Agresividad y psicofármacos reguladores e inductores de conductas agresivas.

REVISTA ELECTRÓNICA DE PSIQUIATRÍA
Vol. 3, No. 2, Junio 1999
ISSN 1137-3148

Agresividad y psicofármacos reguladores
e inductores de conductas agresivas.
F. López-Muñoz, C. Álamo, E. Cuenca
Unidad de Neuropsicofarmacología.
Departamento de Farmacología.
Universidad de Alcalá, Madrid (España).
Correspondencia:
Prof. Cecilio Álamo
C/ Julio Camba
7. 28028 Madrid (España).

ARTÍCULO ESPECIAL
[Resumen] [Abstract]
Introdución.
Manifestaciones clínicas de la agresividad
Abordaje psicofarmacológico de la
agresividad
Agresividad generada por psicofármacos

I. Introducción

Las conductas agresivas, desde la perspectiva socio-sanitaria, constituyen un problema
de gran envergadura en la sociedad actual, máxime si se tienen en consideración los
datos que aportan Kavoussi y cols. 1, quienes estiman que la prevalencia de conductas
violentas en la población general se sitúa en torno al 25%. En este marco, la
personalidad agresiva supone un auténtico problema social, tanto para las personas y
bienes de su entorno, como para el propio individuo (conductas autoagresivas y actos
suicidas). Además, este tipo de paciente suele estar, muchas veces, incapacitado para
mantener unas adecuadas relaciones sociales, laborales o familiares.
Tradicionalmente se ha planteado la cuestión de si la agresividad per se es una
patología, y si los individuos violentos padecen un trastorno psiquiátrico. En este
sentido, algunos autores, como Monahan 2, han apuntado un dato que es importante
destacar; la relación entre actos violentos cometidos en la sociedad y enfermedad mental
es, realmente, minoritaria. No obstante, en el ámbito de la patología psiquiátrica, la
agresividad juega un papel importante. Tardiff y Sweillam 3 comprobaron que,
aproximadamente, el 10% de los enfermos ingresados en hospitales psiquiátricos habían
mostrado conductas violentas justo antes de ser ingresados, cifra que se eleva al 40% de
pacientes ingresados en unidades psiquiátricas de agudos de un hospital general, según
un estudio realizado por Rossi y cols. 4. Estos datos parecen incrementarse en la
población anciana. Rowner y cols. 5, en una muestra randomizada de internos de
residencias geriátricas en EE.UU. encontró que un 25% exhibió conductas agresivas
físicas, un 26% verbales y un 14% cometió actos autoagresivos. Además, los familiares
de pacientes afectos de demencia han reportado una incidencia de violencia física del
40% 6. Por tanto, el problema de la agresividad en los enfermos psiquiátricos parece,
desde la perspectiva epidemiológica, tener una gran magnitud. Además, esta relación es
mucho más estrecha cuando la agresividad se dirige hacia el propio individuo, puesto
que detrás del 90 % de los suicidios existe un trastorno psiquiátrico de base, y el número
medio de éstos por año, en EE.UU., es de, aproximadamente, 31000 7.

A pesar de la relevancia de esta problemática, cuando se ha pretendido estudiar en
profundidad, desde la perspectiva terapéutica, las conductas agresivas en el humano, los
investigadores se han encontrado con una serie de dificultades, como la carencia de
fármacos indicados específicamente en el abordaje de la agresividad, la dificultad de
diseñar escalas o tests para evaluar la conducta agresiva y su variación tras la
administración de un determinado fármaco, o la falta de herramientas químicas
inductoras del cuadro, como sucede con otros trastornos psiquiátricos, como la
inducción de miedo o pánico, con yohimbina o lactato, en pacientes con historia de
ataques de pánico. La única aproximación más acertada, en este último aspecto, fue
desarrollada por Germine y cols. 8, quienes inducían ataques de ira con mclorofenilpiperazina (m-CPP) en individuos con trastorno de ansiedad generalizada,
respuesta que no ocurría en ningún otro trastorno.

II. Manifestaciones clínicas de la agresividad

Los planteamientos científicos más actuales postulan que la agresividad no es por si
misma una entidad patológica, sino que forma parte del cortejo sintomatológico de
numerosos trastornos, tanto mentales como somáticos. Este síntoma es definido por el
DSM-IV como "una conducta intencionadamente dirigida a provocar un daño físico a
otros". Las principales categorías diagnósticas DSM-IV en las que pueden presentarse
conductas agresivas quedan recogidas en la Tabla I. No obstante, cuando estas
conductas no son achacables a ningún trastorno evidente, como diagnóstico de exclusión
se recurre a una categoría contemplada en el DSM-IV denominada "trastorno explosivo
intermitente", que se caracteriza por episodios de pérdida de control de impulsos
agresivos que acaban en actos violentos contra los objetos del entorno.

TABLA I: Patologías asociadas al desarrollo de conductas agresivas.
Trastornos psiquiátricos

Trastornos neurológicos

Otras patologías orgánicas

Trastornos psicóticos

Epilepsia

Hipoxia

Trastorno antisocial de la personalidad

Traumatismos craneales

Alteraciones electrolíticas

Trastorno límite de la personalidad

Síndrome orgánico cerebral

Disfunción hepática

Trastorno bipolar

Tumores cerebrales

Disfunción renal

Abuso de sustancias (y abstinencia)

Psicosis de Korsakoff

Infecciones sistémicas

Trastorno por stress post-traumático

Demencias

Hipoglucemia

Trastorno de pánico

Corea de Huntington

Hipertiroidismo / Hipotiroidismo

Trastorno de ansiedad generalizada

Enfermedad de Parkinson

Lupus eritematoso sistémico

Trastorno por déficit de atención con
hiperactividad

Esclerosis múltiple

Déficits vitamínicos

Trastorno depresivo mayor

Enfermedad de Wilson

Enfermedad de Cushing

Distimia

Porfirias

Síndrome premenstrual

Intoxicaciones

Autismo
Retraso mental

Con objeto de identificar los síntomas agresivos asociados a trastornos somáticos, Silver

y cols. 9 propusieron, en 1987, el término "síndrome de agresividad orgánico". Este
síndrome se observa en ciertos trastornos neurológicos del SNC y en algunas patologías
sistémicas que afectan, secundariamente, al sistema nervioso (Tabla I) De todos ellos,
los más frecuentes en la actualidad son los de tipo traumático, sobre todo los
ocasionados por accidentes de tráfico, que afectan, en mayor medida, a individuos
jóvenes. Los datos aportados por Elliot (10) son muy ilustrativos al respecto; en un
estudio retrospectivo de pacientes con antecedentes de agresividad, un 51% tenían
historia de accidentes craneoencefálicos. Por su parte, en nuestro medio, Delgado 11
observa, en un análisis prospectivo, que hasta un 70% de pacientes que han sufrido un
accidente craneoencefálico experimentan conductas agresivas durante el año siguiente.
Estos datos dan una idea fiel de la magnitud del problema.
Un tipo especial de agresividad, en relación a su origen, es la secundaria al consumo de
ciertos fármacos, que por su peculiaridad, comentaremos posteriormente con más
detalle.

III. Abordaje psicofarmacológico de la agresividad

Un

primer problema clínico que se plantea al enfrentarse, desde la perspectiva
farmacoterapéutica, a un paciente agresivo es la dificultad de encontrar un método
idóneo de evaluación de la conducta agresiva y su variación tras la administración de un
determinado fármaco. Por un lado, los tests autoaplicados que se han diseñado (BussDurkee Hostility Inventory, subescala del Brief Psychiatric Rating Scale, etc.) suelen
ofrecer información errónea o sesgada, ya que el paciente no reconoce su conducta
antisocial, pero, por otro, las herramientas aplicadas por terceros, como la Nurses'
Observation Scale for Inpatient Evaluation (NOSIE) o la Overt Aggression Scale
(OAS), aunque pueden ser más interesantes, sólo tienen una verdadera utilidad en
pacientes ingresados.

En segundo lugar nos encontramos con una carencia de fármacos específicos para el
manejo de estas conductas, habiéndose de recurrir a un amplio abanico de agentes
psicofarmacológicos, inicialmente diseñados para el tratamiento de otros trastornos.
Prueba evidente de la inespecificidad del arsenal farmacológico en esta materia es que la
Food and Drug Administration (FDA) no ha autorizado nunca ningún fármaco para el
tratamiento específico de la agresividad. Sin embargo, algunos autores, como Fava 12 se
cuestionan si este hecho se debe realmente a una falta de avance científico en el
conocimiento de estas conductas o a la falta de interés de la Industria Farmacéutica en el
desarrollo de agentes específicos, ante los riesgos médico-legales de completar un plan
de ensayos clínicos con individuos agresivos y violentos.
Teniendo en cuenta la inexistencia de fármacos antiagresivos, las herramientas más
utilizadas en el manejo de las conductas agresivas son los antipsicóticos, los hipnóticos
del tipo barbitúrico y las benzodiazepinas, debido, sobre todo, a sus propiedades
sedantes. En casos especiales, también se ha recurrido a anticomiciales y antagonistas
-adrenérgicos. Por último, y más recientemente, el uso de fármacos antidepresivos de
tipo serotoninérgico se está implementando en aquellos casos de conductas agresivas
impulsivas. No obstante, ninguna de estas herramientas parece ser la solución definitiva
del problema, ya que su eficacia es bastante limitada y, algunas de ellas están dotadas de
efectos adversos importantes. Es más, los efectos de un mismo fármaco pueden ser
distintos según el modelo animal empleado o, en clínica, según la patología de base que
ocasiona el comportamiento violento. A título de ejemplo, baste comentar el caso del
metilfenidato, un psicoestimulante que muestra efectos antiagresivos en adolescentes
con trastornos por déficit de atención e hiperactividad, y, sin embargo, desencadena

respuestas agresivas en individuos con trastorno bipolar 12, o de las benzodiazepinas,
utilizadas ampliamente en el manejo a corto plazo de las conductas violentas y que
pueden ocasionar, dado su efecto desinhibidor, episodios de agresividad paradójica en
algunos pacientes 13.
Estos hechos motivaron la búsqueda de nuevas alternativas terapéuticas específicas para
el tratamiento de las conductas agresivas y que no ocasionaran relevantes problemas de
seguridad. De esta forma, a mediados de la década de los 80 se comenzó a estudiar una
nueva clase de psicofármacos, diseñados específicamente para el tratamiento de la
agresividad, que se denominaron "serenoides" 14. Se trataba de agentes agonistas de los
receptores 5-HT1A/1B, cuyo primer exponente fue la eltoprazina. Desgraciadamente, el
desarrollo de este fármaco fue discontinuado, posiblemente por ocasionar un fenómeno
de tolerancia a sus efectos terapéuticos y por sus efectos sedantes a dosis altas. Sin
embargo, esta vía, como apuntan Ratey y Chandler 15, puede abrir el camino para, en un
próximo futuro, obtener la solución farmacoterapéutica al problema de la agresividad.
El recurso al medicamento para el control de individuos con comportamiento agresivo o
violento debe contemplar dos aspectos diferenciales; el tratamiento de base, a mediolargo plazo, de las conductas agresivas, que debe contemplar, además de la
minimización de estas conductas, el intento de la resolución del problema psiquiátrico u
orgánico que las origina, y el tratamiento agudo, a corto plazo, del individuo violento
peligroso.
III.1. Tratamiento agudo del paciente violento

En el caso de episodios agudos de violencia se han venido utilizando distintos tipos de
fármacos. Los más empleados han sido los neurolépticos, recurriéndose a lo que algunos
autores han denominado como "tranquilización rápida". Para ello se ha empleado
haloperidol o clorpromazina, a las pautas recogidas en la Tabla II. Una ventaja
sobreañadida de estos neurolépticos de alta potencia es su disponibilidad para
administrarlos vía parenteral. También se han utilizado en estos abordajes la flufenazina
y el zuclopentixol. En el análisis beneficio-riesgo, estos agentes parecen ser útiles en
estos casos (pacientes esquizofrénicos agitados y maníacos no controlados), a pesar de
sus numerosos efectos adversos, como la sedación, los efectos anticolinérgicos, la
hipotensión ortostática o los extrapiramidalismos. Además, hay que evitar el uso de
estos fármacos en pacientes con trastorno mental orgánico, pues pueden agravar los
cuadros delirantes, y en intoxicaciones etílicas o por otras drogas, por el efecto sedante
sinérgico y por el agravamiento, en su caso, del delirium.

TABLA II: Fármacos empleados en el manejo de las crisis agudas de violencia y
pautas de administración.

Fármaco
Haloperidol

Pauta de administración


Dosis baja: 5 mg IM / 4
h, hasta15-30 mg/día



Dosis alta: 10 mg IM /
30 min, hasta 45-100
mg/día

Contraindicaciones
Trastorno mental orgánico
Intoxicación alcohólica
Intoxicación por otras drogas

Clorpromazina





Dosis baja: 25 mg IM / 4 Trastorno mental orgánico
Intoxicación alcohólica
h
Intoxicación por otras drogas
Dosis alta: 75 mg IM / 4
h, hasta 400 mg/día

Amobarbital
sódico

200-500 mg perfusión IV lenta Depresión respiratoria
(0,5-1 ml/min hasta inducir el
sueño)

Diazepam

5-10 mg IV lenta

Carbamazepina

Propranolol

Depresión respiratoria



1ª semana: 100-200 mg / Lesiones cerebrales extensas
12 h
Retraso mental



Después: incrementar
100-200 mg / día, hasta
600 mg



20 mg / 8 h



Incremento 60 mg / 2-3
días, hasta 640 mg / día

Asma bronquial
Patología pulmonar
obstructiva
Diabetes insulinodependiente
Trastornos cardiacos
Trastornos vasculares
periféricos
Insuficiencia renal grave
Hipertiroidismo

Modificada de Tardiff 16
Otras alternativas a los neurolépticos son ciertas benzodiazepinas, como el diazepam y
el lorazepam, administradas también parenteralmente 17. Un estudio publicado por
Salzman y cols. 18 constató que lorazepam intramuscular (2 mg) era tan eficaz como
haloperidol intramuscular (5 mg) en el control de las conductas agresivas agudas,
aunque respondían más pacientes a la benzodiazepina que al neuroléptico, y el
porcentaje de extrapiramidalismos en las primeras 24 h tras la inyección era
significativamente menor. Las benzodiazepinas parecen ser el fármaco de elección en
los casos agresividad que acompañan al síndrome de abstinencia por alcohol. Su uso
también se ha estimado satisfactoriamente en administración conjunta con los
neurolépticos, con objeto de reducir la dosis de éstos y minimizar sus posibles efectos
secundarios 19. Entre sus inconvenientes se encontrarían una hipersedación y el riesgo
de depresión respiratoria.
Cuando las herramientas comentadas fracasan, se suele recurrir a los barbitúricos, como
el amobarbital sódico o el fenobarbital, por su capacidad sedante, aunque sus
inconvenientes y riesgos de depresión respiratoria irreversible son mayores 17. Además,
se ha descrito que estos fármacos, a dosis bajas, pueden exacerbar las conductas
agresivas 20. Otros fármacos empleados en el manejo de los cuadros violentos agudos
son las sales de litio, la carbamazepina (sobre todo cuando se asocian a crisis
comiciales) y el propranolol. Este último ha sido recomendado por Silver y Yudofsky 21
en pacientes con trastornos mentales orgánicos, como los traumatismos craneales. Sin
embargo, el efecto antiagresivo de estos fármacos no es inmediato y precisan de varios

días de administración, por lo que se utilizan en casos de agresividad menos severa.
La Tabla II recoge las pautas posológicas recomendadas en el manejo sintomatológico
de los procesos agresivos agudos.
III.2. Tratamiento psicofarmacológico de base de las conductas agresivas

A

continuación se exponen las alternativas psicofarmacológicas empleadas a nivel
clínico en el manejo de la agresividad; primero desde una aproximación general a este
problema y, posteriormente, en el análisis particular de algunas subpoblaciones
especiales de pacientes con trastornos agresivos, como son los niños y adolescentes, los
ancianos y los individuos con antecedentes de lesiones cerebrales. La Tabla III recoge
los principales grupos de fármacos, así como los agentes específicos, que han
demostrado su eficacia en el tratamiento de la agresividad asociada a distintas
patologías.

TABLA III: Psicofármacos empleados en el tratamiento de base de las conductas
agresivas.

GRUPO

SUBGRUPO

Agresividad asociada a... Agentes específicos

Antipsicóticos

Antipsicóticos clásicos

Trastornos psicóticos
Síndrome orgánico
cerebral
Demencias

Antipsicóticos
atípicos

Trastornos psicóticos
Retraso mental
Autismo
Trastorno bipolar
T.déficit atención con
hiperactividad
Niños con trastorno
desarrollo

Benzodiazepinas

Trastorno de ansiedad
generalizada
Trastorno de pánico
Abuso de sustancias
Alcoholismo
Lesión cerebral

Buspirona

Retraso mental
Síndrome premenstrual
Demencias
Síndrome orgánico
cerebral

ADT - IMAO

Trastorno depresivo mayor
Trastorno por stress posttraumático
Trastorno límite de la
personalidad
Niños con trastornos de la

Ansiolíticos

Antidepresivos

Clozapina, Risperidona,
Olanzapina
Clozapina
Risperidona
Risperidona
Risperidona
Risperidona
Risperidona

conducta
ISRS

Trastorno depresivo mayor
Retraso mental
Lesión cerebral
Trastorno por stress posttraumático
Trastorno límite de la
personalidad
Trastorno antisocial
personalidad
Autismo
Esquizofrenia
Enfermedad de Alzheimer

Sales de litio

Trastorno bipolar
Epilepsia
Retraso mental
Lesión cerebral
Trastorno antisocial
personalidad
Agresividad niños
resistente tratamiento

Anticonvulsivantes Carbamazepina
Ac. valproico

Epilepsia
Trastornos psicóticos
Trastorno límite de la
personalidad
Lesión cerebral
Alteraciones EEG

Ant.
-adrenérgicos

Propranolol
Nadolol

Síndrome orgánico
cerebral
Retraso mental
Trastornos psicóticos
Demencias
T.déficit atención con
hiperactividad
Trastorno por stress posttraumático
Trastorno límite de la
personalidad
Autismo
Psicosis de Korsakoff
Agresividad resistente
tratamiento

Antagonistas
opiáceos

Naltrexona

Autismo
Conductas autoagresivas
Discapacidades físicas

Psicoestimulantes

Metilfenidato

Agresividad infantojuvenil
T.déficit atención con
hiperactividad
Trastorno antisocial
personalidad

Fluoxetina
Fluoxetina, Sertralina
Fluoxetina
Fluoxetina
Fluvoxamina
Citalopram
Citalopram

Traumatismos
craneoencefálico
III.2.1 Antipsicóticos
En el manejo de la conducta violenta y el comportamiento agresivo que acompañan en
muchas ocasiones al paciente esquizofrénico se han venido empleando la mayor parte de
las familias de los clásicos neurolépticos, desde las fenotiazinas y butirofenonas hasta el
pimozide, pasando por los tiotixenos y dibenzoxazepinas. El motivo tradicional del uso
de neurolépticos en pacientes agresivos es su efecto tranquilizante, ya que las evidencias
de una disfunción dopaminérgica en estos pacientes son mucho menos claras que la
implicación de otros sistemas de neurotransmisión. Pero a pesar de su amplia
utilización, algunos autores, como Yudofsky y cols. 22, reconocen que cientos de
pacientes agresivos tratados con antipsicóticos no respondieron a la medicación.
Además, los efectos adversos de estos fármacos son muy importantes; empeoran el
funcionalismo social, la función cognitiva y la capacidad de concentración, inducen
afasia y trastornos del pensamiento y pueden dar lugar a una serie de efectos
extrapiramidales 20.
La introducción clínica de los antipsicóticos atípicos ha supuesto considerables ventajas
en el manejo de base de los pacientes agresivos. Gerlach y Peacock 23 compararon los
efectos del tratamiento con clozapina en 100 pacientes esquizofrénicos con los efectos
de los clásicos neurolépticos en una muestra similar de pacientes. Los resultados
evidenciaron que el grupo tratado con clozapina mostró, significativamente, menos
indiferencia emocional, menos disfunciones afectivas, menos índices de acatisia y
menos efectos adversos de la esfera sexual. También se ha mostrado superior a
flufenazina y placebo, en un estudio con 48 pacientes hospitalizados diagnosticados de
esquizofrenia crónica 24. Por su parte, Volavka y cols. 25 comunicaron, en 1993, la
mejoría observada en la reducción de la agresividad en 200 pacientes esquizofrénicos,
tras la administración de clozapina, mediante el Brief Psychiatric Rating Scale. La
eficacia de clozapina en pacientes esquizofrénicos agresivos resistentes a otros
tratamientos también ha sido constatada 26, así como en la reducción de los niveles de
agresión y de conductas autolíticas en individuos con retraso mental 27.
En relación con otros antipsicóticos atípicos, Czobor y cols. 28 realizaron un estudio
multicéntrico, prospectivo, randomizado y controlado con placebo, en el que constataron
la eficacia de risperidona en la reducción de las conductas hostiles en pacientes
psicóticos y su superioridad frente a haloperidol. Un meta-análisis de ensayos
multicéntricos también ha constatado la eficacia de la olanzapina en la minimización de
conductas agresivas en pacientes psicóticos, tanto a corto como a largo plazo, según
recoge Fava 12. La afinidad de estos nuevos fármacos por los receptores
serotoninérgicos 5-HT2 podría explicar su mayor eficacia en el control de la agresividad
versus los clásicos neurolépticos.
III.2.2. Ansiolíticos
Como ya se ha comentado, las benzodiazepinas parecen ser útiles en el control agudo de
la ansiedad que acompaña a ciertas conductas agresivas (diazepam, lorazepam,
oxazepam, clordiazepóxido), por lo que su eficacia en estos pacientes, solo es parcial, y
tal vez justificada por el aumento de la actividad gabérgica central que ocasionan estas
sustancias. Las benzodiazepinas también pueden ser útiles en el manejo de las conductas

agresivas asociadas al abuso de distintas drogas, como la fenciclidina, o incluso el
propio alcohol, ya que se ha descrito un fenómeno de tolerancia cruzada con él, que
bloquea sus efectos agresivogénicos en individuos violentos 29. Sin embargo, las
benzodiazepinas ocasionan una serie de secundarismos que pueden ser muy relevantes y
que desaconsejan su utilización a largo plazo; defectos cognitivos y mnésicos,
disminución de la capacidad de atención y concentración, síndromes de retirada,
fenómenos de dependencia, etc.
Una alternativa muy interesante a las benzodiazepinas y con mejor perfil para su uso a
medio-largo plazo es la buspirona, un agente ansiolítico serotoninérgico no
benzodiazepínico, que se ha mostrado útil en el manejo de la agresividad en pacientes
con retraso mental, a dosis de 45 mg/día 30, y de la conducta hostil y antisocial que
acompaña al síndrome premenstrual 31.
III.2.3. Antidepresivos
Los antidepresivos de la familia de los inhibidores selectivos de la recaptación de
serotonina (ISRS) han demostrado poseer una acción antiagresiva en diferentes tipos de
pacientes, y no sólo en individuos depresivos, pero, al contrario de lo que sucede con
antipsicóticos y los ansiolíticos, la acción antiagresiva de los ISRS no es achacable a los
efectos sedantes, ya que estos fármacos no están dotados de esta actividad. Entre las
manifestaciones sintomatológicas de la depresión se encuentra la agresividad, llegando
ésta, en un grado de moderado a severo, a alcanzar casi el 40% de los pacientes que
necesitan ser hospitalizados 32. La fluoxetina, prototipo de los agentes ISRS, ha
mostrado una gran eficacia en el manejo de estos pacientes. En un estudio de 8 semanas
de duración, con pacientes diagnosticados de depresión mayor, dosis de 20 mg/día de
fluoxetina redujeron, con respecto a mediciones basales, un 71% de las manifestaciones
coléricas, irritativas y agresivas de estos pacientes 33. Reducciones ligeramente
inferiores (53%) se han reportado con 200 mg/día de sertralina 34.
En relación con otros trastornos, la fluoxetina (20-40 mg/día) ocasionó una mejoría
clínica, clasificada como moderada a intensa, en 17 de 21 pacientes con retraso mental y
conductas agresivas y autolíticas 35. También ha resultado eficaz en el tratamiento de la
agresividad que exhiben los pacientes con trastorno por stress post-traumático 36.
Heiligenstein y cols. 37 constataron que las manifestaciones de hostilidad y las
reacciones antisociales tenían cuatro veces más probabilidad de suceder en sujetos
tratados con placebo que en aquellos tratados con fluoxetina. Por su parte, la
fluvoxamina se mostró más eficaz que placebo en la reducción de la agresividad en un
estudio doble-ciego, con 30 adultos autistas, al igual que el citalopram (20-60 mg/día)
en otro estudio doble-ciego, con 19 pacientes esquizofrénicos violentos 38. Por último,
todos los ISRS parecen ser eficaces en el manejo de las manifestaciones agresivas que
acompañan a los trastornos límite de la personalidad 39 40, eficacia extensible también a
la venlafaxina 41.
La eficacia antiagresiva de los clásicos antidepresivos es menos manifiesta. Los
antidepresivos tricíclicos (ADT) 42 y los inhibidores de la monoamino-oxidasa (IMAO)
43 parecen ser más eficaces que placebo en el control de los comportamientos agresivos
de individuos con trastorno por stress post-traumático, como se ha observado en
estudios doble-ciego. Por su parte, la fenelzina 44 y la tranilcipromina 45, dos IMAO,
también han demostrado su eficacia en estudios controlados con pacientes
diagnosticados de trastorno límite de la personalidad.

III.2.4. Sales de litio
Las sales de litio constituyen el fármaco de primera elección en pacientes bipolares con
conductas agresivas, dada su gran eficacia 46. Además, se han propuesto como
alternativa en los fracasos de la terapéutica anticonvulsiva en el manejo del paciente
epiléptico agresivo 47. No obstante, su hueco más importante en el tratamiento de este
tipo de conductas se encuentra en pacientes con retraso mental. Varios ensayos
controlados han puesto de manifiesto la eficacia de las sales de litio en estos pacientes.
Worrall y cols. 48, mediante un ensayo doble-ciego con 8 mujeres afectas de retraso
mental con conductas agresivas, mostró la eficacia del litio, a concentraciones
plasmáticas de 0,6-1,4 mEq/l, en el 50% de las mismas. Por su parte, Craft y cols. 49, en
otro ensayo doble-ciego, comparativo con placebo (n = 42), encontraron una reducción
significativa de la agresividad en el 73% de los pacientes, frente a un 30% en el grupo
placebo. Por último, también se ha evidenciado la superioridad del litio (niveles séricos
entre 0,6 y 1 mEq/l) sobre placebo en un estudio doble-ciego con reclusos carcelarios
afectos de trastorno antisocial de la personalidad 50. El principal inconveniente de este
fármaco es que precisa una estrecha monitorización para evitar aumentos tóxicos de la
litemia.
La disminución de la actividad noradrenérgica central por parte del litio, así como el
aumento de la actividad serotoninérgica que ejerce este fármaco podría justificar, desde
la perspectiva de la racionalidad, su empleo en el tratamiento de pacientes agresivos 51.
III.2.5. Fármacos anticonvulsivantes
Los fármacos anticomiciales se han mostrado eficaces en el tratamiento de los brotes de
agresividad en pacientes epilépticos, tanto en su número como en su intensidad,
posiblemente al actuar como agentes anti-kindling 52. Dentro de esta familia, se han
utilizado la carbamazepina y el ácido valproico, entre cuyas indicaciones se encuentra la
agresividad secundaria a daño neurológico causado por la epilepsia. La carbamazepina
ha sido propuesta como fármaco de elección en el tratamiento de pacientes agresivos
con alteraciones en el electroencefalograma (EEG), especialmente en aquellos casos de
focos epilépticos del lóbulo temporal 12. En este sentido, se han realizado una serie de
estudios clínicos que reflejan la eficacia de la carbamazepina en el manejo de la
agresividad en pacientes esquizofrénicos con anormalidades EEG inespecíficas 53. En
otro estudio, con pacientes psicóticos crónicos hospitalizados, el valproato fue incluso
superior a la carbamazepina en la reducción de actos violentos 54. Ambos agentes
también se han mostrado eficaces en pacientes con trastorno límite de la personalidad 55
56).
La carbamazepina también resulta eficaz en el control de la agresividad en pacientes sin
anormalidades del EEG. Este hecho es justificado por Post 57 en otras acciones de este
fármaco a nivel de los sistemas de neurotransmisión gabérgico, noradrenérgico,
colinérgico y dopaminérgico, todos los cuales han sido implicados en las bases
etiopatogénicas de la agresividad.
III.2.6. Antagonistas -adrenérgicos
Ciertos casos de agresividad pueden estar causados por un estado de disfuncionalidad
noradrenérgica, en el que predomina una gran excitabilidad, como sucede en pacientes
con daño cerebral. En estos casos, los antagonistas -adrenérgicos se han mostrado

realmente útiles. Estos agentes aliviarían, inicialmente, las manifestaciones somáticas de
la ansiedad y reducirían el componente motor, y, secundariamente, por un mecanismo
feedback neuroendocrino, disminuirían la hiperexcitabilidad central, minimizando los
impulsos agresivos 58. Otros autores, por el contrario, postulan un efecto central directo,
reduciendo una situación de hiperexcitación que perpetua las manifestaciones periféricas
de la agresividad 59. Así pues, en la actualidad, aún se continúa discutiendo si el efecto
de estos fármacos es de tipo central o periférico, ya que algunos antagonistas adrenérgicos de carácter hidrofílico, como el nadolol y el atenolol, que no atraviesan la
barrera hematoencefálica, también poseen actividad antiagresiva 51.
Entre los trastornos en los que se han ensayado estos fármacos se encuentra el retraso
mental. El propranolol, a dosis medias de 120 mg/día fue útil en un estudio abierto con
una muestra de 19 pacientes con retraso mental severo 60. Los pacientes psicóticos
también parecen beneficiarse de la administración de antagonistas -adrenérgicos,
como el propranolol y el nadolol. En relación con este último, Ratey y cols. 61 realizaron
un estudio controlado con placebo, de 17 semanas de duración y con una muestra de 41
pacientes esquizofrénicos crónicos, y demostraron que dosis de 40-120 mg/día de
nadolol eran superiores a placebo en la reducción de la frecuencia de las conductas
agresivas y de las reacciones coléricas. Otras situaciones en las que se ha constatado la
eficacia de estos agentes son los trastornos por déficit de atención, las demencias, los
trastornos de la personalidad, los trastornos por stress post-traumático, las psicosis de
Korsakoff, el autismo y las lesiones cerebrales 62. La agresividad resistente al
tratamiento con otros psicofármacos podría ser una indicación para el uso de
propranolol, habiéndose aportado cifras próximas al 50% de individuos respondedores
en estos casos 63.
Entre los inconvenientes de estos fármacos hay que resaltar que dosis elevadas de
antagonistas -adrenérgicos pueden ocasionar serios problemas, como una marcada
hipotensión y bradicardia. En este sentido, hay que tener una precaución especial en su
administración conjunta con los neurolépticos clásicos, sobre todo con las fenotiazinas
alifáticas, que, al exhibir también un efecto hipotensor mediado por un antagonismo adrenérgico, pueden potenciar la acción hipotensora.
III.2.7. Antagonistas opiáceos
La naltrexona, un antagonista opiáceo utilizado en el tratamiento del alcoholismo, ha
demostrado una cierta utilidad en pacientes con conductas autoagresivas, aunque sólo
existe un pequeño número de estudios, de tipo abierto, que aborda este particular. El
efecto antiagresivo es particularmente notable en aquellos pacientes que presentan una
discapacidad física 64. Dosis bajas de naltrexona (0,5 mg/Kg) también se han mostrado
eficaces en la reducción de la agresividad en pacientes autistas 65.
III.2.8. Serenoides
Los denominados "serenoides" son agentes bicíclicos, derivados de las arilpiperazinas,
que se empezaron a investigar a mediados de la década de los 80 como la primera
familia de fármacos específicamente antiagresivos 14. El prototipo de esta familia es la
eltoprazina, aunque se desarrollaron otros fármacos, como la fluprazina y la batoprazina,
que no llegaron a la fase de desarrollo clínico.
Como se ha comentado previamente, la eficacia de la eltoprazina en diferentes modelos

animales de agresividad es un hecho ampliamente contrastado 66, En los modelos
animales de agresividad han demostrado una acción antiagresiva específica muy
importante, sin ocasionar, a dosis 10 veces superiores a la DE50 para la agresión, efectos
sedativos, psicoestimulantes o relajantes musculares 67. Del mismo modo, los
parámetros farmacológicos en el humano eran altamente sugerentes, pues la eltoprazina
mostró una gran afinidad por los receptores 5-HT1A (Ki = 40 nM), 5-HT1B (Ki = 52
nM) y 5-HT3 (Ki = 81 nM) y una moderada afinidad por los receptores 5-HT1D (Ki =
390 nM), -adrenérgicos (Ki = 420 nM) y 1-adrenérgicos (Ki = 790 nM) 68. Los datos
farmacocinéticos sobre la eltoprazina mostraban una absorción casi completa a nivel
gastrointestinal, con una vida media de eliminación de 8 a 10 horas y una eliminación
urinaria de fármaco inalterado de un 40 % 69. Sin embargo, las evidencias de eficacia
antiagresiva a nivel clínico no han sido tan manifiestas.
Los resultados de los primeros ensayos clínicos con eltoprazina parecieron
esperanzadores. La eltoprazina, a dosis de 30-60 mg/día, mostró su eficacia en el control
de las conductas autolíticas, sin modificar las relaciones sociales 70, en algunos estudios
que incluían pacientes ancianos con demencias y pacientes con retraso mental 71 72. Sin
embargo, estos estudios incluían muestras poblacionales muy pequeñas. A título de
ejemplo, el trabajo realizado por Tiihonen y cols. 72, demostró la eficacia de eltoprazina,
medida con escalas específicas, como la Social Dysfunction and Aggression Scale, en 6
pacientes con retraso mental y 4 con esquizofrenia, todos ellos con historial de
conductas violentas, que no habían respondido a antipsicóticos, carbamazepina, sales de
litio e ISRS. En todos ellos se observó mejoría, durante un año de tratamiento, con dosis
máxima de 60 mg/día. Sin embargo, estos resultados no pudieron replicarse en un
posterior ensayo multicéntrico a largo plazo, doble-ciego, controlado con placebo, con
una muestra de 160 pacientes esquizofrénicos 73. En este estudio, eltoprazina no fue
eficaz en el análisis a 8 y 28 semanas, salvo en un subgrupo de pacientes muy agresivos.
Por otro lado, en un estudio con pacientes epilépticos o con síndrome de Guilles de la
Tourette, la administración de eltoprazina hubo de ser discontinuada por la aparición de
dos casos de psicosis 74.
Aunque, en general, la eltoprazina es moderadamente bien tolerada, entre los efectos
adversos descritos con este fármaco se encuentran el insomnio, alucinaciones visuales,
nerviosismo, cefaleas, leucopenia, vértigos, dolores musculares, etc. 75.
Otro problema añadido al de la eficacia clínica de eltoprazina fue la aparición de
tolerancia farmacológica. A pesar de que en los modelos animales, como el paradigma
intruso-residente en la rata, la administración crónica de eltoprazina (4 semanas) no
causó tolerancia a este fármaco, manteniéndose estables los efectos antiagresivos 76, en
estudios a largo plazo en el humano se evidencio el desarrollo de un fenómeno de
tolerancia farmacológica 70. En pacientes con retraso mental y conductas autoagresivas
se diseñó un estudio abierto de seguimiento de un año de duración 77. Los resultados
obtenidos fueron definitivos en este sentido, ya que el efecto antiagresivo solo se mostró
durante las primeras dos semanas, observándose tolerancia al fármaco a partir de la
semana 8. Posiblemente, detrás de este evento se encuentre la causa de su
discontinuación clínica, además de que en los resultados de algunos ensayos clínicos
realizados, como se ha comentado, se obtuvieran unos porcentajes de respuesta positiva
realmente bajos, muy similares a placebo.
En la actualidad, ningún fármaco con las propiedades farmacodinámicas de los

serenoides se está desarrollando para el tratamiento de la agresividad; los agonistas 5HT1A se están estudiando, básicamente, como ansiolíticos y antidepresivos, mientras los
agonistas 5-HT1B como antimigrañosos. Sin embargo, la puerta abierta por los
serenoides a hecho avanzar notablemente el conocimiento de las bases biológicas de la
agresividad y puede brindar, en un futuro, alguna herramienta farmacológica específica
para el tratamiento de estos problemas.
III.3. Tratamiento psicofarmacológico de la agresividad en poblaciones especiales
III.3.1. Niños y adolescentes
Las conductas agresivas en niños y adolescentes suelen constituir un síntoma asociado a
pacientes afectos de trastorno disocial, trastorno por déficit de atención con
hiperactividad o autismo, y constituyen, como resaltan Olza y cols. 78, uno de los
principales motivos de consulta a los especialistas en psiquiatría infanto-juvenil.
El tratamiento psicofarmacológico en estos pacientes, como sucede en el adulto, debería
estar encaminado a resolver el trastorno psiquiátrico que induce estas conductas
violentas, aunque, en muchas ocasiones, se recurre al tratamiento farmacológico
sintomatológico. Numerosos son los psicofármacos que se vienen utilizando en el
tratamiento de la agresividad infanto-juvenil, aunque los ensayos clínicos realizados son
muy escasos. De todos ellos, parece ser que las sales de litio, algunos anticonvulsivantes
y ciertos psicoestimulantes son los que mejor resultado han obtenido.
El carbonato de litio se ha mostrado efectivo en el abordaje de estos pacientes, tanto en
estudios de tipo abierto 79, como doble-ciego 80. En este último estudio, se comprobó
que el litio, a dosis medias de 1248 mg fue superior a placebo en la reducción de las
puntuaciones en escalas de agresividad, en una muestra de 50 pacientes, con una edad
media de 9 años, hospitalizados por conductas agresivas severas resistentes a otros
tratamientos. Los agentes anticonvulsivantes estudiados en el manejo de la agresividad
infantil son la carbamazepina 81 y el valproato 82. Olza y cols. 78 recomiendan estos
fármacos en aquellos pacientes que, además de la conducta agresiva, muestran
alteraciones en el EEG. Sin embargo, algunos autores, como Davidson y cols. 83,
encontraron, en un estudio controlado (n = 22), que carbamazepina no era
significativamente superior a placebo en la reducción de la agresividad de niños
hospitalizados con trastornos de la conducta. Por último, el metilfenidato, un
psicoestimulante, a dosis de 20-60 mg/día, también ha demostrado su utilidad en niños
violentos hipercinéticos con conductas antisociales 84 85.
Otros psicofármacos, como los antidepresivos, no se han mostrado tan eficaces en el
control de la agresividad en niños y adolescentes, aunque el número de estudios al
respecto es reducidísimo. Constantino y cols. 86 realizaron un ensayo abierto con ISRS
(fluoxetina, paroxetina y sertralina) en una muestra de 19 adolescentes hospitalizados.
Al contrario de lo que sucede con los adultos, estos agentes serotoninérgicos no fueron
efectivos. Al contrario, 12 de los 19 pacientes incrementaron los síntomas auto y
heteroagresivos durante el tratamiento. Estos resultados deben ser contrastados más
detenidamente, mediante estudios controlados, pues ensayos en población adulta han
demostrado la eficacia, tanto de fluoxetina 35 87 como de sertralina 40 88. Sin embargo,
la amitriptilina, un clásico tricíclico, fue superior a placebo en la reducción de la
agresividad en un estudio doble-ciego con niños con trastorno de conducta 89, hechos
que también se han constatado con trazodona (90), y con clomipramina, en niños
autistas 91.

En relación con los antipsicóticos, el haloperidol se ha mostrado igual de eficaz que las
sales de litio 92, aunque se desaconseja su uso por los peligrosos efectos colaterales que
conlleva. Sin embargo, los antipsicóticos atípicos si que pueden jugar un papel
interesante en el manejo de las conductas agresivas y violentas de niños y adolescentes,
sobre todo en las asociadas a trastornos de la personalidad. Horrigan y Barnhill 93 ya
han constatado la eficacia de risperidona en la agresividad relacionada con las psicosis
infantiles y el autismo, y Schreier 94 en niños con trastorno por déficit de atención con
hiperactividad, trastorno de Gilles de la Tourette, trastornos del desarrollo y trastorno
bipolar. Por último, también se ha recurrido a ciertos agonistas de los receptores 2adrenérgicos, como la clonidina, que ha demostrado su eficacia antiagresiva en niños
con conductas violentas 95, aunque los resultados de un estudio doble-ciego, cruzado,
controlado con placebo, con niños autistas sólo evidenciaron una ligera mejoría, en
comparación con placebo 96.
III.3.2. Ancianos
Las demencias y, en concreto, la enfermedad de Alzheimer, constituyen las categorías
diagnósticas más relacionadas con comportamientos agresivos en los ancianos. En este
tipo de pacientes se han venido utilizando las mismas herramientas farmacológicas que
en otros grupos de pacientes, aunque con algunas salvedades.
Los neurolépticos clásicos se han mostrado moderadamente efectivos en el control de la
agitación y las manifestaciones agresivas en la demencia. Sin embargo, los
antipsicóticos atípicos (clozapina, risperidona y olanzapina) parecen ejercer un efecto
más satisfactorio. A título de ejemplo, Jeanblanc y Davis 97 constatan la eficacia de
risperidona (1,5-2,5 mg/día) en la reducción de actos violentos en 5 pacientes
demenciados refractarios a la terapéutica con antipsicóticos convencionales. Con
respecto a las benzodiazepinas, éstas no deben utilizarse a medio-largo plazo, por su
excesivo efecto sedante y desinhibidor, aunque pueden ser útiles para el control de la
agitación aguda. Sin embargo, podría ser útil el empleo de buspirona, que no causaría
sedación ni extrapiramidalismos 98. Los antagonistas -adrenérgicos, como el
propranolol, incluso a dosis bajas (10-80 mg/día) también son eficaces en la reducción
de la agresividad en estos pacientes 99. Otros fármacos utilizados en pacientes con
demencia son los anticonvulsivantes, como el valproato y la carbamazepina, y, más
recientemente, los ISRS. En relación con estos últimos, el citalopram se mostró más
efectivo que placebo en el alivio de la irritabilidad, en pacientes con enfermedad de
Alzheimer, aunque no en el caso de demencias vasculares 100.
III.3.3. Pacientes con trastornos mentales orgánicos
Aunque los agentes psicofarmacológicos empleados en el manejo de las conductas
agresivas de pacientes con trastornos mentales orgánicos son los mismos que en
cualquier otro paciente agresivo, existen algunas peculiaridades que conviene resaltar.
Por un lado, el efecto sedativo, al igual que otros efectos psicoactivos, de estos fármacos
suele ser mayor en los pacientes con lesiones cerebrales, por lo que su nivel de
conciencia puede empeorarse aún más. Por otro lado, alguno de los fármacos empleados
pueden poseer actividad epileptógena y desarrollar una crisis comicial en estos
pacientes.
Como sucede con el resto de aproximaciones al tratamiento farmacológico de las
conductas agresivas, en el caso de pacientes con trastornos mentales orgánicos, apenas
existen estudios controlados que demuestren fehacientemente la superioridad de un

fármaco sobre otro. La mayor parte de los datos sobre el tema proceden de
publicaciones de casos aislados o de estudios abiertos con muestras poblacionales
pequeñas. Los grupos de fármacos más empleados en estas situaciones son los
neurolépticos, los ansiolíticos y los anticonvulsivantes, aunque también se utilizan los
antidepresivos, las sales de litio, los betabloqueantes, los psicoestimulantes y ciertos
agentes dopaminérgicos.
A pesar de ser los fármacos más utilizados en pacientes agresivos con lesión cerebral,
sobre todo en individuos con retraso mental 101, los neurolépticos clásicos presentan una
serie de inconvenientes que deben motivar un replanteamiento de su amplio uso. Su
actividad anticolinérgica puede potenciar las alteraciones de la memoria de estos
pacientes; su efecto sedante puede reducir aun más los niveles de conciencia; son
capaces de reducir el umbral convulsivo y desencadenar crisis epilépticas; ocasionan un
elevado índice de extrapiramidalismos y siempre pueden desarrollar un síndrome
neuroléptico maligno, hasta tres veces más frecuente en este tipo de pacientes 102.
Como alternativas a estos agentes se ha extendido notoriamente el uso de ansiolíticos y
antidepresivos. Los ansiolíticos benzodiazepínicos ofrecen la ventaja de exhibir un buen
perfil de seguridad y carecer de efectos anticolinérgicos, pero poseen un efecto depresor
central que puede deteriorar aun más la capacidad cognitiva de estos pacientes. Sin
embargo, resultan una herramienta interesante en casos de agitación aguda en
situaciones de urgencia 103. Frente a este grupo de ansiolíticos, la buspirona, una
azaspirodecanodiona, se perfila como de mayor utilidad, sobre todo en el tratamiento
crónico de pacientes con alto grado de ansiedad 104. La buspirona ocasiona menos
deterioro cognitivo y menos retraso psicomotor que las benzodiazepinas, aún a las dosis
elevadas en que viene empleando en los pacientes agresivos con lesión cerebral.
Por su parte, los antidepresivos se han mostrado útiles en el control de los pacientes que
han sufrido lesiones cerebrales y muestran un comportamiento agresivo de tipo
impulsivo 105. Pero mientras los clásicos ADT comparten algunas de las características
negativas que se comentaron con los neurolépticos (elevada actividad anticolinérgica,
efecto sedante, etc.), la fluoxetina sigue mostrando eficacia en estos cuadros, sin
ocasionar los mencionados problemas de seguridad 35 106. Más recientemente, Kant y
cols. 107, en un estudio abierto de 8 semanas de duración, con 13 pacientes agresivos
con lesión cerebral, observaron que sertralina ocasionaba una significativa reducción de
la agresividad en el 77% de los pacientes.
Otros psicofármacos utilizados en pacientes con trastornos mentales orgánicos son los
anticonvulsivantes, los antagonistas -adrenérgicos, los psicoestimulantes, agentes
dopaminérgicos, como la L-Dopa y la amantadina, y las sales de litio. Los
anticonvulsivantes son especialmente útiles cuando coexiste el riesgo de crisis
epilépticas. Así, la carbamazepina ha demostrado que mejora el funcionalismo general
de estos pacientes, incluido el componente afectivo 108. El valproato podría ser una
alternativa en casos de intolerancia a la carbamazepina. Los antagonistas adrenérgicos, como el propranolol, también resultan eficaces, sobre todo cuando han
fracasado otras alternativas 109, mientras que el metilfenidato, destaca en casos de
historia de traumatismo craneoencefálico y un elevado componente de irritabilidad 110.
IV. Agresividad generada por psicofármacos

Cuando se piensa en la agresividad generada por sustancias psicoactivas, suele venir a

colación el tema de las drogas de abuso. Sin embargo, y esto es lo que más interesa en
esta revisión, también existen numerosos casos de conductas agresivas yatrógenas,
secundarias al empleo de distintos psicofármacos en el manejo de diversos trastornos
mentales. En relación con las primeras, y aunque sea sucintamente, comentar que son
numerosos los estudios, no siempre desde la perspectiva clínica, que han relacionado el
consumo de drogas de abuso y alcohol con la realización de actos violentos, donde la
agresividad es un componente importante. Así, se sabe que el alcohol disminuye la
inhibición relacionada con la conducta violenta antisocial y disminuye la capacidad de
percepción de la realidad. Estudios animales han relacionado la actividad agresivogénica
del alcohol con su acción sobre el receptor GABA-benzodiazepínico 111. El desarrollo
de conductas agresivas también se ha puesto de manifiesto con otras muchas drogas de
abuso, como las anfetaminas, la cocaína o los alucinógenos 112.
Por su parte, los psicofármacos más involucrados en la génesis de agresividad son los
clásicos neurolépticos y las benzodiazepinas. La asociación entre otros psicofármacos y
actos agresivos y/o violentos es más discutible. Entre estos últimos se han publicado
casos puntuales con ciertos antipsicóticos atípicos, como clozapina y risperidona, ISRS,
ADT, agentes anticolinérgicos, ciproheptadina, vigabatrina, naloxona, antagonistas de
los canales del calcio o sales de litio. Estas últimas pueden incrementar la frecuencia de
actos agresivos en pacientes con epilepsia del lóbulo temporal 113.
Los neurolépticos clásicos exhiben, entre su perfil de secundarismos, el desarrollo de
ciertos efectos extrapiramidales. Algunos de ellos, como la acatisia, se han asociado al
desarrollo de actos agresivos 114. En un estudio doble-ciego con 51 pacientes con
retraso mental, la tioridazina ocasionó un incremento de las conductas hostiles y
agresivas 115. También el haloperidol, a dosis moderadas-altas se ha asociado a estos
fenómenos 116. Finalmente comentar que en un estudio realizado sobre una muestra de
208 niños afectos de trastorno de Gilles de la Tourette tratados con neurolépticos,
Dowling-Bruun 117 observó el desarrollo de un cuadro disfórico en 34 de ellos y, en 5,
síntomas claramente hostiles y agresivos.
Sin embargo, son las benzodiazepinas los agentes más estudiados en este sentido 13.
Como efectos adversos de estos fármacos se citan la desinhibición y la agresividad, que
han sido calificadas de "paradójicas", de carácter raro y que sólo ocurren con altas dosis
o en pacientes predispuestos, especialmente en individuos jóvenes o mayores de 65 años
118 119. Entre todas las benzodiazepinas proagresivas, entre las que se encuentran las
denominadas de alta potencia, como el lorazepam, triazolam, clonazepam o alprazolam,
destaca esta última, una triazolobenzodiazepina especialmente utilizada en el manejo del
trastorno de pánico. La incidencia de reacciones de discontrol agresivo con el uso de
este agente oscila entre el 10% (120) y el 58%, en pacientes con trastorno límite de la
personalidad 121, cifras que superan ampliamente los ratios medios del grupo, cifrado en
torno al 1% por Dietch y Jennings 13. También se ha descrito algún caso de cuadros
pseudodepresivos con ideación suicida con este fármaco 122). Con objeto de contrastar
definitivamente la gran cantidad de casos comunicados a la literatura científica sobre
agresividad generada por alprazolam (en un rango de dosis de 0,5 a 8 mg/día), Bond y
cols. 123 diseñaron un estudio randomizado, controlado con placebo, en pacientes con
trastorno de pánico, de 8 semanas de duración (n = 29). Los pacientes del grupo
alprazolam mostraron, al final del estudio, una incidencia significativamente mayor de
agresividad en respuesta a la provocación, según diferentes escalas de medida
(Competitive reaction-time task o Aggression-rating scale). Otro ejemplo clásico de
relación entre benzodiazepinas y agresividad viene dado por el flunitrazepam, cuyo
consumo abusivo a dosis elevadas se ha asociado a ciertos actos de extrema violencia

124,

aunque algunos autores 125 126 destacan la elevada incidencia de actos agresivos en
individuos sanos o con bajos niveles de ansiedad. Por último, comentar los dramáticos
hechos relatados por Brown 127 sobre el consumo masivo de diazepam en la prisión del
Estado norteamericano de Utah. Este consumo se asoció, en 1974, con 7 disturbios entre
reclusos, 44 automutilaciones, 14 ataques violentos, 2 suicidios y un asesinato. También
se han descrito casos de "discontrol agresivo" por la administración de clordiazepóxido,
clonazepam, flurazepam, triazolam, temazepam y oxazepam, generalmente a dosis altas
13 122.
Aunque se han postulado muchos mecanismos para explicar estas reacciones de
desinhibición con las benzodiazepinas, una de las más plausibles, en opinión de Van der
Bijl y Roelofse 119, es la que implica al sistema colinérgico central, habida cuenta de la
capacidad de la fisostigmina de revertir estas reacciones.
Algunas comunicaciones puntuales han apuntado la posibilidad de que los nuevos
antidepresivos serotoninérgicos podrían estar implicados en ciertas conductas
autoagresivas y suicidas. Con objeto de dilucidar la veracidad de estos hechos, se han
llevado a cabo una serie de ensayos clínicos que han demostrado definitivamente la falta
de relación entre este tipo de conductas y el tratamiento con agentes ISRS. Heiligenstein
y cols. 37 contrastaron los resultados de 31 ensayos clínicos realizados con fluoxetina (n
= 3365) versus placebo (n = 1674) o antidepresivos tricíclicos (n = 753), evidenciando
una incidencia de efectos adversos del tipo "agresividad" en el grupo fluoxetina cuatro
veces menor que en el grupo placebo (0,15 % vs. 0,65 %). Por su parte, Tollefson y cols.
128 aportaron los resultados de 17 ensayos clínicos realizados con fluoxetina en EE.UU.
y Canadá. Estos ensayos, diseñados bajo condiciones de randomización, doble-ciego,
controlados con placebo o con antidepresivos tricíclicos, incluían una muestra de 3065
pacientes afectos de depresión mayor. Los autores evaluaron, entre otros factores, la
intención de suicidio, contemplándola como acto suicida, ideación suicida o ambas. Los
resultados pusieron de manifiesto que no existía mayor riesgo de suicidio asociado,
desde la perspectiva temporal, al tratamiento en los tres grupos (placebo, ISRS, ADT).
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