Aplicación de las neurociencias al estudio del deterioro cognitivo en la
esquizofrenia. Un estudio de asociación de variables clínicas, neuropsicológicas,
neurofisiológicas y neurorradiológicas en una muestra de pacientes
esquizofrénicos crónicos.
FUENTE: PSIQUIATRIA.COM 2009; 13(2)
García Valls JM(1); Salazar-Fraile J(2); Ordoño F(3); Belloch V(4); Rueda M(3); Adam (2); Herraiz P
(2); Martí V (2).
Agradecimientos: Laboratorios Pfizer s.a.
Resumen
Objetivos La implicación de las neurociencias en el campo de los trastornos psiquiátricos y en la esquizofrenia en
particular, ha posibilitado el estudio del endofenotipo de esta enfermedad (1). El objetivo del presente trabajo es
un acercamiento a la metodología empleada en la Unidad de Psicopatología Neurofisiológica, donde hemos
analizado los déficits cognitivos en una muestra de esquizofrénicos, utilizando variables pertenecientes a los
dominios clínico, neuropsicológico, neurofisiológico y neuroanatómico. Metodología Se seleccionó una muestra de
esquizofrénicos, mediante una serie de criterios de inclusión, procedentes de unidades de salud mental y de
centros residenciales de larga estancia. A todos los participantes se les pasó una batería psicométrica clínica para
la evaluación psicopatológica; una batería de pruebas neuropsicológicas abarcando todo el espectro de la
neurocognición, especialmente memoria, atención, y capacidades ejecutivas; un prueba neurofisiológica,
consistente en la onda Mistmach Negativity (MMN) del potencial evocado (2), y una Resonancia Magnética (IRM)
tridimensional utilizando la técnica VBM (morfometría basada en el vóxel). Resultados Resultados preliminares
indican una asociación entre una disminución de la sustancia gris del lóbulo temporal izquierdo y alteraciones en la
onda MMN del potencial evocado. Conclusiones Se resalta la importancia del abordaje multidisciplinar en el estudio
del déficit cognitivo en la esquizofrenia utilizando la neurociencia aplicada.
1. Introducción
1.1. Fundamentos históricos del concepto de deterioro cognitivo en la esquizofrenia
El tipo de psicopatología que ha señalado la tradición psiquiátrica clásica como diagnóstico de la psicosis
esquizofrénica, se ha basado fundamentalmente en la presencia de síntomas psicóticos o afectivos. La
contribución, basada fundamentalmente en la fenomenología descriptiva de los modelos históricos de la
esquizofrenia de autores como Kraepelin, Bleuler y K. Schneider, ha sentado las bases de las modernas
clasificaciones diagnósticas y descripciones de esta enfermedad. Pese a que estos autores ya mencionaron la
existencia de un síndrome cognitivo en la esquizofrenia (1, 2) sigue sin reconocerse su validez de criterio, en la
actualidad.
La trascendencia en la investigación sistemática de los denominados déficits cognitivos de la esquizofrenia vino de
la mano inicialmente de los trabajos de Huber (3) y Chapman (4), llevados a cabo a mediados de la década de los
sesenta del siglo pasado. Huber definió los llamados "síntomas básicos" de la esquizofrenia, como trastornos de la
experiencia del sujeto referidos a alteraciones cognitivas primarias en la percepción, lenguaje, memoria, etc. y
denominados de esta forma por su carácter de sustrato neurobiológico de la enfermedad. Durante las décadas
siguientes y hasta la actualidad han sido numerosos los estudios realizados en sujetos esquizofrénicos utilizando
pruebas de medición neurocognitiva (5), encontrando alteraciones en diversos dominios de la cognición del
esquizofrénico como la atención, la memoria de trabajo, otras dimensiones de la memoria (memoria episódica,
memoria semántica), funciones ejecutivas y funcionamiento psicomotor y velocidad de procesamiento de la
información.
1.2. Relevancia clínica y ubicación del deterioro cognitivo en la psicopatología de la esquizofrenia
En la actualidad se considera que la prevalencia de las alteraciones en la cognición en pacientes esquizofrénicos se
sitúa entre el 61-78 %, cifra incluso superior a la encontrada en otras enfermedades neurológicas que se asocian a
deterioro cognitivo como la enfermedad de Parkinson o la esclerosis múltiple (6). La magnitud del déficit en la
esquizofrenia se encuentra entre 1 y 2 desviaciones estándar respecto de los grupos de control sanos de la misma
edad, comparado con el déficit cognitivo en la enfermedad de Alzheimer que está entre 3 y 4 desviaciones
estándar.
Es conocido que las alteraciones cognitivas en la esquizofrenia pueden objetivarse ya desde los primeros episodios
y también que se mantienen estables durante el curso de la misma. Α pesar de esta evolución sugerente de
considerar la enfermedad como un tipo de "encefalopatía estática", base de la llamada hipótesis del
neurodesarrollo, cabe la probabilidad que exista un subgrupo de pacientes esquizofrénicos cuyos déficits cognitivos
adquieran un carácter de progresión, compatible en este caso con el concepto de un "trastorno
neurodegenerativo" (7). Alteraciones en la cognición en forma de deficiencia en el rendimiento escolar, retraso en
el desarrollo psicomotor y signos neurológicos menores pueden encontrarse también durante la infancia y la
adolescencia de futuros esquizofrénicos, refrendando la primera de las hipótesis.
El hecho comprobado que el deterioro cognitivo de la esquizofrenia persista y no sea secundario a la medicación,
que se presente también en familiares de probandos esquizofrénicos con mayor frecuencia que en la población
general y que existan trastornos cognitivos en otras patologías psiquiátricas del espectro, han llevado a la
hipótesis que dicho deterioro cognitivo está determinado genéticamente. Así, se ha considerado un endofenotipo
de la enfermedad (8) junto con determinadas ondas del potencial evocado como la P50 y la P300 y algunas
anomalías neuroanatómicas, entre otros hallazgos.
Atendiendo a la búsqueda de un sustrato neurobiológico, Liddle, en 1987 (9) sistematizó los síntomas de la
esquizofrenia en tres ámbitos clínicos diferenciados: pobreza psicomotora, distorsión de la realidad y
desorganización y los correlacionó con alteraciones cognitivas específicas. En concreto encontró una falta de
asociación entre el factor positivo y los déficits neuropsicológicos. Anteriormente, Crow, en su distinción categorial
del síndrome positivo y negativo de la esquizofrenia ya había asociado el deterioro neurocognitivo con el síndrome
negativo (10). Con el objeto de soslayar el problema de la heterogeneidad sintomática se ha venido utilizado un
modelo sindrómico dimensional, de modo que el consenso ha establecido tres dimensiones independientes de la
psicopatología de la esquizofrenia: positiva, negativa y desorganizada (11, 12). La investigación ha evidenciado
que la asociación transversal entre el deterioro cognitivo y los síntomas positivos de la esquizofrenia es débil,
explicando tan solo un 10% de la varianza, hecho particularmente manifiesto para las ideas delirantes y las
alucinaciones (13, 14). La asociación es mayor entre la neurocognición y los síntomas negativos (15, 16), pero el
porcentaje de la varianza compartido entre ambas variables sigue siendo relativamente bajo (10-15%). Estos
hallazgos han sido descritos tanto en pacientes crónicos como en primeros episodios (17). Los análisis
longitudinales también refrendan la independencia de los síntomas neurocognitivos de otras dimensiones clínicas
de la esquizofrenia, como resulta del hecho que los déficits cognitivos permanecen después de remitir los síntomas
positivos (18) o bien frecuentemente tienen una aparición premórbida, anterior a la aparición de los síntomas
positivos o negativos.
Se hipotetiza que una alteración en los niveles cognitivos elementales que afectan al procesamiento de la
información puede condicionar los niveles cognitivos superiores, afectando de este modo al comportamiento del
paciente, su capacidad de afrontamiento, la resolución de problemas sociales, etc. (19, 20). En relación a ello cabe
mencionar la contribución de M.F. Green, que concluye, basándose en una revisión de la literatura, que las
alteraciones cognitivas en los pacientes con esquizofrenia predicen mejor el funcionamiento en diversas áreas
(funcionamiento en la comunidad, solución de problemas sociales, adquisición de habilidades instrumentales) que
los propios síntomas positivos y negativos (21). Esta hipótesis ha sido refrendada más recientemente por el mismo
autor utilizando muestras más amplias de pacientes y con mayor duración de la evaluación, como parte de los
estudios de seguimiento del proyecto MATRICS (22, 23).
Con el fin de consensuar criterios diagnósticos y de investigación en el deterioro cognitivo de la esquizofrenia y su
aplicación a la búsqueda de herramientas eficaces para su tratamiento, el National Institute of Mental Health
(NIMH) estadounidense auspició en 2003 la creación de un consenso de expertos que fue denominado proyecto
MATRICS (Measurement and Treatment Research to Improve Cognition in Schizophrenia). Fundamentalmente se
pretendió mejorar la validez de los instrumentos de medida de los déficits cognitivos en la esquizofrenia. El
consenso seleccionó los siete dominios de la cognición más representativos y potencialmente alterados en dicha
enfermedad: memoria de trabajo; atención; razonamiento y resolución de problemas; velocidad de
procesamiento; cognición social; aprendizaje y memoria verbal; aprendizaje y memoria visual. Se establecieron los
criterios psicométricos esperables para las escalas de medición (fiabilidad test-retest, medidas de repetición,
sensibilidad al cambio tras tratamiento farmacológico, factibilidad y relación con el pronóstico funcional)
conformando finalmente una batería compuesta por 10 tests cognitivos (MATRICS Consensus Cognitive Battery,
MCCB) y se procedió a su estandarización en la población normal (24).
Como extensión del proyecto MATRICS la FDA ha promovido estudios sobre la contribución de los déficits
cognitivos en el funcionamiento en la vida real de los pacientes esquizofrénicos (23), analizando la significación de
una eventual recuperación de dichos déficits y su influencia en el funcionamiento y en la calidad de vida, con el
objetivo de desarrollar una psicofarmacoterapia efectiva. Se ha encontrado, en la línea de anteriores
investigaciones, que la capacidad cognitiva en el esquizofrénico tiene una correlación positiva con su capacidad
funcional en las actividades de la vida diaria socio-ocupacionales. Existe sin embargo una menor correlación entre
la neurocognición medida psicométricamente y la capacidad cognitiva apreciada, como también una correlación
pequeña entre la funcionalidad medida con las escalas y la funcionalidad observada. Se concluye a tenor de lo
dicho la necesidad de implementar el estudio del funcionamiento y la cognición en el esquizofrénico con las
herramientas que nos ofrecen las neurociencias cognitivas, entre ellas, el estudio de los potenciales evocados y la
neuroimagen cerebral.
1.3. La neuroimagen en el estudio del deterioro cognitivo en la esquizofrenia
En la época en que se describió la entidad denominada dementia praecox se inició también la búsqueda de
marcadores neurobiológicos que pudieran establecer nexos de unión entre alteraciones a nivel cerebral y la
conducta de diversos trastornos neuropsiquiátricos. Con la introducción de las primeras técnicas de neuroimagen
cerebral en la década de los setenta del pasado siglo se posibilitó el estudio del cerebro in vivo primeramente
mediante rayos X y posteriormente mediante el empleo de la tomografía axial computerizada (TAC) y las imágenes
de resonancia magnética (IRM), con mayor capacidad de resolución. El creciente interés por la neuroanatomía
cerebral se ha extendido finalmente al estudio de la función gracias al desarrollo de técnicas como la resonancia
magnética funcional (RMN-f), la tomografía por emisión simple de fotones (SPECT) y la tomografía por emisión de
positrones (PET).
Los hallazgos más replicados utilizando técnicas de neuroimagen estructual han sido el ensanchamiento
ventricular, que constituye el hallazgo neuroanatómico más replicado en pacientes con esquizofrenia incluso en el
inicio de la enfermedad (25); también la disminución de volumen del hipocampo (26); y otras como una
disminución de volumen del giro temporal superior y alteraciones en el cuerpo calloso. Los primeros estudios
utilizando técnicas de neuroimagen funcional en la esquizofrenia se realizaron en condiciones de reposo. Éstos
objetivaron una reducción en el gradiente antero-posterior del flujo sanguíneo cerebral regional (rCBF) indicativo
de una marcada hipofrontalidad tanto en pacientes con un primer episodio como en aquellos con evolución crónica
(27). Otros estudios sin embargo no han podido confirmar estos datos. Los estudios funcionales en estructuras
subcorticales, como los ganglios de la base, han resultado contradictorios, encontrando en ocasiones un aumento
de la actividad y en otros, una disminución (28). Mediante la neuroimagen funcional utilizando pruebas cognitivas
de activación frontal como el Wisconsin Card Sorting Test (WCST) se ha encontrado una hipofrontalidad
especialmente en la región prefrontal dorsolateral (29). Se ha observado que esta alteración durante la realización
de pruebas cognitivas es más pronunciada en función de la gravedad de los síntomas negativos. Otros estudios
funcionales han puesto de manifiesto la existencia de anormalidades en la activación en regiones cerebrales
relacionadas con la atención al realizar pruebas selectivas que exploran dicho dominio (30) y también han sido
descritas alteraciones en el lóbulo temporal en pacientes durante la realización de pruebas de memoria y de fluidez
verbal (31).
Las últimas revisiones sistemáticas de la literatura han confirmado la existencia de alteraciones en áreas
cerebrales concretas en pacientes esquizofrénicos, empleando técnicas de neuroimagen funcional. Un metaanálisis
concluye que existe una hipofrontalidad tanto en situación de reposo como bajo la realización de tareas de
activación frontal (32). Otro de los metaanálisis, tratando de encontrar marcadores de vulnerabilidad para la
esquizofrenia, encuentra que tanto los familiares de probandos esquizofrénicos, gemelos o bien individuos con alto
riesgo de psicosis presentan alteraciones sobre todo en la corteza prefrontal utilizando técnicas de resonancia
magnética funcional (RMN-f). Estas alteraciones son cualitativamente similares aunque con menor intensidad que
en sujetos con un primer episodio psicótico. Las zonas del cerebro en que se han encontrado alteraciones son la
corteza prefrontal, la corteza cingulada anterior, los ganglios de la base, el hipocampo y el cerebelo (33).
Desde hace unos años se dispone de un método de análisis de la estructura cerebral denominado Morfometría
Basada en el Vóxel (en inglés Voxel-Based Morphometry, VBM) que permite procesar imágenes de resonancia
magnética estructural en 3 dimensiones, permitiendo detectar pequeñas diferencias de densidad y volumen en
sustancia blanca y sustancia gris del cerebro. La introducción del vóxel (unidad de imagen tridimensional, su
equivalente en la imagen bidimensional es el píxel) con su análisis estadístico, permite efectuar un mapa cerebral
de probabilidad y confeccionar plantillas específicas para cada patología. La técnica VBM utiliza algoritmos
informatizados de deformación lineal y no lineal para situar las resonancias cerebrales en una plantilla común con
unas coordenadas estereotáxicas con el objeto de dividir la imagen en sustancia gris, sustancia blanca y líquido
cefalorraquídeo (LCR). Ello posibilita medir las diferencias en la concentración tisular o el grado de deformación y
valorar la diferencias entre los grupos que puedan reflejar alteraciones en la forma y el tamaño de estructuras
cerebrales específicas, el cerebro global o bien la atrofia cortical.
La técnica VBM cuenta con una serie de ventajas respecto a la morfometría tradicional (volumetría cuantitativa
manual por resonancia magnética) que utiliza lo que se denomina un examen de regiones de interés definidas
(regions of interest, ROI): por una parte la VBM está automatizada, resultando de este modo objetiva, evitando el
sesgo del observador (34); permite estudiar toda la globalidad del cerebro, eliminado el sesgo de selección de
estructuras (35); y finalmente, y lo que es más importante, permite establecer diferencias interindividuales y en
muestras amplias de pacientes y compararlas con patrones de normalidad. La VBM se ha utilizado en
enfermedades neurodegenerativas como el Parkinson o el Alzheimer y otras como el trastorno por déficit de
atención e hiperactividad o el síndrome de Down.
En la esquizofrenia la VBM ha sido utilizada para investigar posibles alteraciones estructurales, pero también se ha
intentado relacionar la morfometría con el estado clínico de los pacientes. Los estudios con VBM en la esquizofrenia
han encontrado disminuciones en la densidad de la sustancia gris en la corteza prefrontal, corteza temporal e
insular del hemisferio izquierdo (35); en el hipocampo y la circunvolución parahipocámpica izquierda (35, 36); en
la circunvolución temporal, amígdala e ínsula del hemisferio derecho (36); tálamo y circunvolución cingulada
posterior bilateral (36). También se ha correlacionado negativamente la puntuación en la PANSS (Positive and
Negative Syndrome Scale) y el volumen de sustancia gris en regiones adyacentes a ambos lados del cingulado
anterior y de la cápsula interna derecha (35). Un reciente metaanálisis en relación con la búsqueda de regiones
cerebrales que presentan alteraciones en la VBM en sujetos esquizofrénicos implica al giro temporal superior
izquierdo y también al lóbulo temporal medial izquierdo (37).
1.4. Aspectos neurofisiológicos del deterioro cognitivo en la esquizofrenia
Con el devenir del descubrimiento del funcionamiento cerebral, como también las modernas técnicas encaminadas
a la localización anatómica de dichas funciones cerebrales, se ha planteado el uso de los potenciales evocados (PE)
como una nueva herramienta clínica. Los PE son pequeñas variaciones características del electroencefalograma
(EEG) sincronizadas con algún evento sensorial que se constituyen en sustrato neurofisiológico del mismo. Se han
identificado dos tipos diferenciales de PE, los sensoriales o exógenos, determinados por las características físicas
de los estímulos, y los cognitivos o endógenos, determinados a su vez por características intrínsecas del sujeto
(estado psíquico, tarea que se realiza, etc.), habiendo sido relacionados estos últimos con operaciones cognitivas
de procesamiento de la información.
La metodología clásica empleada por la neurofisiología en su aplicación al estudio de las funciones cognitivas ha
consistido en el registro de los PE bajo la asunción del concepto de paradigma. Un paradigma viene definido por el
binomio estimulación-tarea, el cual permite obtener los llamados componentes endógenos de los PE. De este modo
estos componentes endógenos de los PE se constituyen en una fuente de variabilidad controlada, como una
manera de explicar las variaciones en el registro que se observan al manipular el paradigma. Se han identificado
varios componentes endógenos asociados a otros tantos paradigmas, entre ellos, el componente P300 (asociado al
paradigma oddball), la variación contingente negativa (CNV), el potencial negativo de acoplamiento (PN), el
potencial N400 y finalmente, el llamado potencial de disparidad (mismatch negativity, MMN). La investigación en
torno a estos componentes ha tratado de establecer las condiciones cognitivas en las que se generan con el
propósito de validarlos como indicadores de funcionamiento cerebral en diversas patologías neurológicas y
psiquiátricas (38).
La conceptualización de la esquizofrenia como una entidad neurocognitiva implica la existencia de un trastorno en
el procesamiento de la información, de modo que el paciente tiene una serie de dificultades para establecer
controles de entrada tanto de estímulos sensoriales externos como para procesos cognitivos internos. Este
mecanismo se ha denominado "control de entrada sensorio-motora" (39). Uno de los primeros paradigmas
establecidos para esta hipótesis fue el déficit de habituación al sobresalto en el esquizofrénico, y sobre todo, la
llamada inhibición prepulso (PPI) del sobresalto. La PPI consiste en la supresión normal del reflejo de sobresalto
ante un estímulo intenso (pulso) cuando el estímulo que elicita dicho sobresalto se encuentra precedido por otro
estímulo previo de baja intensidad (40). Se puede interpretar que la respuesta al prepulso pone en marcha un
proceso inhibitorio que atenúa la respuesta de sobresalto al estímulo intenso. Según esta hipótesis, el déficit de
PPI en la esquizofrenia implica que los pacientes muestran una inhibición pobre de la respuesta debido a una
incapacidad para bloquear una sobrecarga de información sensorial (41).
La primera descripción del déficit en la PPI al sobresalto acústico en la esquizofrenia comparado con controles
normales tuvo lugar en 1978. Desde entonces, la existencia de este marcador se ha confirmado en pacientes
esquizofrénicos (42), no siendo específico de esta enfermedad sino que también aparece en el trastorno obsesivocompulsivo, la enfermedad de Huntington, el trastorno de La Tourette y el trastorno por estrés postraumático,
entre otras entidades. Se ha descrito que el déficit de PPI puede revertirse con el tratamiento antipsicótico en
pacientes esquizofrénicos (43), aunque con resultados contradictorios. Por otra parte, este paradigma constituye
una prometedora forma de acercamiento teórico a los mecanismos neurales del procesamiento de la información
sensorio-motora, como lo prueban los estudios de relación con diversos neurotransmisores (fundamentalmente
dopamina, glutamato y serotonina), implicados en la patofisiología de la esquizofrenia (44) y su localización
neuroanatómica en la corteza prefrontal, hipocampo y núcleo accumbens, de documentada implicación también en
el trastorno esquizofrénico. La alteración de la PPI también ha sido descrita en familiares de probandos
esquizofrénicos, otorgando la posibilidad de constituirse en rasgo de esta enfermedad.
Otros componentes endógenos de los PE objeto de estudio en la esquizofrenia han sido la amplitud de la onda P50,
que implica una disfunción en la inhibición de respuestas auditivas evocadas y la onda P300, que se obtiene
cuando un estímulo es relevante para la tarea que realiza el sujeto o resulta inesperado, implicando una pérdida
del procesamiento sensorial de la información. Se ha encontrado que la ratio de la onda P50 en pacientes
esquizofrénicos (cociente de amplitudes de la onda en dos estimulaciones auditivas secuenciales) es mayor en
sujetos esquizofrénicos que en controles normales (45). En lo referente a la onda P300, se ha objetivado que ésta
tiene mayor latencia y menor amplitud en esquizofrénicos respecto a controles normales (46). En un reciente
metaanálisis, se reporta que los pacientes esquizofrénicos presentan alteraciones en ambas ondas y que estas
alteraciones no dependen ni de los años de evolución ni del estado clínico, ni son consecuencia de la medicación.
Sin embargo no son específicas de la esquizofrenia (47).
El llamado potencial de disparidad (mismatch negativity, MMN) es una medida de la actividad cortical que ocurre
en respuesta a un cambio en el estímulo auditivo (identificado como estímulo raro) que se encuentra intercalado
dentro de una tanda de estímulos auditivos o visuales repetidos (estímulo de alta probabilidad o frecuente).
Múltiples estudios demuestran la ventaja de este potencial con respecto a otro tipo de potenciales endógenos
como la P300, entre las que destaca la no necesidad de colaboración del enfermo (48) lo que permite utilizarlo con
personas no colaboradoras, en niños y en pacientes en coma.
Se ha demostrado que la generación del potencial de disparidad está relacionado con la detección de este cambio
del estímulo generador de forma pasiva por parte del sujeto, cuando éste está ignorando el estímulo y concentrado
en otra actividad, como puede ser la lectura o mirando la televisión (49, 50) y para que esto se produzca, los
atributos del estímulo se han debido almacenar previamente en algún tipo de registro de memoria. Esto pone de
relieve dos de las principales implicaciones funcionales de MMN: su relación con la memoria sensorial auditiva y su
utilidad para revelar la representación central del sonido (51). Se sabe que las áreas centrales y frontales son las
que registran la máxima amplitud de MMN, lo que indica que los generadores neurofisiológicos de la onda se
localizarían en zonas supratemporales (52), sobre todo córtex auditivo primario o en su proximidad. Todo indica
que el córtex temporal y córtex frontal lateral son las zonas implicadas en la generación de MMN (53, 54) y las
vías bioquímicas implicadas son la vía del receptor NMDA para el glutamato (55) y el receptor H1 para la
histamina.
Diversos autores plantean su uso como herramienta eficaz en la valoración y pronóstico del paciente
esquizofrénico, en diferentes tipos de demencia (56) e incluso en niños (57, 58). En el año 2004 Torsten Baldeweg
describió un método para generar el mismatch negativity que presentaba una alta sensibilidad y especificidad para
su uso en pacientes esquizofrénicos (59). Este método de generación del componente MMN se ha asociado con
medidas de deterioro cognitivo en esta enfermedad, como la atención y el llamado efecto trazo-memoria.
2. Objetivos
Desde la Unidad de Psicopatología Neurofisiológica, de reciente creación, hemos tratado de profundizar en el
estudio del déficit cognitivo de la esquizofrenia desde las posibilidades que ofrecen las distintas neurociencias
cognitivas, desde las escalas de neuropsicología y psicometría clínica como herramientas clásicas, hasta los últimos
avances en neurofisiología con el potencial de disparidad (onda MMN de los potenciales evocados) y la resonancia
magnética cerebral tridimensional que utiliza la técnica de la morfometría basada en el vóxel (VBM). El presente
trabajo pretende por una parte exponer la metodología empleada por nuestro grupo, base de ulteriores
investigaciones, y por otra, plantear una hipótesis preliminar: que las puntuaciones en el potencial de disparidad
(MMN) del potencial evocado mantienen una correlación con la atrofia cerebral medida como una disminución del
volumen de sustancia gris utilizando IRM 3D-morfometría basada en vóxel (VBM) en una muestra de sujetos
afectos de esquizofrenia de evolución crónica.
3. Metodología
3.1. Participantes
La presente investigación recibió la pertinente aprobación de la Comisión de Investigación del Hospital Arnau de
Vilanova (ES). La muestra total del estudio estuvo integrada por 49 pacientes. El rango de edad de los
participantes estuvo comprendido entre los 18 y los 56 años, con una edad promedio de 35,78 (Error típico de la
media de 1,443) años. La distribución por sexos fue de 31 hombres (63,26 %) y 18 mujeres (36,74 %). Para la
obtención de la muestra se utilizó un reclutamiento consecutivo de pacientes que seguían tratamiento ambulatorio
en la unidad de salud mental de Paterna (ES) y también pacientes ingresados en centros específicos de enfermos
mentales crónicos (CEEM) para medias y largas estancias, ubicados en Bétera (ES). Del total de la muestra, 47
pacientes estaban diagnosticados de esquizofrenia, 1 de trastorno esquizoafectivo y 1 de trastorno
esquizofreniforme. Todos los pacientes seguían tratamiento con algún antipsicótico y en su caso también con
fármacos antidepresivos, benzodiacepinas, eutimizantes y anticolinérgicos.
Se consideraron como criterios de inclusión en el estudio la edad comprendida entre los 18 y los 56 años; el
diagnóstico de esquizofrenia, trastorno esquizoafectivo o trastorno esquizofreniforme según los criterios DSM-IVTR y SCID-I; los estudios mínimos hasta los 12 años; que los pacientes estuviesen en fase estable y con respuesta
subclínica o sin respuesta (puntuación de 3 o mayor en la Escala de Impresión Clínica Global para la Esquizofrenia)
tras un período mínimo de cuatro semanas de tratamiento antipsicótico; y que el paciente firmase un
consentimiento informado. Como criterios de exclusión se consideraron la presencia de sintomatología depresiva
moderada (medida como una puntuación mayor de 4 en la escala de Depresión de Calgary); la presencia de
patología médica o neurológica grave con hallazgos patológicos significativos en la resonancia magnética (IRM); la
presencia de otro diagnóstico psiquiátrico como diagnóstico principal; los pacientes no escolarizados o con un nivel
de instrucción alcanzado menor de los 12 años; los criterios de abuso o dependencia de sustancias durante los
últimos 3 meses (excluyendo al tabaco) y el consumo de sustancias durante las 24 horas previas al examen
neuropsicológico; el estado de embarazo o lactancia; intervalo QTC prolongado, enfermedad cardiovascular
conocida o arritmias cardíacas; y sensibilidad conocida al antipsicótico Ziprasidona.
3.2. Métodos de evaluación y procedimiento
Tras su reclutamiento, a todos los participantes les fue aplicado el denominado por nuestro grupo protocolo de
deterioro neurocognitivo, resultado de un consenso multidisciplinar basado tanto en la evidencia científica como en
la práctica clínica diaria. Las exploraciones complementarias neurofisiológicas y de neuroimagen se llevaron a cabo
por los especialistas correspondientes y para la valoración psicopatológica y neuropsicológica se contó con
psiquiatras y psicólogos clínicos con experiencia, previa realización de sesiones de consenso para unificar criterios
de puntuación de las diversas pruebas. Específicamente se llevó a cabo un entrenamiento exhaustivo en la
utilización de la escala PANSS. En la medida de lo posible se procuró un enmascaramiento de los examinadores
para la situación clínica de los participantes.
Se procedió primeramente a la recogida de datos sociodemográficos y antecedentes personales y familiares de
enfermedad, que se obtuvieron a partir de las historias clínicas de los participantes: estatus civil y social; los años
de escolarización y el nivel de instrucción alcanzado; el consumo de tóxicos (tipología, duración de la
toxicomanía); la edad de inicio de la enfermedad; el número de hospitalizaciones previas; el número de intentos
de suicidio; la presencia de síndrome deficitario; el tratamiento farmacológico y el grado de cumplimentación de la
medicación; los antecedentes familiares de enfermedad mental. Se registraron también los siguientes parámetros
somatométricos básicos: el peso; la talla; el perímetro abdominal; la tensión arterial; una analítica sanguínea
básica con hemograma y parámetros bioquímicos para la detección de hiperglucemia e hiperlipemia; un
electrocardiograma.
El Protocolo de deterioro neurocognitivo
-Paquete de escalas de psicopatología clínica y escalas de funcionamiento social.
-Batería de pruebas neuropsicológicas.
-Prueba de potenciales evocados concretamente el llamado potencial de disparidad (mismatch negativity, MMN)
representado por la onda del mismo nombre.
-Resonancia magnética cerebral estructural utilizando la técnica de morfometría basada en el vóxel (VBM).
3.2.1 Batería psicométrica clínica y escalas de funcionamiento social
-Escala Breve de Evaluación Psiquiátrica (versión de 18 ítems)
Traducción al castellano de la original de Overall y Gorham de 1962 Brief Psychiatric Rating Scale (BPRS-18). Se
trata de una escala de psicopatología general heteroaplicada que consta de 18 ítems con un calibrado por ítem de
0 a 4 puntos, de menor a mayor intensidad de la sintomatología. La escala se ha utilizado con fines de seguimiento
tras un cambio farmacológico, constituyendo una de las más utilizadas para este fin. No se ha descrito un factor
cognitivo en el análisis factorial, limitándose la exploración de esta faceta al ítem nº 18, denominado
"Desorientación y Confusión". La única versión validada en la población española de esta escala es la versión
incluida en otro instrumento de valoración psicopatológica, la escala PANSS (60).
-Escala de Impresión Clínica Global para la Esquizofrenia
Se trata de una adaptación (Haro y colaboradores, en 2003) (61) de la originaria Clinical Global Impression (CGI).
Es una escala heteroaplicada que mide la gravedad y la respuesta al tratamiento de los síntomas positivos,
negativos, depresivos, cognitivos y de gravedad global de la esquizofrenia en el momento de realizarse la
entrevista. Estos parámetros se puntúan en un rango de 1 a 7, indicativo respectivamente de ausencia de
enfermedad y los pacientes más gravemente enfermos.
-Escala de Depresión de Calgary
Traducción de la versión original de Addington y colaboradores Calgary Depression Scale for Schizophrenia
(CDSS), recientemente validada en la población española por Sarró y colaboradores en 2005 (62). Se trata de una
escala heteroaplicada de 9 ítems con una gradación del 0 al 3, según la sintomatología se constituye en ausente o
grave, respectivamente. Del análisis psicométrico se desprende que discrimina bien la sintomatología depresiva
concurrente en la esquizofrenia, de los síntomas negativos propios de esta enfermedad.
-Escala para el Síndrome Positivo y Negativo de la Esquizofrenia
Se trata de una adaptación al ámbito español realizada por Peralta y Cuesta (1994) (60) de la original de Kay y
colaboradores (1987) Positive and Negative Syndrome Scale (PANSS). Es una escala heteroaplicada,
cumplimentada a través de una entrevista semiestructurada que consta de 30 ítems, 7 de los cuales cubren el
síndrome positivo de la esquizofrenia (PANSS-P), 7 el síndrome negativo (PANSS-N) y 16 ítems el espectro de la
psicopatología general (PANSS-PG). Existe otra subescala, la compuesta (PANSS-C), que evalúa la predominancia
de un subtipo u otro de esquizofrenia (positiva o negativa). Cada ítem se puntúa según una escala de Likert de 7
grados de intensidad, tomando 1 como ausencia del síntoma y 7 correspondiente al síntoma en su gravedad
extrema. Pese a contar con algunos ítems representativos de déficit cognitivo (N5:"Dificultad de pensamiento
abstracto"; PG10:"Desorientación"; PG11:"Atención deficiente"), los diversos análisis de la estructura factorial de
la escala realizados no han encontrado un factor cognitivo específico, limitándose el consenso a describir 5 factores
o dimensiones de la sintomatología esquizofrénica: psicosis, desorganización, negativo, excitación y afectivo.
-Escala pronóstica para la esquizofrenia de Srauss y Carpenter (escala pronóstica).
-Inventario de Discapacidad de Sheenan (escala de funcionamiento social).
-Escala de discapacidad de la Organización Mundial de la Salud (OMS) (WHO/DAS) (escala de funcionamiento
social).
-Escala de evaluación de la actividad social y laboral (EEASL) (escala de funcionamiento social).
3.2.2. Batería de pruebas neuropsicológicas
Las siguientes pruebas, que no se desarrollan por exceder los objetivos de la presente exposición, exploran los
distintos dominios de la cognición del esquizofrénico, centrado fundamentalmente en el estudio de la atención, la
memoria y las capacidades ejecutivas, en sus distintas vertientes.
-Estudio de la orientación
-Escalas de rapidez psicomotora general
-Test genérico de las palabras
-Test de Fluidez Verbal (FAS)
-Trail Making (partes Α y B)
-Digit Symbol
-Test Stroop
-Digit Span (hacia adelante y hacia atrás)
-Memoria de Trabajo
-Prueba de Memoria Verbal de Rey (RAVLT)
-Test de Memoria Verbal y Confabulación del recuerdo
-Test de Puntuación de Semejanzas y Proverbios
-Test de los 5 puntos
-Self Ordered Pointing Test
-Test del Reloj
3.2.3. Potencial de disparidad mismatch negativity (MMN) de los potenciales evocados
Para el registro se utilizó un electromiógrafo equipado con programa de potenciales evocados cognitivos de 4
canales marca Esaote Biomédica, modelo Reporter®.
Para los electrodos de recogida se utilizó el sistema internacional 10-20, colocando diferentes electrodos de
cucharilla de plata a nivel Fz, Cz, F4 y F3, con referencia común a nivel de mastoides y electrodo de tierra
localizado a nivel extracefálico.
Para el estímulo se utilizó un programa informático que generaba un tren de estímulos complejos que variaban en
amplitud, frecuencia y numero de estímulos lo que se consideró como tonos frecuentes, seguido de un tono de la
misma frecuencia que el tren precedente pero de diferente duración, denominado este último, tono infrecuente,
desviante o raro. Se eligió este sistema de estimulación, que fue publicado por Baldeweg (59) por presentar una
alta especificidad para la generación del potencial de disparidad (mismatch negativity) en pacientes
esquizofrénicos, como ya se ha hecho referencia en el capítulo introductorio.
Se utilizó un estímulo distractor mixto (auditivo y visual) que consistía en una película a la cual el sujeto debía
prestar toda su atención, intentando obviar los estímulos generados por el software informático.
Para la recogida se utilizó un barrido de pantallas de 500 mS, con un filtro de frecuencia de corte alto de 1.5 Khz y
un filtro de corte de bajo de 0.5 Hz, con el fin de poder comparar los resultados con los del estudio de T. Baldeweg
(59).
Mediante un sistema de promediación se recogieron 3 series de respuestas provocadas por el estímulo frecuente y
tres series de respuestas generadas por el estímulo desviante
Figura 1.Generación del componente MMN del potencial
evocado en las 4 derivaciones empleadas
Para cada una de las 4 derivaciones se calculó:
-La latencia de la onda, medida como el tiempo en milisegundos desde que aparece el estímulo hasta que se
genera el componente MMN.
-La amplitud o distancia desde la línea de base hasta el pico negativo del componente MMN.
-El área bajo la curva de la onda MMN, a partir de la línea de base.
Todos estos cálculos se realizaron tanto para los componentes MMN generados por el estímulo frecuente, como los
generados por el estímulo desviante. Con el fin de calcular los valores absolutos, se restaron de los valores
generados por el estímulo frecuente de los valores generados por el estímulo desviante.
3.2.4. Resonancia magnética cerebral estructural utilizando la técnica de morfometría basada en el vóxel (VBM).
MRI Scanner 3T Magnetom Trio (Siemens, Erlangen, Germany).
Secuencia:3D-MPRAGE T1 (TR/TE 19/4,9 ms; FOV:250x250 mm; matrix 256x256; 160 contiguous sagital slices, 1
mm thickness; voxel: 1x0,98x0,98 mm).
Análisis:VBM5.1 toolbox (dbm.neuro.uni-jena.de), extension of SPM5 package (Wellcome Department of cognitive
Neurology, London, UK).
4. Resultados
El análisis de correlaciones ha encontrado que el subgrupo de pacientes con menores puntuaciones en el área bajo
la curva del componente MMN presenta una asociación con una disminución del volumen de sustancia gris en el
lóbulo temporal izquierdo, medido con la IRM 3D-VBM. La significación de este hallazgo supone la correlación, a su
vez, del llamado efecto trazo memoria con una alteración neuroestructual cerebral, constituyendo esta asociación,
la más robusta de las publicadas hasta el momento entre el potencial de disparidad MMN de los potenciales
evocados y alteraciones funcionales y estructurales cerebrales en IRM, en sujetos esquizofrénicos.
5. Conclusiones
Se ha abundado en la importancia del abordaje multidiscilplinar en el estudio de un campo tan complejo como la
neurociencia cognitiva y concretamente en su aplicación al estudio del deterioro cognitivo de la esquizofrenia. Pese
a la convergencia cada vez mayor de los estudios en genética molécular, neuropatología molecular, neurofisiología
e imagen cerebral, la patofisiología de la enfermedad sigue siendo desconocida. Más allá de los síndromes clínicos,
de objetivada heterogeneidad, debe iniciarse una búsqueda de marcadores biológicos de rasgo más cercanos a la
vulnerabilidad genética: los endofenotipos de la esquizofrenia. Nuestro estudio plantea ya la hipótesis preliminar
que una alteración en la puntuación de la mismatch negativity y su asociación con una atrofia en el lóbulo
temporal izquierdo medida mediante la VBM pueda constituirse en marcador biológico de la esquizofrenia.
Dado que la presente exposición ha pretendido un acercamiento a la metodología de trabajo de nuestro grupo, y
alguna de nuestras hipótesis preliminares, se remite al lector al seguimiento de ulteriores proyectos de
investigación relacionados con esta importante base de datos. Como otros proyectos futuros se está planificando
una línea de en esquizofrenia utilizando idéntica metodología pero con una perspectiva longitudinal, y la ampliación
a otras patologías como el trastorno por estrés postraumático, el trastorno límite de la personalidad y el autismo.
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