5-1 % de los niños de menos de 16 años (0.1% en los adultos) [42]. Estos efectos adversos limitan mucho su uso en psiquiatría infantil, pero a pesar de ello, los primeros ensayos abiertos parecen indicar que lamotrigina podría tener propiedades reguladoras del estado de ánimo, especialmente en pacientes con preponderancia clínica depresiva.



Kusumakar et al [25] estudian 22 adolescentes con TBP durante su fase depresiva y que habían sido refractarios al tratamiento combinado con AVP con otro estabilizador del humor y un antidepresivo. Los trataron durante 6 semanas de forma abierta y añadiendo LMT al AVP con lo que encontraron que el 72% respondían al final de 4 semanas y sugiriendo que LMT podría ser útil en la depresión bipolar.



Hay un grupo de pacientes de especial interés clínico y social, los portadores de epilepsia y retraso mental, donde se ha detectado que las funciones sociales mejoran al introducir LMT. lo que repercute directamente en la apreciación de un incremento de la calidad de vida en conjunto [38].

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