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Eutimizantes en el embarazo: Lamotrigina
La lamotrigina (LTG) debe su síntesis a la búsqueda de nuevos antagonistas del ácido fólico, en un intento por crear nuevos antiepilépticos. El ácido fólico tiene capacidad proconvulsivante, por lo que el razonamiento es que las moléculas que lo antagonicen tendrán una acción antiepiléptica. A partir de un antifólico conocido, la pirimetamina, se sintetizaron varias moléculas, entre ellas la LTG, que mostró acción anticomicial en modelos animales pese a ser un débil inhibidor de la dihidrofolato reductasa. Su salto al tratamiento del Trastorno Bipolar (TAB) se debió a la tradición de utilizar anticonvulsivantes en el TAB y a su potente efecto anti-kindling. A su uso como eutimizante contribuyó también la hipótesis de que su bloqueo de los canales del sodio, con efecto secundariamente antiglutamatérgico1 pudiera ser útil. Sucesivos estudios clínicos demostraron que aunque no es eficaz en la manía aguda2, es más efectiva que el placebo para prevenir episodios depresivos, y con menos efectos secundarios que el litio3.
El metabolismo de la LTG por glucuronidación da lugar a un metabolito inactivo. Aunque tiene menos interacciones enzimáticas que otros antiepilépticos, su vida media se reduce en combinación con carbamazepina o fenitoína. A su vez, la LTG prolonga la vida media del 10,11-epóxido, metabolito activo y problemático de la CBZ4. Sin embargo, la interacción más relevante es con ácido valproico (VPA), un producto que aumenta mucho la vida media de la LTG, por lo que al combinar ambas moléculas debe incrementarse lentamente la dosis de LTG para minimizar el riesgo de rash y sus complicaciones más graves. La LTG, por su parte, reduce significativamente (25%) la concentración de VPA5. La sertralina puede retrasar el metabolismo de LTG, pero sin significación clínica6.
Las modificaciones hormonales del embarazo incrementan la glucuronidación, con lo que el aclaramiento de la LTG se acelera y desciende la concentración plasmática7. El aclaramiento puede aumentar hasta un 330% a lo largo del embarazo, haciendo necesario un incremento medio del 250% en la dosis8. Tras el parto se reduce rápidamente el aclaramiento y los niveles de LTG aumentan en las primeras semanas del puerperio9.
Se ha estimado una tasa de malformaciones de hasta el 4,6%, con especial incidencia de hendidura palatina y labio leporino10, sobre todo a dosis altas11. Recientemente se ha cuestionado la asociación con hendidura palatina12. En la actualidad la impresión es que la LTG es un medicamento más seguro de lo inicialmente intuido13, y de hecho se descarta que la exposición intraútero se asocie a hendidura palatina14. No se ha identificado ninguna secuela en el desarrollo neuropsicológico. Se han comunicado casos de hepatotoxicidad neonatal transitoria15,16.
Lactancia
Se ha descrito un cociente leche/plasma muy variable, así como concentraciones plasmáticas en el lactante más elevadas que para otros anticonvulsivantes, con dosis relativas en el lactante en torno al 9-18%17,18. Aunque en la bibliografía disponible son escasos los efectos adversos significativos, se ha comunicado ocasionalmente elevación transitoria de las transaminasas19, rash cutáneo intermitente20, un caso severo de apnea y cianosis en el lactante asociado a dosis maternas elevadas (850 mg/día)21, y existe asimismo riesgo teórico asociado de Síndrome de Stevens Johnson, todo lo cual limita su uso durante la Lactancia Materna (LM).
Recomendaciones
La LTG parece el eutimizante más seguro en el embarazo, aunque su perfil no es perfecto, ya que es selectivamente eficaz en la prevención de los episodios depresivos. Sin embargo, esta capacidad puede hacerlo útil en una descompensación depresiva al final del embarazo o en el puerperio22. Igualmente, podría ser una alternativa cuando se opte por suspender el litio con motivo del embarazo23. Su aclaramiento, cambiante a lo largo de la gestación, obliga a un incremento significativo de dosis en fases avanzadas del embarazo, que ha de combinarse con la necesidad de no emplear dosis elevadas a destiempo. Aunque a la luz de la reciente conclusión de que la LTG no se asocia a hendidura palatina, esta recomendación puede ser superflua, se ha propuesto no superar la dosis de 200 mg/d hasta el tercer trimestre24, dado que el paladar y el labio se cierran en el segundo trimestre y es justamente en este momento se acelera extraordinariamente el aclaramiento de la molécula. Asimismo, a partir del incremento de dosis se propone realizar determinaciones mensuales de niveles25. Una vez producido el parto se reduce el reducirse el aclaramiento, por lo que deberán utilizarse las dosis habituales antes del embarazo con el fin de evitar secundarismos. La determinación de niveles séricos puede ayudar a establecer el ritmo de la vuelta a la dosis previa a la gestación.
Tras una valoración individualizada del cociente riesgo/beneficio podría plantearse compatibilizar el tratamiento materno con LTG y la LM en lactantes sanos, a término, con dosis maternas no superiores a 200 mg/día y con una estrecha monitorización de efectos secundarios y concentraciones plasmáticas en el lactante26.
Eutimizantes y embarazo
Como cierre de esta serie dedicada a los eutimizantes hay que recordar que gran parte de estos productos son antiepilépticos y que neurólogos y psiquiatras difieren en el modo en que emplean estos medicamentos. Si bien los neurólogos contemplan su uso en el embarazo y la lactancia, los psiquiatras son más conservadores y tienen muy presentes las complicaciones malformativas o la evolución a largo plazo de la persona expuesta al fármaco intraútero27. Dejando al margen los antipsicóticos, sobre cuyos riesgos y cualidades en el embarazo existe abundante información que se sintetizará en otro momento, queda el recurso al litio, un fármaco en torno al cual existieron serias cautelas que a la luz de la bibliografía reciente hay que cuestionar. Precisamente por ello, resumen Bergink y Kushner (2014)28, los datos procedentes de la investigación “sugieren que el litio debería ser el tratamiento de elección en el tratamiento preventivo de la mayor parte de los pacientes con TAB, incluidas las mujeres en edad reproductiva”.
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Juan Medrano Albéniz. Psiquiatra. Comarca Ezkerraldea. Red de Salud Mental de Bizkaia y Maider Prieto Etxebeste. Psiquiatra. Hospital de Zamudio. Red de Salud Mental de Bizkaia.
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