Efecto inhibitorio de la enzima cerebral CYP2B sobre los niveles de nicotina del cerebro y de nicotina autoadministrada

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Resumen

La enzima CYP2B se expresa en el cerebro humano y de la rata y metaboliza muchos fármacos que actúan sobre el SNC. El gen que codifica la CYP2B6 humana es altamente polimórfica, donde la variación en los niveles de enzimas cerebrales podría resultar en niveles alterados de fármaco cerebral. La CYP2B puede metabolizar la nicotina, el principal ingrediente psicoactivo en los cigarrillos; si se altera la actividad cerebral, la CYP2B puede influir en los niveles cerebrales de nicotina, que podrían influir en los comportamientos mediados por la nicotina. Para investigar esto, un inhibidor basado en el mecanismo selectivo de la CYP2B, el Xantato-C8 (20 g), se administró por vía intracerebroventricular (ICV) en el cerebro de ratas y 22 h más tarde, los niveles de nicotina se midieron mediante microdiálisis in vivo después de la nicotina (150 mg / kg por vía intravenosa). Los niveles de nicotina del cerebro de 15 a 30 minutos y el AUC0-45min fueron dos veces mayores (p <0.05) con Xantato-C8 vs pretratamiento vehicular; no hubo diferencia en los niveles de nicotina periféricos. A las ratas se les administró pretratamiento ICV con Xantato-C8 / ASCF y se sometieron a autoadministración intravenosa de nicotina con 3,75 a 30 mg / kg por dosis de infusión. El pretratamiento con Xantato-C8 aumentó la respuesta en una tasa progresiva (15 mg / kg por dosis de infusión, p <0,05). En una cohorte independiente, el Xantato-C8 aumentó el porcentaje de ratas que adquirieron la autoadministración (7,5 g / kg por dosis de infusión, p <0,05) de un 40% después del pretratamiento vehicular a un 100%, sin diferencias en los niveles de nicotina periféricos medidos al final de comportamiento. En una tercera cohorte, el Xantato-C8 aumentó el número de sesiones necesarias para satisfacer los criterios de extinción (p <0,05). En conjunto, estos datos muestran que la actividad de la CYP2B cerebral puede influir en los niveles cerebrales de nicotina y en comportamientos posteriores independientes del metabolismo hepático. Esto sugiere que los fumadores humanos con niveles de CYP2B cerebrales variables podrían tener diferentes niveles de nicotina y de refuerzo, lo que podría tener un papel en los comportamientos de fumar y de dependencia.

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