Insuficiencia androgénica y disfunciones sexuales femeninas en mujeres pre y postmenopáusicas.

Introducción

La insuficiencia de andrógenos en las mujeres, es un tema que la comunidad médica ha tardado en aceptar. Esto es atribuido parcialmente al hecho de que uno de los síntomas más comunes es la disminución del deseo sexual, una queja sexual que ha estado asociada a problemas psicológicos, como el estrés, la depresión, o a conflictos en las relaciones de pareja.



Lo cierto es que la primera publicación donde se relacionaba la disminución de testosterona y la disminución del deseo sexual proviene de 1959 (Waxenberg y col., 1959), y el hecho de que los andrógenos juegan un papel en el impulso sexual femenino desde hace 60 años (Greenblatt, 1942).



La función sexual normal implica un juego complejo entre diferentes factores hormonales, psicológicos y físicos, y la función sexual satisfactoria está basada en una evaluación realizada por el individuo en el contexto de sus propias expectativas y deseos personales. Esto último está influenciado por el entorno social del individuo, por sus conocimientos personales, por sus experiencias pasadas, por las expectativas actuales, y por factores culturales, de modo que el significado de la sexualidad humana va mucho más allá de los aspectos puramente biológicos.

Pubertad adrenal y atracción sexual

Por "atracción sexual" se quiere decir el estado subjetivo, dentro de la persona adulta, de sentimientos de deseo o fantasías acerca de otra persona, conocida o imaginada, que pueden o no conducir a la intimidad sexual con otra persona. La definición marca la experiencia adulta como madura y separa el estado subjetivo de la conducta sexual real que podría resultar de esto.



La "atracción sexual" sigue al inicio de la pubertad adrenal, llamada adrenarquía, precipitando el desarrollo de la atracción hacia otros aproximadamente a la edad de 10 años (Herdt y McClintock, 2000).



La inferencia que la atracción sexual -así indicada por la atracción romántica y/o erótica íntima hacia otro- llega a ser estable y recordable a la edad de los 10 años, fue previamente formulada por McClintock y Herdt (1996). En un estudio de adolescentes gays y lesbianas auto-identificados en Chicago, Herdt, y Boxer (1993) habían observado que la edad significativa de la primera consciencia de atracción fue entre los 9,5 y los 10 años para los chicos y las chicas, respectivamente. Subsecuentemente, McClintock y Herdt revisaron la evidencia para descubrir patrones similares en otros estudios. Se argumentó que los niños americanos típicamente llegan a ser conscientes de una nueva forma de pensamiento sexual acerca de sus cuerpos, imagen corporal, papeles de género, y relaciones emocionales e íntimas con sus compañeros de juegos entre el cuarto y quinto grado (por ejem., una gama de edad cronológica normativa de 9-11, para la mayoría de cuarto y quinto grados). Los estudios sobre el tipo de sexo en las relaciones de juego, y la popularidad entre los niños, también apoyan la importancia de estos cambios sexuales y de género alrededor del cuarto grado (Moller y col., 1992).



El concepto de "pubertad" todavía es ampliamente visto en las mentes de muchos investigadores y del público como "adolescencia" o como cambios morfológicos (incorrectamente etiquetados como cambios sexuales "secundarios"; ver Money y Ehrhardt, 1972) de la adolescencia. En modelos anteriores de la psicología sexual del desarrollo, la gonadarquía fue típicamente vista como un tipo de fuerza interna que cambiaba la atracción en acción sexual, culminando en la secuela del desarrollo de la sexualidad adulta, especialmente en la reproducción. Sin embargo, la "pubertad" biopsicosocial debe ser ampliada para englobar dos distintos procesos secuenciales de la pubertad; la pubertad adrenal seguida de la pubertad gonadal, cada una de las cuales es independiente pero procesada temporalmente por mecanismos diferentes del desarrollo (McClintock y col., 1998; ver Hopper, 1975; Korth-Schutz, 1989). Más que ver la atracción sexual como siguiendo la gonadarquía, este modelo conceptualiza la subjetividad de la atracción como una secuencia más larga de los desarrollos que "comienza endocrinológicamente a la edad de 6 años como promedio" (McClintock y col., 1998, pág. 1).



Tradicionalmente, en la población en general, las gónadas son vistas como la causa de la pubertad gonadal, anticipando la reproducción, ahora alrededor de la edad 10,75 años, para las mujeres (McClintock y col., 1998, pág. 1). Money y Lewis (1990, pág. 241, 242) encuentran que para los varones, la evidencia visible de la pubertad gonadal es el aumento de los testículos, el escroto, y el pene, con el comienzo a la edad promedio de estos cambios a los 11,5 años. La eyaculación y las emisiones nocturnas de esperma viable completan el proceso. Sin embargo, estos cambios pueden comenzar tan temprano como a los 9 años, y tan tarde como a los 15 años, y todavía ser considerado dentro de la gama normal. La duración del proceso es típicamente de los 2-4,5 años hasta su finalización, que culmina en la consecución de la altura adulta y la distribución del bello púbico. Para las mujeres, los cambios visibles e invisibles comienzan entre las edades de 9 y 13 años, con el crecimiento acompañado del bello púbico y el crecimiento del pecho. La edad promedio del aumento súbito del crecimiento es justo después de los 12 años, con el promedio de la primera ovulación y menstruación ocurriendo entre los 13 y los 13,5 años, con una variación de los 11,5-15,5 años. El proceso de la mujer puede durar sólo 1,5 años o tanto tiempo como 6 años.



Entre las edades de 5 y 15 años, las hormonas del desarrollo del niño cambian e influencian tanto el desarrollo físico y psicológico (interpersonal e intrapsíquico). Ambos géneros comienzan el desarrollo neonatal con niveles adultos de testosterona y estrógeno. Sin embargo, los niveles de hormona sexual comienzan a caer y permanecen bajos hasta la maduración de las glándulas adrenales, por ejem. a las edades de 6-8 años (revisado en McClintock y Herdt, 1996; McClintock y col., 1998). El incremento de la actividad adrenal y la producción de hormonas comienza a incrementarse exponencialmente hasta que alcanza los límites inferiores adultos alrededor de los 10 años, alcanzando entonces la meseta, tanto en los chicos como en las chicas. Los andrógenos liberados durante la preadolescencia continúan elevándose desde la secrección de la glándula adrenal hasta las edades de 12 y 13 años, cuando la maduración de las gónadas continúa para aumentar la producción de andrógeno.



Los niños/as entre las edades de 6 a 8 comienzan a experimentar un incremento de la función adrenal. Las glándulas adrenales (específicamente el cortex adrenal) segregan niveles bajos de andrógenos (típicamente identificado como hormonas sexuales masculinas), primariamente de dehidroepiandrosterona (DHEA).

El andrógeno específico liberado por las glándulas adrenales está en las mismas vías metabólicas que la testosterona y el estrógeno. No hay diferencia de sexo en la tasa o inicio, aunque la tasa de conversión puede variar entre géneros, hasta el comienzo de la gonadarquía. Los niveles de estas hormonas comienzan a ascender constantemente hasta que los niveles de adulto de DHEA son alcanzados a la edad de 12 años para las chicas y a la edad de 13 años para los chicos, respectivamente. A la edad de los 10 años, alcanzan el límite inferior de los adultos.



Aunque estos niveles son bajos comparados a los niveles adultos normales, son muchas veces (10-20) lo que exhiben típicamente los niños más pequeños. Más aún, aunque los niveles hormonales requeridos para un efecto organizativo (a largo plazo, permanente) son desconocidos, hay cambios en el cerebro a esta edad, que son indicativos de la proliferación y escultura neuronal; hay una sobre producción de neuronas seguido de una pérdida selectiva, presumiblemente de conexiones no funcionales, que "esculpen" las redes neuronales del cortex (Blumenthal y col., 1999). Los niveles experimentados entre las edades de 6 y 10 años están dentro de la gama de activación (a corto plazo, temporalmente). Así, es altamente probable que los niveles de hormonas secretados durante estas gamas de edades tengan una influencia significativa en los cerebros preadolescentes.



Algo antes de la pubertad está transformando el cuerpo del niño/a y la psique en dirección a la excitación sexual. ¿Cuál podría ser el precursor biológico -porque se pueden presuponer otros prescursores psicológicos- de este desarrollo?. La adrenarquía es el mejor candidato para la conceptualización del desarrollo de la atracción en este modelo hipotético. Además de los factores ya señalados, cuatro influencias del desarrollo adicionales estimulan el desarrollo de la atracción.



Primero, las glándulas suprarenales liberan hormonas que ya han sido identificadas como que son relevantes en los adultos para la atracción sexual. Segundo, no parece haber una diferencia de edad significativa en el desarrollo de la pubertad adrenal para chicas y chicos. Tercero, las mismas hormonas continúan elevándose en concentración durante la gonadarquía. Si las gónadas constituyen la estructura para la "imprimación" biológica en el desarrollo de la atracción sexual, entonces intuitivamente resulta que las mismas hormonas en edades más tempranas tienen un efecto similar. Finalmente, la DHEA es la hormona sexual primariamente liberada por las glándulas suprarenales. Sólo hay dos pasos metabólicos que se separan de la testosterona, pero otros tres pasos que se alejan del estradiol -las principales hormonas sexuales adultas. Estos cambios hormonales, se postula, estimulan la consciencia del cuerpo y las sensaciones cuando se interactúan con otros, intensificando las percepciones de la atracción sexual y/o romántica y sus indicios antes de la pubertad gonadal (McClintock y Herdt, 1996). Eventualmente estas subjetividades del desarrollo son lo suficientemente fuertes para llegar a ser recordables en la experiencia del niño.

Respuesta sexual humana

Riley (1996, 1997) hace una diferenciación entre lo que él llama impulso sexual que describe “como una fuerza biológica que hace que una persona busque o acepte una conducta sexual de cualquier naturaleza; y el deseo sexual, por otro lado, que es una forma de focalizar el impulso sexual. Si una persona se presenta con una pérdida de su deseo sexual en su relación con un compañero, pero que necesita masturbarse o puede experimentar fantasías sexuales, entonces tiene intacto su impulso sexual. Si esa paciente con la pérdida del deseo sexual además nunca siente necesidad de ninguna forma de contacto sexual, entonces ella tiene un trastorno de su impulso sexual. Por lo tanto, etiológicamente, el trastorno del deseo sexual no puede ser orgánico. Por otro lado, tanto los factores orgánicos como psicológicos deben tenerse en cuenta en la posible etiología del trastorno del impulso sexual.”





<B>La evolución del ciclo de respuesta sexual humana</B>



El modelo unisexual, de cuatro fases, progresivamente secuenciado, lineal, EMOR (excitación, meseta, orgasmo, y resolución) del ciclo de respuesta sexual humana fue enteramente desarrollado por Master y Johnson (1966). El modelo, mientras didácticamente es inmensamente útil, estaba abierto a la crítica sobre varios puntos. Robinson (1976) argumentó convincentemente que la así llamada fase de meseta (M) está mal llamada y que es poco más que una fase de excitación tardía (E). Esto redujo las fases del modelo a tres: EOR



<B>La adición de una fase de deseo</B>



Una debilidad adicional estaba en su foco sobre la función física, ignorando virtualmente lo psicológico, ejemplificado en su falta de una fase donde la necesidad de iniciar o participar en la excitación sexual, ocurriese. Pocas personas cambian inmediatamente desde una ausencia completa de excitación sexual, hasta tal excitación per se. Se propuso que la así llamada fase de deseo (D) ocurre antes de la fase de excitación. Esto fue propuesto por Kaplan (1979), principalmente de pacientes de su clínica de New York. Ella observó que varios pacientes, especialmente las mujeres, sufrían de una falta completa de deseo sexual incluso por sus otros significantes, y que ellas simplemente no habían deseado emprender la actividad sexual.



Kaplan argumentó que esto era diferente de la experiencia normal en la vida, así que debería haber una fase antes de la excitación sexual donde las personas sentían deseo para experimentar la estimulación sexual de, o con otro o por si mismos (Kaplan, 1979). La evolución de este modelo DEOR fue ampliamente aceptado. El problema con el prefijo simple de esta fase D a las fases EOR es que hay buena evidencia de cuando las poblaciones no clínicas de mujeres fueron preguntadas, un 30% de mujeres orgásmicas, sexualmente experimentadas, nunca habían experimentado deseo sexual espontáneo (Garde & Lunde, 1980; Michael, Gagnon, Laumann, & Kolata, 1994). De esta manera, está claro que para las mujeres hay una gran minoría que no tuvieron una fase de deseo sexual espontáneo. Esto no parece ser el caso de los hombres.



La reciente encuesta de una muestra estadísticamente válida de hombres y mujeres americanos (Michael y col, 1994) reveló que un 33 % de mujeres dijo que no estaban interesadas en el sexo y sólo al 16,5% de los hombres les ocurría esto; el 20% de las mujeres dijeron que el sexo no les dio placer, pero sólo el 10% de los hombres pensaron que el sexo no era placentero. Además, en un estudio de mujeres estudiantes universitarias americas (N=86), el 97% de ellas con edades de 25 años y mayores, informaron que se comprometen en la conducta sexual sin deseo (Beck, Bozman, & Qualtrough, 1991). La centralidad de una fase de deseo espontáneo para el modelo de respuesta sexual femenina es así más cuestionable que para los hombres. En muchas mujeres, y más en relaciones prolongadas, primero se excitan y luego viene la fase de deseo, y en otras surge antes el deseo y luego entran en la fase de excitación. La falta de deseo sexual espontáneo en un tercio de las mujeres no clínicas indica que la fase de D necesita escindirse en D1 (la activación (endógena) espontánea del deseo) y D2 (deseo activado por la excitación sexual en y durante la fase E).



Los intentos por vincular a D1 con la reproducción en estudios que se monitorizan sobre el ciclo menstrual revelaron un pico de D1 justo antes o en la ovulación, pero su confiabilidad es criticada a causa de la pobre identificación del momento de la ovulación.



De hecho, el modelo trifásico de Kaplan (Deseo-excitación-orgasmo) ha sido por lo dicho anteriormente cuestionado. Basson (2000) presentó un modelo que comprende el que una mujer pueda establecer o ser receptiva a una conducta sexual, debido a otros factores diferentes al deseo, sentimientos de proximidad, apego, compromiso, amor, afecto y aceptación pueden desencadenar la excitación, lo cual puede a su vez, dar paso al deseo y al orgasmo.



La excitación sexual inicia el incremento del flujo sanguíneo genital, conduciendo a la formación de un trasudado neurogénico, lubricando la vagina, mediando parcialmente su acidez, e incrementando su tensión de oxigenación, todas características que incrementan la función y supervivencia de los espermatozoides. El orgasmo ocurre con las contracciones vaginales y uterinas (Levin, 2002). Son diferentes los factores que influyen en la excitación sexual femenina, que se manifiesta por la lubricación vaginal, otras respuestas somáticas (aumento del diámetro y longitud del canal vaginal, del cuerpo cavernoso del clítoris, etc.) y la sensación subjetiva de placer. Figura 1.

Prevalencia de las disfunciones sexuales femeninas

El número de mujeres que presentan una disminución del deseo sexual se ha incrementado en las últimas dos décadas, y es la queja más frecuente entre las mujeres que acuden a terapia sexual. Aunque es un problema sexual frecuente, el deseo sexual hipoactivo es un problema complejo de evaluar y tratar y en general se han informado de resultados a largo plazo no muy satisfactorios. Una razón de esto es que la comprensión de la fisiología del deseo sexual normal y de los factores psicológicos que lo influyen están poco entendidos e incluso se podría decir que la terminología es aún confusa (Bancroft y col. 2001; Basson, R. 2002).

Laumann y col. (1999) informaron que la proporción de mujeres americanas entre los 18 y 59 años con disfunciones sexuales era del 43%. El porcentaje de mujeres, categorizadas por edad, educación, y substrato étnico que se quejaban de disminución del deseo sexual en las diferentes categorías, oscilaba entre un 22 a un 44%, con una media del 32%. Esto supone que alrededor de 10.000.000 de mujeres en EEUU padecen un trastorno del deseo sexual.

Segraves y Segraves (1991) informaron que el 41% de su muestra de mujeres que presentaban deseo sexual hipoactivo, tenían al menos otro trastorno sexual concomitante, generalmente trastorno de la excitación sexual y disfunción orgásmica. En el estudio de Laumann (1999) la prevalencia del trastorno de la excitación sexual femenina fue del 14%.

Criterios diagnósticos de algunas disfunciones sexuales femeninas

El DSM-IV-TR define el deseo sexual hipoactivo, según los siguientes criterios:



<B>Criterios para el diagnóstico de F52.0 Deseo sexual hipoactivo [302.71]</B>



A. Disminución (o ausencia) de fantasías y deseos de actividad sexual de forma persistente o recurrente. El juicio de deficiencia o ausencia debe ser efectuado por el clínico, teniendo en cuenta factores que, como la edad, el sexo y el contexto de la vida del individuo, afectan a la actividad sexual.



B. El trastorno provoca malestar acusado o dificultades de relación interpersonal.



C. El trastorno sexual no se explica mejor por la presencia de otro trastorno del Eje 1 (excepto otra disfunción sexual) y no se debe exclusivamente a los efectos fisiológicos directos de una sustancia (p. ej., drogas, fármacos) o a una enfermedad médica.



Especificar tipo:

De toda la vida

Adquirido



Especificar tipo:

General

Situacional



Especificar:

Debido a factores psicológicos

Debido a factores combinados



Y el trastorno de la excitación sexual en las mujeres según los siguientes criterios diagnósticos:



<B>Criterios para el diagnóstico de F52.2 Trastorno de la excitación sexual en la mujer [302.72]</B>



A. Incapacidad, persistente o recurrente, para obtener o mantener la respuesta de lubricación propia de la fase de excitación, hasta la terminación de la actividad sexual.



B. El trastorno provoca malestar acusado o dificultades en las relaciones interpersonales.



C. El trastorno sexual no se explica mejor por la presencia de otro trastorno del Eje I (excepto otra disfunción sexual) y no es debido exclusivamente a los efectos fisiológicos directos de una sustancia (p. ej., drogas o fármacos) o a una enfermedad médica.



Especificar tipo:

De toda la vida

Adquirido

Especificar tipo:

General

Situacional



Especificar:

Debido a factores psicológicos

Debido a factores combinados



A estos criterios diagnósticos, podríamos añadir cinco subtipos clínicos de TES en la mujer, según los describe Basson (2002). Estos son la generalizada, la genital, la falta de excitación subjetiva, la excitación disfórica y la excitación anhedónica.

Hormonas sexuales y mecanismos neuronales

Las hormonas esteroides sexuales incluyen la progesterona, el estrógeno, y el andrógeno. En las mujeres los niveles de andrógenos son más altos que los de los estrógenos. Las hormonas esteroides sexuales van disminuyendo con la edad (Notelovitz, 2001). Estas hormonas juegan papeles importantes en modelar la función neuronal y la conducta a lo largo de todos los estadios de la vida. Los esteroides sexuales actúan sobre los tejidos, incluyendo el cerebro, a través tanto de los mecanismos mediados por el receptor nuclear como de los mecanismos independientes del receptor (O’Malley & Schrader, 1997).



Los receptores de la hormona esteroide son una familia de estructuras de proteínas relacionadas que residen dentro de las células, incluyendo el tejido neuronal, donde se dimerizan cuando se unen a otra hormona esteroide específica. El complejo receptor esteroide se vincula a y regula la transcripción de los genes responsivos esteroides sexuales. Algunos receptores (por ejemplo, el estrógeno y la progesterona) contienen áreas llamadas funciones de activación de la transcripción, que vincula a otras moléculas en la célula y modifica la actividad transcripcional de los receptores esteroides. La actividad de algunos receptores esteroides sexuales (por ejem., los receptores de la progesterona) también es modificada por la fosforilación.



El cerebro es un órgano que sufre ante la retirada o la ausencia de los estrógenos ováricos –estrógeno, progesterona y testosterona. Los receptores de hormonas ováricas han sido demostrados en el cerebro, en la médula espinal, y en el sistema nervioso periférico. Las acciones de las hormonas ováricas en el cerebro y a través del sistema nervioso, están mediadas por mecanismos receptores, así como, por acciones no genómicas en las membranas neuronales (Sarrel, 1994). Estas acciones proporcionan una base biológica para la comprensión del desarrollo de disfunciones psicológicas asociadas con la deficiencia de las hormonas ováricas y para los efectos positivos sobre la función psicológica y sexual, informada en los estudios de sustitución hormonal.



Los efectos de los andrógenos sobre el cerebro son mediados a través de los receptores andrógenicos, pero también por la aromatización de la testosterona a estradiol. Las acciones corticales y pituitarias de los andrógenos son mediadas a través del receptor andrógenico. Los receptores de andrógeno han sido identificados en el cortex, la pituitaria, el hipotálamo, la región preóptica, el tálamo, la amigdala, y el tallo cerebral. La aromatización del hipotalámo y sistema límbico conduce a las acciones del estradiol mediadas por el receptor.



Los efectos del andrógeno en el cerebro influencian la conducta sexual, la líbido, el control de la temperatura, el control del sueño, la asertividad, la función cognitiva, y las capacidades de aprendizaje, incluyendo las habilidades visuales espaciales y la fluidez del lenguaje. Algunos de los efectos más ampliamente reconocidos de los andrógenos, tales como la agresividad, típicamente ocurren como resultado del exceso de andrógeno y no con los niveles de andrógeno dentro de los valores normales.



Las hormonas sexuales tienen profundos efectos sobre la función neuronal a lo largo de toda la vida. En los roedores durante la vida prenatal, los esteroides sexuales modelan irreversiblemente las estructuras del cerebro en el sistema límbico responsable del control de la conducta sexual y la secreción de gonadotropina. Estas estructuras residen en partes filogenéticamente antiguas del cerebro, incluyendo el hipotálamo y la amígdala, y regula conductas esenciales para la supervivencia, incluyendo el apetito, la sed, la agresión, y la reproducción. Los receptores esteroides sexuales han sido identificados a lo largo de todo el sístema límbico, y el número de neuronas positivas receptoras de esteroides sexuales difiere entre los roedores machos y hembras en regiones del cerebro llamadas áreas sexualmente dimórficas.



Los estudios farmacológicos y psicofisiológicos han demostrado los profundos efectos de organización de los esteroides sexuales durante la vida prenatal. En los roedores machos, los andrógenos secretados durante la vida pre y perinatal son convertidos dentro del cerebro en estrógeno, lo cual diferencia al cerebro masculino en fenotipo masculino. En los roedores hembras, el estrógeno secretado de los ovarios se vincula a la alfa fenoproteina circulante y a la albumina y no puede entrar al cerebro para diferenciar el cerebro femenino (Keefe, 2002).

El efecto más ampliamente estudiado de las hormonas esteroides sexuales sobre la conducta, es el estro de los roedores. El cerebro reproductivo de los roedores hembra está programado para responder a niveles elevados de estrógeno exhibiendo una conducta receptiva característica. Durante la fase de estro periovulatoria del ciclo ovárico, el roedor hembra se situará ella misma en una postura receptiva con su pelvis elevada cuando se presentaba a un macho. En contraste, después del estro, la hembra no actuará durante más tiempo receptivamente hacia un macho, pero en cambio actuará de una manera hostil. La base biológica de esta conducta ha sido extensamente estudiada, utilizando las aproximaciones experimentales neuroendocrinas clásicas de la observación conductual durante las medidas hormonales, la ablación hormonal, la sustitución hormonal, y la estimulación neuronal. Estos estudios han demostrado el papel crítico de los esteroides sexuales en modelar la conducta reproductiva, externalizando estructuras sexualmente dimórficas del cerebro que también están influenciadas por los esteroides sexuales durante la vida perinatal. Los humanos claramente están afectados por la actividad del sistema límbico, aunque el aspecto primitivo de la conducta está moderado grandemente por funciones de orden más alto, modulada por el neurocortex, los lóbulos frontales, y el cortex (Keefe, 2002).



Aunque mucho menos estudiado, los esteroides sexuales pueden afectar la senectud neuronal así como el nacimiento y función neuronal . En el roedor, el estrógeno preovulatorio repetido emerge alterando las neuronas que regulan la oleada de LH, probablemente vía plasticidad sináptica, eventualmente convirtiendo el fenotipo femenino en fenotipo masculino. El estrógeno parece ejercer efectos neuroprotectores en los humanos. Los hombres que continúan produciendo estrógeno en el cerebro durante toda la vida, vía conversión de andrógenos a estrógeno tienen un riesgo significativamente más bajo de desarrollar la enfermedad de Alzheimer que las mujeres menopausicas. Similarmente, las mujeres sometidas a terapia de sustitución hormonal, pueden estar parcialmente protegidas contra la enfermedad de Alzheimer. Ya que estos hallazgos vienen de estudios observacionales, en este momento, no sabemos en que extensión los estrógenos son neuroprotectores y si los efectos neuroprotectores del estrógeno son mediados por efectos específicos sobre las funciones del neurotransmisor o por acciones no específicas (por ejem., antioxidante) (Keefe, 1996).

Biosíntesis de los andrógenos en la mujer.

Las hormonas androgénicas son una clase de componente con varias actividades biológicas. En bioensayos fisiológicos, la testosterona, la D4 androstenediona, la 5a DHT, la DHEA, la 5a androstenediol y la androsterona, todas ellas se han demostrado que poseen diferentes grados de actividad androgénica.



Las hormonas androgénicas, una clase de esteroided C 19, son producidas por las gónadas y por las glándulas adrenales (Labrie y col., 1997). Aproximadamente el 50% de toda la biosíntesis androgénica tiene lugar en los ovarios y el remanente es producido por la glándula adrenal (Luu-The 2001). El colesterol es metabolizado en pregnenolona, la cual sirve como precursor para la síntesis de los esteroides sexuales. La biosíntesis de testosterona desde la pregnenolona procede vía participación de diferentes llaves en dos vías interrelacionadas (que son la D5 o la vía D4). En la vía D5, la hidroxilación de pregnenolona por la 17a, hidroxilasa y el subsecuente cribaje de la C-17, 20 del lado de la cadena por la C-17, 20 liasa, produce la DHEA. Esta última es convertida en la D5 androstenediol vía 17b hidroxiesteroide dehidroginasa (17b-HSD). Esta derivación es convertida en testosterona por la enzima compleja 3b-hidroxi D5 esteroide dehidroginasa (3b-HSD, D4, 5 isomerasa). En la vía D4, la pregnenolona es convertida en progesterona por la 3b-HSD, D4, 5 isomerasa. La progesterona es entonces hidroxilada en la posición C 17 por la 17a hidroxilasa y convertida en el sustrato para la C-17-20-liasa, la cual convierte la 17a hidroxiprogesterona en androstenediona. Este último producto es metabolizado en testosterona por acción de la 17b-HSD.

<B>Conversión periférica de los andrógenos en los tejidos diana.</B>



La conversión de los precursores de esteroides, derivan en su origen de los ovarios y de las adrenales, en androgenos activos en los tejidos periféricos en una vía importante de metabolismo androgénico (Labrie y col., 2000), así la 4 androstenediona y la DHEA pueden ser convertidas en testosterona y en la 5a DHT, en los tejidos diana (Labrie, 1997; Luu-The y col. 2001).



Labrie y col, (1997) sugieren que en las mujeres postmenopáusicas, casi el 100% de las hormonas sexuales activas derivan de la conversión periférica de los precursores esteroides, la DHEA y el sulfato de DHEA en estrógenos y en hormonas androgénicas activas. Este concepto sugiere que la hormona androgénica activa podría estar hecha en demanda de los tejidos diana desde los precursores originarios en los ovarios y en las adrenales. Ellos también sugerirían que los tejidos genitales femeninos pueden convertir la DHEA y la D4 androstenediona en testosterona y estradiol. Recientemente, Hayashi y col. (2000) sugieren que la DHEA retarda la formación de la aterosclerosis, a través, de su conversión en estrógenos y en remanentes de andrógenos, por determinar. También, la naturaleza de los metabolitos hormonales activos median la respuesta fisiológica en varios tejidos genitales femeninos que permanecen bajo investigación.



La conversión de DHEA en metabolitos específicos en los tejidos diana periféricos está catalizada por tejidos específicos, unidireccional 17b-HSDs (Luu-The y col. 2001). Una familia de diferentes enzimas han sido clonadas y caracterizadas a la fecha. Estas enzimas pueden jugar un papel importante en proporcionar tejidos diana con las hormonas esteroides sexuales activas a través de una bien controlada vía intracelular, así la conversión local de DHEA y el sulfato de DHEA en D4 androstenediol (vía 3B-HSD) o la D5 androstenediol (vía 17b-HSD) conduce a la producción de testosterona. La testosterona puede ser convertida localmente en 5a DHT (vía la 5a reluctasa) o en estradiol (vía la aromatasa), y la D4 androstenodiona puede ser convertida localmente en estrona vía la aromatasa y en estradiol vía la 17b-HSD (Luu-The col., 2001).



Desde los tejidos diana específicamente expresados y los isoformos selectivos de la 17b-HSD, es probable la conversión del precursor del esteroide adrenal en derivados hormonales sexuales activos, regulados por requerimientos fisiológicos específicos del tejido. La investigación de la expresión y la distribución celular de los isoformos 17b-HSD en el clítoris y en los tejidos vaginales, junto con el análisis de los metabolitos celulares de la DHEA en estos tejidos, es crítico para definir el papel de la DHEA y de otras hormonas sexuales en la modulación fisiológica en la función vaginal y clitorídea.



Sourla y col. (1998), demostraron que la aplicación vaginal de DHEA en un modelo animal ovarectomizado prevenía completamente la atrofia vaginal. Este tratamiento también promovió la proliferación celular y la mucificación epitelial vaginal. Además, el tratamiento de la DHEA restauró el peso vaginal de los animales ovarectomizados. Ha sido demostrado que la D5-androstenediol unida específicamente y con alta afinidad a los tejidos vaginales de la rata está y promueve la queratinización epiterial (Shao, y col., 1974). Así, es probable que los efectos observados de la DHEA sean debidos a la transformación de este esteroide dentro de la vagina por la 17b-HSD selectiva en D5-androstenediol. Esta última puede elicitar la respuesta biológica observada.







<B>Efectos de los andrógenos en el flujo sanguíneo genital femenino.</B>



Son limitados los estudios sobre los efectos de los andrógenos sobre el flujo sanguíneo genital y la vasocongestión. Los experimentos en modelos animales han demostrado que la administración de estrógenos a animales ovarectomizados incrementan el flujo sanguíneo en los tejidos genitales, según se evalúa por los cambios en las concentraciones de la oxihemoglobina utilizando oximetría laser. El tratamiento con andrógenos solos, sin embargo, no aumentó el flujo sanguíneo (Min y col, 2001). Permanece por determinar si los andrógenos median en los eventos bioquímicos específicos que contribuyen a la excitación genital independiente del incremento del flujo sanguíneo del clítoris y la vagina.

<B>Efectos de los andrógenos sobre la contractibilidad de la musculatura lisa vaginal.</B>



Hay observaciones que sugieren que la testosterona incrementa la relajación de la musculatura lisa vaginal a VIP, sin embargo, el estradiol atenúa esta respuesta. Permanece por determinar, si estos efectos son mediados por la regulación de los receptores de VIP localizados en las células de la musculatura lisa o por la influencia de la estructura de los tejidos (Min y col. 2001).



<B>Efectos de los andrógenos en la mucificación vaginal.</B>



Diferentes estudios han indicado que la testosterona y la 5 a -DHT en el tratamiento de los animales ovarectomizados causa un incremento del peso vaginal y de la mucificación, en ausencia de la sustitución de estrógenos, según se evalúa por análisis histoquímicos y bioquímicos (Kennedy y Astrom, 1976). Sourla y col. (1998), sugieren que la DHEA aplicada tópicamente en la vagina de ratas ovarectomizadas, mostraron efectos significativos sobre el epitelio vaginal. Los efectos fueron atribuidos a la conversión de DHEA a estrógenos por las células vaginales.



<B>Receptores androgénicos en los tejidos vaginales y clitorídeo.</B>



Es importante delinear el papel de las proteínas unidas a los andrógenos en los tejidos vaginales y la comprensión de como los andrógenos influencian la función bioquímica y fisiológica de los tejidos genitales y a su vez, la excitación sexual femenina.



Hay estudios limitados sobre la identificación, caracterización y localización de receptores androgénicos en el tejido clitorídeo y vaginal. Además, la conversión periférica de las hormonas sexuales esteroides en los tejidos genitales, sugiere que diferentes andrógenos pueden actuar a través de receptores androgénicos clásicos (Labrie y col. 2000), o a través de proteinas de receptores andrógenos putativos únicos en los tejidos clitorídeo y vaginal. Shao y col. (1974) sugirieron que el tejido vaginal expresa una proteína, receptor nuclear, que se une específicamente y con una alta afinidad a la D5 androstenediol. Esta proteína no estaba expresada en otros tejidos diana femeninos. Estas observaciones sugieren que el tejido vaginal puede responder a diferentes andrógenos o a través de interacciones con diferentes proteínas.



El estudio fisiológico de la fase de excitación en la respuesta sexual femenina incluye, en parte, una comprensión de diferentes mecanismos reguladores locales, los cuales modulan el tono del tejido eréctil del clítoris y de la musculatura lisa vaginal (Levin, 1998). El papel de los estrógenos en el mantenimiento y función de los genitales femeninos ha sido bien documentado (Graziottin, 1998; Sarrel, 1990). El espesor y la rugosidad de la pared vaginal, así como, la lubricación vaginal, ha sido demostrado que son estrógenos dependientes (Sarrel, 1990). Aunque la producción de fluido ha sido demostrado ser hormono-dependiente, tanto en el estado de reposo, como durante la excitación sexual, los cambios cuantitativos aparentemente no ocurren durante el ciclo menstrual (Wagner, 1992). Los estrógenos enriquecen y mejoran las sensaciones genitales y también mantienen el flujo sangüíneo (Laan y Van Lunsen, 1997; Sarrel, 1998).



La terapia sustitutiva de estrógeno incrementa el flujo sangüíneo pélvico en las mujeres menopáusicas y en las mujeres con ovarectomía médica o quirúrgica. La deficiencia de estrógenos resulta, en un adelgazamiento de las paredes vaginales, que son más fácilmente susceptibles a un trauma, con una disminución de la capacidad de curación, así como un ambiente vaginal más seco y menos ácido, que es más vulnerable a la infección (Stenberg y col., 1995).



La sequedad vaginal está asociada con un fallo ovárico y es controlada efectivamente con la terapia de sustitución de estrógenos (Coope, 1996; Laan y Van Lunsen, 1997).



Los estrógenos pueden afectar el crecimiento celular de la musculatura lisa en la vagina y en el clítoris, regular el metabolismo del tejido conectivo, y la síntesis del óxido nítrico, y juega un importante papel en el mantenimiento de la integridad funcional de la vagina y de la función de la musculatura lisa del clítoris.

Fisiología y bioquímica de los andrógenos en la mujer

Los andrógenos en la mujer provienen de las glándulas adrenales (25%) , de los ovarios (25%) y de la conversión periférica de los precursores hormonales (50%) (Yen, 1999). Figura 3

La contribución hormonal a la variabilidad terapéutica y clínica puede ser explicada por al menos 4 factores:



(1) la distribución, heterogeneidad, y función de los receptores de estrógeno alfa y beta (Res);

(2) la aromatización de los andrógenos a estrógenos en varios órganos diana;

(3) la biodisponibilidad del estrógeno y la testosterona endógenos (y exógenos); y

(4) la actividad biológica de los metabolitos esteroides sexuales.





<B>Distribución y activación de los RE</B>



Los REs están ampliamente distribuidos a lo largo de todo el cuerpo y especialmente en aquellos órganos relevantes para la terapia hormonal –por ejem., el cerebro, el corazón, las mamas, los huesos, y el tracto genital. La inducción de una respuesta estrógenica varía con el órgano diana, pero en cada caso tiene lugar vía un proceso molecular multiescalones que involucra al receptor alfa o beta o a ambos. Cada uno existe como una miosis multiproteina, incluyendo la proteina del shock de calor. El RE puede estar situado dentro del núcleo (resultando en una respuesta genómica más lenta cuando se activa) o en la membrana celular (que resulta en una respuesta rápida no genómica). Además, aunque los receptores son usualmente activados por el estrógeno biodisponible, ligandos no estrogenicos, tales como la hormona del crecimiento también pueden iniciar la respuesta de transcripción. La duración de la ocupación del complejo receptor- hormona por el ligando (por ejem., estradiol) determinará la actividad biológica y, con respecto a la terapia hormonal, la potencia de la hormona prescrita.



Otra variable que determina la respuesta del tejido al estrógeno, es el proceso de dimerización del receptor, que tiene lugar después de que el receptor ha sido disociado de la proteína del shock de calor. Un dímero consiste en un complejo Res alfa2, Res beta2, o un alfa/beta-RE que se vincula a los elementos específicos de la respuesta de la hormona DNA . Estos vínculos disparan los reguladores de la proteína conocidos como coactivadores y corepresores, que además modificarán la expresión final de los genes en el tejido estimulado. Esto a su vez, variará de acuerdo a la homogeneidad o heterogeneidad de la composición de los ER del tejido. El receptor de progesterona (RP), aunque muy similar en estructura al RE, tiene poco en común funcionalmente. Dos formas de RP han sido identificadas: RP-A y RP-B. El RP también tiene un dominio vinculado a la hormona y parece experimentar cambios conformacionales similares, como ha sido observado para el estrógeno. La progesterona, y especialmente las progestinas androgénicas, también se vinculan a los receptores de andrógeno y a los RE infraregulados. Clínicamente, la relativa androgenicidad de las progestinas puede ser evaluada midiendo los niveles en plasma de la globulina vinculada a la hormona sexual (SHBG). Los niveles de SHBG son elevados por el estrógeno y disminuidos por los andrógenos.



La testosterona –pero no la androstenediona- tiene receptores específicos en los tejidos diana, tales como el cerebro (especialmente en el hipotálamo y el hipocampo) y, en una extensión menor, los huesos (osteoblastos). La dehidrotestosterona (DHT), producida por la reducción 5 alfa de testosterona, tiene con mucho, mayor afinidad con el receptor andrógenico que la testosterona. También, la DHT es no aromatizable, amplificando así su potencia androgénica. Así, otra variable clínica es la capacidad individual para convertir la testosterona en DHT en los tejidos diana relevantes. La testosterona, junto con su metabolito, la dihidrotestosterona (DHT), es el andrógeno endógeno más potente tanto en los hombres como en las mujeres. Es también el precursor principal de los estrógenos. La testosterona es secretada por los ovarios y es formada periféricamente desde los precursores, tales como la androstenediona (A).



Tanto los ovarios como las glándulas adrenales sintetizan A, y la dehidroepiandrosterona (DHEA) y las glándulas adrenales también sintetizan el sulfato de DHEA (DHEA-S). Después de una ovarectomía tanto la testosterona como la A disminuyen cerca del 50%. Los andrógenos ováricos son producidos por las células decales bajo el control de la hormona luteinizante (LH). La secrección de DHEA es estimulada por la hormona adrenocorticotrópica (ACTH); el sulfato de DHEA, el cual tiene una vida media plasmática larga, no se incrementa exactamente con la administración de ACTH (Vaitukaitis, y col., 1969; Haning y col, 1989).

El control de la secreción de los andrógenos corticales está a cargo de la ACTH hipofisiaria y CRF hipotalámico. Si aumenta la ACTH aumentarán los andrógenos corticales. Las elevaciones de cortisol plasmático, por el contrario, ocasionan una disminución de CRF y de ACTH con la consiguiente disminución en la secreción de andrógenos corticales (Palacios Mateos, 1981).



La testosterona está vinculada a la albúmina y a la hormona sexual vinculada a la globulina (SHBG).



Bajo condiciones fisiológicas normales, más del 98% de la testosterona circulante total en las mujeres está unida a la SHBG que es la hormona sexual unida a la globulina (sex hormone binding globuline) o a albúmina, con la SHBG unida al 66% de la testosterona circulante total. (Rannevik y col., 1986).



Durante el momento de la transición de la perimenopausia, según están declinando los niveles de andrógeno, las mujeres también experimentan una disminución en la SHGB que deja más testosterona biodisponible. En contraste, algunas mujeres premenopáusicas que utilizan anticonceptivos orales pueden incrementar sus niveles de SHBG y por lo tanto, disminuir sus niveles de testosterona libre y pueden informar de una disminución en el deseo sexual.



La SHBG también se une, en un orden decreciente de afinidad, a la dihidrotestosterona àtestosterona à androstendiol à estradiol àestrona. La SHBG está débilmente vinculada a la DHEA pero no al sulfato de DHEA (Bunn y col., 1981), así fluctuaciones en los niveles circulantes de la SHBG afectan la cantidad de testosterona libre o biodisponible. Incrementos en el estradiol según se ve con la terapia estrogénica exógena, el embarazo, y la tirosina incrementan la SHBG y por lo tanto, reducen la testosterona biodisponible. Sin embargo, la testosterona en si misma, los glucocorticoesteroides, la hormona del crecimiento y la insulina suprimen la SHBG. Durante el ciclo menstrual normal, tanto la testosterona como la A se incrementan en el tercio medio del ciclo concomitante con el surgimiento del estrógeno en la fase media folicular (Judd y col., 1973). Hay también una segunda elevación de la producción de A por el cuerpo lúteo durante la fase lútea tardía (Judd, 1973). Debido a que los niveles de SHBG son relativamente constantes a lo largo del ciclo menstrual, el aumento en la testosterona observado durante la parte media del ciclo está asociado con un incremento de la testosterona libre (Mushayandebvu y col., 1996).



El nivel de testosterona circulante disminuye con la edad en la mujer premenopáusica, y en la media de los 40 los niveles de testosterona circulante son aproximadamente la mitad de aquellos de las mujeres en la veintena (Zumoff y col., 1995). Los niveles del sulfato de DHEA también caen linealmente con la edad, y debido a que la testosterona circulante en la mujer normal está parcialmente derivada de los precursores de DHEA y del sulfato de DHEA, este declive probablemente contribuya a la reducción de la testosterona con la edad (Meldrum y col., 1997). La producción androgénica ovárica en la mitad del ciclo en las mujeres reproductivas mayores es menor que en sus contrapartes más jóvenes. Mushayandebvu y col. (1996), observaron un fallo en la elevación en la mitad del ciclo de la testosterona libre circulante en las mujeres mayores con una menstruación regular, a pesar de preservar los niveles de la testosterona libre normal en otras fases del ciclo.



Aunque algunos investigadores no han observado ningún cambio en la testosterona o en la A sobre los 18 meses siguientes al final del periodo menstrual, otros han documentado una pequeña pero significativa disminución de la testosterona y de la A, dentro del periodo de seis meses que acompañan a la finalización del periodo menstrual (Rannevik y col., 1986). En este último estudio la SHBG también declinaba después de la finalización del periodo menstrual, así, el radio de testosterona-SHBG, un indicador de la testosterona biodisponible, no estába afectado (Rannevik, 1986).



Consistente con la creencia de que el declive de los niveles de andrógenos en la mujer, parece estar principalmente asociado con el incremento de la edad, más que estar vinculado con la menopausia, Longcope y col. (1986), destacaron que la concentración de testosterona en las mujeres que transitaban la menopáusia era significativamente menor que la de un grupo de mujeres jóvenes normales, con ciclos menstruales regulares.



Después de la menopausia, la secreción directa de testosterona ovárica parece explicar más del 50% de la producción de este esteroide sexual, con las glándulas adrenales siendo una fuente menos importante (Judd, 1974). La conversión periférica de A permanece como la fuente principal de la testosterona circulante en los años postmenopáusicos.



La DHEA en las mujeres es derivada de la 17-OH pregnenolona en el cortex adrenal a través de la acción de la enzima 17, 20 liasa. ( Grumbach y Conte, 1998). Esto es parte de la enzima P-450 C17, la cual es realmente una enzima con dos actividades separadas. La porción P-450 17a, regula el metabolismo del cortisol y permanece estable a lo largo de la vida. La porción liasa P-450, 17-20, convierte la 17-OH pregnenolona en DHEA, la cual entonces se convertirá en testosterona (Heeller y col., 1997). La acción de la liasa 17-20 varía durante la vida de la persona.

Papel de los andrógenos en la sexualidad femenina

Está ampliamente reconocido que los andrógenos tienen un papel fisiológico importante en el deseo sexual, en la presencia de fantasías sexuales y pensamientos sexuales y en el deseo por o la receptividad para la actividad sexual (Davis, 1999; Mazer, 2000). Estudios fisiológicos recientes han sugerido que los andrógenos también juegan un papel crítico en completar la relajación de la musculatura lisa de los genitales. Los andrógenos también juegan un papel fundamental en la preservación de la sensación genital y/o en la integridad de los receptores sensoriales. Por lo tanto, la insuficiencia androgénica puede adversamente afectar la fisiología sexual multidimensional del deseo, la excitación y el orgasmo.



Diferente a la testosterona, los estrógenos no parecen estar directamente relacionados con el deseo sexual en la mujer; su papel en el funcionamiento sexual parece estar más estrechamente asociado con la excitación sexual. Los estrógenos son responsables del mantenimiento de la elasticidad y lubricación vaginal y se cree que están asociados con el flujo sanguíneo pélvico (Barbasch, 1996). La disminución de la lubricación vaginal y del flujo sanguíneo es lo que define el trastorno de la excitación sexual femenina, esto puede conducir a un coito doloroso y desde aquí a una disminución del deseo sexual, y también podría estar asociado con dificultades orgásmicas.



Traish y col. (2002), sugieren que los andrógenos son importantes para el mantenimiento de la estructura y la integridad funcional metabólica de los tejidos genitales femeninos y esto podría ser crítico para la respuesta fisiológica de la excitación sexual. Además creen que los andrógenos pueden jugar un papel en el mantenimiento de la función de los receptores de los neurotransmisores en los tejidos vaginal y clitorídeo, lo cual podría ser esencial para la responsividad de los tejidos a la neuromodulación. Dentro de los diferentes objetivos de los tejidos genitales femeninos, la respuesta a los andrógenos sería esperable que variara dependiendo del tipo de célula y de la expresión del receptor androgénico en estas células.



Afirman, sin embargo, que el papel de las hormonas esteroides en la excitación sexual femenina es aún rudimentaria. Añaden también que permanece sin determinar si los andrógenos y los estrógenos no solamente mantienen la salud del tejido genital femenino, sino que también modulen las señales de los neurotransmisores involucrados en la mediación o iniciación de los eventos hemodinámicos responsables de la vasocongestión, sensación, lubricación vaginal y engrosamiento genital.



Los andrógenos modulan el funcionamiento de los ovarios, del útero, de la vagina, del ovioducto, del clítoris y de las glándulas mamarias y regula las características sexuales secundarias (Dorfman y Chipley, 1956). Los andrógenos no solamente son esenciales para el desarrollo de la función reproductiva en la mujer y de la homeostasis homormonal, sino que también representan los precursores inmediatos para la síntesis de los estrógenos. Consecuentemente, un desequilibrio en la biosíntesis de andrógenos o en su metabolismo, puede tener efectos no deseables en la salud general de la mujer, y en sus funciones sexuales y reproductivas. (Brewer, 1980).



El papel bioquímico y fisiológico exacto de los andrógenos en la función de la excitación sexual genital femenina permanece controvertido. Laan y Lunsen (1997) informaron que en mujeres postmenopáusicas, no había asociación entre la función sexual y los niveles de testosterona libre. Diferentes investigadores sugieren que los andrógenos no tienen un efecto sobre la excitación sexual per se, pero puede influir tanto en los aspectos del deseo sexual como en los pensamientos y fantasías sexuales (Kaplan, y Owett, 1993). Otros estudios señalan que los andrógenos pueden jugar un importante papel en la excitación sexual femenina Davis (1998, 1999, 2000); Davis y Tran, (2001), sugieren que la deficiencia de andrógenos en las mujeres está asociada con un deterioro de la función sexual. Arlt y col., demostraron que la sustitución de la dehidroepiandrosterona (DHEA) en mujeres con insuficiencia adrenal, mejora el bienestar general y la sexualidad en estas mujeres (Arlt y col., 2000; Arlt y col. 1999).



Sherwin y col., (1999), sugirieron que los andrógenos son críticos para el mantenimiento de la función sexual en las mujeres postmenopáusicas y que los andrógenos pueden tener un impacto fundamental sobre la motivación sexual. Myer y Morocoff (1986) informaron que los niveles de testosterona en suero estaban significativamente y positivamente relacionados con la sensación física subjetiva (que es lubricación vaginal y sensación en las mamas), en respuesta a la estimulación visual erótica. La respuesta genital también estaba correlacionada con los niveles de testosterona en suero. Estas observaciones indican que la testosterona puede jugar un papel mayor de lo que previamente se creía en la experiencia de la sensación física durante la excitación sexual. Sin embargo, los niveles de testosterona no han sido significativamente correlacionados con la amplitud del pulso vaginal. Sarrel (1990) sugiere que los estrógenos regulan los hechos hemodinámicos asociados con la excitación sexual genital femenina y que la suplementación androgénica enriquece o aumenta esta respuesta. La producción de moco y la proliferación de las células epiteliales vaginales también se cree que están reguladas por los andrógenos (Sourla, y col. 1998). Se necesitan más estudios para definir la fisiología y los mecanismos bioquímicos por los que los andrógenos modulan la excitación genital femenina.



La naturaleza y los determinantes del deseo sexual en la mujer están pobremente entendidos, pero hay un incremento de la evidencia que involucra a los andrógenos. Esta evidencia viene fundamentalmente desde tres tipos de estudios u observaciones.

El primero, estudios correlacionales en los cuales los índices del deseo sexual en la mujer han sido encontrados correlacionados positivamente con los niveles de andrógenos endógenos (Persky y col. 1978; Dadds y col. 1992; Van Eoozen, 1997). Segundo, la disminución del deseo sexual se ha observado en mujeres en las cuales la producción de andrógenos había estado significativamente reducida por una oforectomia y una adrenalectomía (Waxenberg y col. 1960) o quimioterapia ( Kaplan y Owett, 1993). Tercero, el aumento del deseo sexual fue observado después de la suministración de andrógenos exógenos (Kaplan y Owett, 1993; Sherwing y col. 1987).



Por lo tanto, parece ser, que el deseo sexual en la mujer es andrógeno dependiente, por lo tanto, la reducción de los niveles de andrógeno podría ser un factor etiológico en el deseo sexual disminuido. Aunque la mayoría de las mujeres con trastornos hipotálamo-pituitarios informan de problemas sexuales significativos, incluyendo el trastorno del deseo sexual, o la disminución del deseo sexual, (Hulter y Lundberg, 1994), el estatus endocrino no ha sido investigado adecuadamente en mujeres, que se presentan con una disminución del deseo sexual, que no tienen otras razones para sospechar una anormalidad endocrina. Muchos de los informes se han centrado en la testosterona.



Riley y Riley (2000) en un estudio con 15 mujeres premenopáusicas que se presentaban con ausencia del deseo sexual de toda la vida, comparado con un grupo control, encontraron que el índice de testosterona libre, era significativamente más bajo en el grupo de pacientes que en el grupo control.



A. Guay (2001) observó que mujeres premenopáusicas que se quejaban de una disminución del deseo sexual, a pesar de tener su ciclo menstrual de forma regular, tenían unos niveles de testosterona libre muy bajos. Guay (2002) encontró que estas mujeres con niveles de testosterona bajo y ciclos menstruales regulares podrían tener un defecto en la glándula adrenal como causa de su deficiencia de testosterona, pensando que en las mujeres menopáusicas también es posible encontrar este defecto adrenal cuando hay una queja de disminución del deseo sexual.



Sherwing (1996) revisó la observación de que la sustitución de testosterona más estrógeno, tiene un efecto más positivo sobre la energía, el bienestar general y deseo sexual en mujeres postmenopáusicas, que aquellas que recibían solamente estrógeno. Wilson (1999) revisó la relación de los andrógenos y la conducta, y observó que las mujeres con deficiencia estrogénica previamente experimentaban una disminución del deseo sexual después de una adrenalectomía o hipofisectomía, enfatizando el efecto primario de los andrógenos sobre la líbido. Más recientemente, síntomas similares de fatiga, de disminución de la líbido, y disminución del sentimiento de bienestar han sido observados en mujeres premenopáusicas con insuficiencia adrogénica relacionada a enfermedades (Davis, 1999). Ha sido ampliamente reconocido que la pérdida de andrógenos en mujeres resulta en una disminución de la líbido, sugiriendo una papel estimulante de los andrógenos en la generación del impulso sexual. Kaplan y Owett (1993) proporcionaron una evidencia de que la reducción iatrogénica en la circulación de los niveles de andrógenos estaba asociada con la disfunción sexual femenina. En sus estudios, las mujeres que tenían unos niveles de testosterona sérica de 10 ug/ml o más bajos, eran incapaces de experimentar ningún tipo de sentimiento de deseo sexual o de experiencia o de potencial erótico y experimentaban una pérdida o una disminución del placer y de las sensaciones orgásmicas. Adler y col. (1986) informaron que las mujeres lactantes que habían tenido una disminución severa del interés sexual, tenían niveles significativamente más bajos de androstenodiona y testosterona que las mujeres lactantes, sin esta queja sexual.



Shifren y col. (2000), encontró en mujeres que habían sido sometidas a ooforectomia e histerectomía, que el tratamiento con testosterona transdermal mejora el funcionamiento sexual y el bienestar psicológico general. En mujeres premenopáusicas la tasa de producción de testosterona es cerca de 300 ug. (1040 nmol) por día, de lo cual cerca de la mitad proviene de los ovarios y la otra mitad de las glándulas adrenales. En las mujeres que han estado sometidas a una oforectomía bilateral antes de la menopausia natural, las concentraciones de testosterona y de estradiol sérica disminuyen aproximadamente un 50 % y un 80 % respectivamente. Estas mujeres son comúnmente tratadas con estrógenos para prevenir o disminuir las ráfagas de calor, la atrofia vaginal, la osteoporosis, y los problemas cardiacos. A pesar de la terapia estrogénica, muchas mujeres postmenopaúsicas quirúrgicamente, han tenido una disminución del deseo sexual, de la actividad y el placer sexual y una disminución del sentimiento general de bienestar. Estos síntomas se cree que son resultado de la falta de producción del andrógeno ovárico.



En un estudio de mujeres en las cuales la menopausia había sido inducida por cirugía, altas dosis de enantato de testosterona dada por vía intramuscular, solo o en combinación con estrógeno, incrementó el deseo sexual, las fantasías y la excitación sexual más que el placebo o el estrógeno sólo (Sherwin y col., 1987). La insuficiencia androgénica en las mujeres está caracterizada por un deterioro de la función sexual, un deterioro del bienestar general, una pérdida de energía, y unos efectos negativos sobre la masa ósea. Debido a que los niveles de andrógeno circulantes realmente disminuyen en la década precedente a la menopausia, no es sorprendente que muchas mujeres experimenten estos síntomas en los últimos años reproductivos. Varios estudios han fracasado en el intento de demostrar una asociación entre la menopausia y los síntomas atribuibles a la insuficiencia de andrógenos, y esto es probablemente debido a la naturaleza gradual del declive de andrógenos con la edad.

Los síntomas de la in