Aspectos genéticos de la enfermedad de Alzheimer

Introducción

La enfermedad de Alzheimer (EA) es un trastorno neuropsiquiátrico que se caracteriza clínicamente por un síndrome demencial de tipo cortical temporoparietal y curso progresivo, e histopatológicamente, por la presencia de placas neuríticas, ovillos neurofibrilares y atrofia cortical. La etiología de la enfermedad es heterogénea – por lo que propiamente no se podría hablar de una enfermedad, sino de varias – con distintos factores genéticos y ambientales implicados, lo que supone un modelo complejo de transmisión. En conjunto, los factores genéticos explican aproximadamente el 50% del riesgo para la enfermedad en la población general. Sin embargo, aproximadamente un 10% de los casos se transmiten como una herencia mendeliana pura de tipo autosómico dominante, con alta penetrancia aunque con expresión variable asociada a la edad (tabla 1) . La mayoría de los casos de enfermedad de Alzheimer familiares de inicio precoz se explican por mutaciones en genes situados en los cromosomas 1, 14 y 21. Asimismo, se han descubierto un gen que incrementa la susceptibilidad para padecer la enfermedad en casos de inicio tardío, situado en el cromosoma 19 – gen de la APOE – y se estudian otros genes en los cromosomas 10, 12 (tablas 2 y 3).



Las bases para este aumento espectacular del conocimiento sobre las características genéticas de la enfermedad de Alzheimer empezaron a ponerse a mediados de los años ochenta, a partir del hallazgo de la presencia de beta-amiloide en las placas y vasos cerebrales de los pacientes con EA . La sustancia beta-amiloide está formada por péptidos de 39-42 aminoácidos, resultantes de la degradación proteolítica de una proteína de mayor tamaño denominada proteína precursora del amiloide (PPA).

El gen de la proteína precursora del beta-amiloide

Las investigaciones epidemiológicas de los años 40 y 50 del pasado siglo demostraron que la EA aparecía a veces con una herencia autosómica dominante, y más adelante en la década de los ochenta, se demostró que en de-terminados casos de inicio precoz con herencia autosómica dominante existía un ligamiento a un locus del brazo largo del cromosoma 21, en el que se hallaba el gen de la PPA. Este hecho concordaba con la observación de que los sujetos con trisomía de cromosoma 21 – síndrome de Down – desarrollaban de forma precoz una encefalopatía de tipo Alzheimer, y posteriormente se demostró que en aquellas familias en las que la enfermedad se encontraba ligada al cromosoma 21, existía una mutación en el gen de la PPA. Desde entonces se han encontrado varias mutaciones causantes de la enfermedad, en unas 20 familias. En conjunto, las mutaciones del gen de la PPA que dan lugar a EA son extremadamente raras, aunque tienen una gran importancia para el estudio de la enfermedad.



La PPA consiste en una proteína transmembrana que consta de 770 aminoácidos en su forma más larga, y que posee al menos dos vías proteolíticas diferenciadas. La vía no amiloidogénica está controlada por una enzima denominada alfa-secretasa, que actúa al nivel APP695 dentro de la secuencia de aminoácidos, liberando un péptido que contiene el amino terminal extracelular de la PPA. La otra vía conlleva la acción sucesiva de las beta y gamma-secretasas, generando péptidos alfa-beta de 40-43 aminoácidos a nivel intracelular, como el retículo endoplasmático y el aparato de Golgi. Esta vía tiene carácter amiloidogénico.



Recientemente se ha caracterizado un gen situado en el cromosoma 11 que codifica una enzima aspartato proteasa transmembrana humana ampliamente difundida en tejido cerebral, denominada BACE1 (Beta-site APP cleaving enzyme), cuyas características coinciden con las de la beta-secretasa, y que ha pasado a constituir uno de los objetivos más claros en la obtención de herramientas terapéuticas contra la EA . Existe también otra enzima homóloga, la BACE2, más difundida por tejido periférico, y codificada por un gen situado en el cromosoma 21 (tabla 4).

Los genes de las presenilinas

En 1992 se observó la existencia de ligamiento genético entre familias con EA de inicio precoz y herencia autosómica dominante y un locus situado en la región media del cromosoma 14. El gen correspondiente fue poco después clonado y caracterizado, descubriéndose mutaciones del mismo en varias estirpes familiares con EA . El producto del gen consistía en una proteina trans-membrana denominada presenilina 1, que se encuentra fundamentalmente en el retículo endoplasmático o en vesículas asociadas. Al poco tiempo fue identificado el gen de la presenilina 2 en el cromosoma 1.



Las mutaciones en los genes de las presenilinas dan lugar a la mayoría de los casos de EA familiar. Las mutaciones del gen de la presenilina 1 son más frecuentes – se han descubierto más de 73 – y representan aproximada-mente el 50% de los casos de EA familiar . Clínicamente corresponden a formas precoces y agresivas de la enfermedad, con carácter dominante y una alta penetrancia del gen. En cambio, las mutaciones del gen de la presenilina 2 son mucho menos frecuentes – se han descubierto 3 mutaciones en familias de alemanes del Volga – y clínicamente se presentan más tarde y con menor penetrancia.



Las presenilinas son proteínas que se han conservado a lo largo de la evolución , y ejercen su función dentro de estructuras proteicas complejas, de cuyos componentes solo algunos se conocen con precisión (tablas 5 y 6). Actualmente se sabe que las presenilinas son necesarias para la actividad gamma-secretasa sobre la PPA, e incluso se especula con que sean la propia gamma-secretasa, de manera que las mutaciones alteran la proteolisis normal y favorecen una mayor presencia de los péptidos amiloidogénicos. También existen otras posibles vías patogénicas, mediadas por alteración del metabolismo de la Notch.

La Apolipoproteina E

La ApoE es una lipoproteína implicada en el metabolismo del colesterol y codificada por un gen situado en el cromosoma 19. Entre las tres isoformas más comunes de la ApoE – codificadas por los alelos epsilon2, epsilon3 y epsilon4 – el polimorfismo epsilon4 está significativamente más representado entre los sujetos que padecen enfermedad de Alzheimer (40% en la EA por 15% en la población general). Por otra parte, dicho polimorfismo se asocia a un comienzo más temprano de la enfermedad, de manera que los homocigotos epsilon4/ epsilon4 con EA presentan una edad media de comienzo de 70 años, mientras que los afectados con epsilon2/ epsilon3 es de 90 años (gráfico 1). La asociación del alelo epsilon4 con la EA ha sido confirmado por varios grupos de estudio en diversos grupos étnicos. Además, se especula con que existan polimorfismos en la zona promotora del gen de la ApoE que incrementen el riesgo de EA de forma indepen-diente al alelo epsilon4 .



Actualmente se desconocen de forma precisa la relación entre la ApoE y la EA. La hipótesis más ex-tendida sugiere que la ApoE no predispone en sí misma a la enfermedad, pero sí la respuesta a la misma, de manera específica para cada isoforma. Está demostrada la interacción entre la ApoE y el péptido beta-amiloide, con una mayor afinidad mayor en la forma epsilon4. Tanto la ApoE como el beta-amiloide pueden competir por la proteína similar al receptor de lipoproteína de baja densidad para su eliminación. De esta ma-nera, la forma epsilon4 facilitaría la formación de depósitos de amiloide, lo que concuerda con la relación po-sitiva observada entre dichos depósitos y la presencia de ninguno, uno o dos alelos epsilon4 . Asimismo, la ApoE influye sobre la reorganización neuronal tras el daño celular, actuando sobre la puesta en marcha de mecanismos reparadores de manera distinta según cada isoforma. (tabla 7).

Otros genes implicados

Los genes conocidos y tipificado hasta ahora no explican en su totalidad el riesgo genético de padecer EA - por ejemplo, el 50% de los casos de EA no presentan el alelo epsilon4 - por lo que se sigue realizando un esfuerzo importante en la caracterización de los genes restantes. Hay que señalar que en los últimos años se han multiplicando tanto los hallazgos positivos como las replicaciones infructuosas, generando una cierta confusión sobre el tema.



Actualmente, existe un cierto grado de acuerdo acerca de que los cromosomas 10 y 12 son los que con mayor probabilidad alberguen genes de riesgo para la EA, aunque todavía se desconozcan estos últimos. En cuanto al cromosoma 10, dos trabajos recientes de grupos independientes lo relacionan con la EA de inicio tardío. Existen varios genes potencialmente interesantes en el cromosoma 10, como el gen de la colinoacetiltransferasa – enzima im-plicada en la síntesis de acetilcolina -, con las connotaciones que ello pudiera tener sobre la hipótesis colinérgica de la EA, o el gen de la alfa-cetoglutarato deshidrogenasa , enzima implicada en el ciclo de Krebs, alterado a nivel neuronal en la EA.



Por lo que respecta al cromosoma 12, el locus asociado a la EA se ha relacionado con el gen de la alfa2-macroglobulina y con el de la proteína similar al receptor de lipoproteína de baja densidad , si bien no existen resultados concluyentes al respecto.

Referencias bibliográficas

Dartigues JF, Letenneur L (2000). Genetic epidemiology of Alzheimer’s disease. Curr Opin Neurol 13: 385-389.

Glenner GG, Wong CW (1984). Alzheimer’s disease and Down’s syndrome: sharing of a unique cerebrovascular amylid fibril protein. Biochem Biophys Res Commun 122: 1131-1135.

Kang J, Lemaire HG, Unterbeck A, Salbaum JM, Masters CL, Grzeschik KH et al (1987). The precursor of Alzheimer`s disease amyloid A4 protein resembles a cell-surface receptor. Nature 325: 733-736.

Lannfelt L, Nordstedt C (2000). Genetics of Alzheimer’s disease: routes to the pathophysiol-ogy. J Neural Trasm 59: 155-161.

St George-Hyslop PH, Tanzi RE, Polinsky RJ, Haines JL, Nee L, Watkins PC, Myers RH, Feldman RG, Pollen D, Drachman D, et al (1987). The genetic defect causing familial Alzheimer's disease maps on chromosome 21. Science 235(4791):885-890

Olson M, Shaw C (1969). Presenil dementia and Alzheimer’s disease in mongolism. Brain 92: 147-156.

Goate A, Chartier-Harlin MC, Mullan M, Brown J, Crawford F, Fidani L et al (1991). Segregation of a missense mutation in the amyloid precursor protein gene with familial Alzheimer’s disease. Nature 349: 704-706.

Vassar R et al. Beta-secretase cleavage of Alzheimer's amyloid precursor protein by the transmembrane aspartic protease BACE (1999). Science Oct 22;286(5440):735-41

Schellemberg GD, Bird TD, Wijsman EM, Orr HT, Anderson L, Nemens E et al (1992). Genetic linkage evidence for a familial Alzheimer’sdisease locus on chromosome 14. Science 258: 668-671.

Sherrington R, Rogaev EI, Liang Y, Rogaeva EA, Levesque G, Ikeda M et al ( 1995). Cloning of a gene bearing mis-sense mutations in early-onset familial Alzheimer’s disease. Nature 375: 754-760.

Rogaev EI, Sherrington, Rogaeva EA, Levesque G, Ikeda M, Liang Y et al (1995). Familial Alzheimer’s disease in kindreds with missense mutations in a gene on chro-mosome 1 related to the Alzheimer’s type 3 gene. Nature 376: 775-778.

Campion D, Dumanchin C, Hannequin D et al (1999). Early-onset autosomal dominant Alz-heimer’s disease: prevalence, genetic heterogeneity and mutation spectrum. Am J Hum Genet-ics 65: 664-670.

Levitan D, Doyle TG, Brousseau D, et al (1996). Assessment of normal and mutant human presenilin function in C. Elegans. Proc Natl Acad Sci USA 93: 14940-14944.

Tandon A, Rogaeva E, Mullan M, St George-Hyslop PH (2000). Molecular genetics of Alzheimer’s disease: the role of beta-amyloid and the presenilins. Curr Opin Neurol 13: 377-384.

Wolfe MS, Xía W, Ostaszewski BL, et al (1999). Two transmembrane aspartatesin presenilin-1 required for presenilin endoproteolysis and gamma-secretase activity. Nature 398: 513-517.

Kimberly WT, Xia W, Rahmati T et al (2000). The transmembrane aspartates in presenilin 1 and 2 are obligatory for gamma-secretase activity and amyloid beta-protein generation. J Biol Chem 275: 3173-3178.

Li Y-M, Xu M, Lai M-t et al (2000). Photoactivated gamma-secretase inhibitors directed to the active site covalently label presenilin 1. Nature 405: 689-694.

Struhl G, Greenweld I (1999). Presenilin is required for activity and nuclear access of Notch in Drosophila. Nature 398: 522-525.

Strittmatter, WJ, Saunders AM, Scmechel, D, Percak-Vance M, Enghild J, Salvesen GS, Roses AD (1993). Apoli-poprotein E: High avidiy binding to beta-amyloid and increased frecuency of type 4 allele in late-onset familial Alz-heimer’s disease. Proc Natl Acad Sci USA 90: 1977-1981.

Roses AD (1998). Apolipoprotein E. The tip of the susceptibility iceberg. Ann NY Acad Sci 855: 738-743.

Bullido MJ, Artiga MJ, Recuero M et al (1998). A polymorphism in the APOE promoter associated with risk for Alzheimer’s dementiaNature Genet 18: 69-71.

Pérez Tur J (2000). Genética de la enfermedad de Alzheimer: situación en el año 2000. En: Martínez Lage JM, Lainez Andrés JM (eds.). El Alzheimer: teoría y práctica. Madrid: Aula Médica Ed., pp. 13-22.

Nathan BP, Bellosta S, Sanan DA et al (1999). Differential effects of apolipoproteins epsilon3 and epsilon4 on neuronal growth in vitro. Science 264: 850-852.

Myers A, Holmans P, Marshall H et al (2000). Susceptibility locus for Alzheimer's disease on chromosome. Science 290(5500):2304-2305.

Ertekin-Taner N, Graff-Radford N, Younkin LH et al (2000). Linkage of plasma Alfa beta42 to a quantitative locus on chromosome 10 in late-onset Alzheimer's disease pedigrees. Science 290(5500):2303-2304.

Cohen-Haguenauer O, Brice A, Berrard S, Nguyen VC, Mallet J, Frezal J (1990). Localization of the choline acetyl-transferase (CHAT) gene to human chromosome

10. Genomics 6(2):374-8.

Szabo P, Cai X, Ali G, Blass JP (1994). Localization of the gene (OGDH) coding for the E1k component of the alpha-ketoglutarate dehydrogenase complex to chromosome 7p13-p11.2.Genomics 20(2):324-326.

Blacker D, Wilcox MA, Laird Nm et al (1998). Alpha-2 macroglobulin is genetically associated with Alzheimer’s disease. Nature Genet 19: 357-360.

Kang DE, Sayito T, Chen X et al (1997). Genetic association of the low-density lipo-protein receptor-related protein gene (LRP), an ApoE receptor, with late-onset Alz-heimer’s disease. Neurology 40: 56-61.

Tabla 1

Tabla 2

Tabla 3

Tabla 4

Tabla 5

Tabla 6

Tabla 7

Gráfico 1