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Eutimizantes en el embarazo: Valproico
La actividad anticonvulsiva del ácido valproico (VPA) se descubrió al utilizarlo para disolver otro compuesto del que se esperaba una acción eficaz en la epilepsia. Pero los investigadores comprobaron que el producto pretendidamente antiepiléptico solo mostraba actividad en esa solución y no en otras combinaciones y soluciones. La conclusión fue que el VPA y no el pretendido producto activo, era la molécula realmente eficaz, en un ejemplo más de las serendipias que jalonan la historia de la Farmacología1. El VPA se presenta como ácido o sal sódica. La Valproamida (Depamide®), retirada del mercado español, es un precursor de absorción lenta y fluctuaciones plasmáticas menos acusadas2. En España el VPA está disponible como sal sódica en comprimidos gastrorresistentes, como solución y en presentación inyectable, y coexiste con presentaciones de liberación prolongada que combinan valproato sódico y VPA en una relación molar aproximada de 2,3:1 a favor de la sal. En otros países existe una mezcla de VPA y valproato (divalproex o valproatosemisodio) en una relación molar de (1:1). La principal diferencia entre todas estas variantes radica en la absorción, asociada a menos molestias con los comprimidos recubiertos, y más rápida, y con mayores picos plasmáticos, con el semisodio. El protagonista en las demás fases farmacocinéticas y asimismo, el responsable de la acción terapéutica es el VPA, que además es la forma en que circula en sangre cualquiera de las presentaciones farmacéuticas3, y la que se monitoriza.
La utilidad de la valproamida en el TAB se intuyó hace medio siglo4, pero solo a finales de los años 80 se publicaron ensayos clínicos, ya con VPA, con resultados positivos en la manía5,6 y cuadros mixtos7,8. Al divalproex se le atribuye efectividad en el tratamiento de mantenimiento9, y una superioridad frente al litio en la prevención de ciclos rápidos, no confirmada por algunos estudios10. La mayor parte de los ensayos se han realizado exclusivamente con divalproex. En países como el Reino Unido, el divalproex es la única variante autorizada en el TAB, lo que no parece razonable11, a la luz de lo previamente apuntado en cuanto a que la forma que circula en sangre es la VPOA y toidas las presentaciones solo difieren en la tolerabilidad por vía oral. En España la situación es más chocante, ya que la valproamida estaba autorizada en la fase maniaca, pero no en la profilaxis, mientras que el VPA únicamente está autorizado en la manía en su presentación de liberación retardada, y solo en 2006 fue autorizado para la “Prevención de la manía asociada a trastornos bipolares”. Al margen de estas inconsistencias farmacoadministrativas, la impresión general es que el VPA es especialmente útil en los episodios mixtos, para los que algunas guías lo consideran preferible al litio12.
El mecanismo de acción identificado del VPA es complejo13, con potenciación de la transmisión gabaérgica, expresión selectiva de ciertos genes y modulación de sistemas de señalización. El VPA se une intensamente a las proteínas plasmáticas, y su acción terapéutica se debe a su fracción libre. Su metabolismo es complejo, y participan diversos isozimas del CYP 450 (2C9, 2C19, 2A6), así como la vía de la glucuronidación. Sus concentraciones en sangre varían notablemente por interacción metabólica con otros fármacos14.
Valproico y embarazo
El VPA atraviesa la placenta más rápidamente que otros anticonvulsivantes15, y durante el embarazo aumenta su fracción libre, hasta que al final del tercer trimestre se incrementa mucho su aclaramiento renal, reduciéndose su concentración plasmática hasta el 50%. Esto no afecta a la fracción libre, que puede aumentar, y con ella, el efecto sobre el feto. Por ello, las valoraciones de VPA deberían incluir tanto la fracción libre como la ligada a proteínas plasmáticas14.
El uso de VPA durante el embarazo se asocia a complicaciones obstétricas (hemorragia postparto, bajo peso, ingreso en UCI neonatal)16. Desde hace años se sabe que la exposición entre los días 17 y 30 postconcepción se relaciona con anomalías del tubo neural (multiplicándose hasta por 13 la incidencia de espina bífida17). También se conoce desde hace años el papel protector del ácido fólico. En investigaciones posteriores se observó una teratogenicidad más amplia y compleja, con variados “resultados adversos” en entre el 10 y el 20% de los embarazos de mujeres tratadas con VPA18-20. Entre estos resultado, dosis dependientes, figuran afectación cognitiva, malformaciones craneofaciales y cardiacas, reducción del volumen cerebral, hipospadias o hendidura palatina, y un síndrome fetal por VPA21 con pliegues epicánticos, desarrollo insuficiente de las cejas a nivel medial, labio superior fino y largo, labio inferior engrosado, malformaciones cardiacas, hipospadias, surco infraorbitario, puente nasal aplanado con pirámide nasal reducida y orificios nasales antevertidos, boca pequeña y orientada hacia abajo, y espina bífida.
Más tardíamente se reconocieron secuelas neuropsicológicas graves tras exposición en el segundo y tercer trimestre. Así, en comparación con controles, Meador et al22 describieron afectación de diversos parámetros cognitivos a los 3 años de edad, y cociente intelectual inferior a los 6 años, dosis dependiente, junto con menor capacidad cognitiva verbal y mayor proporción de zurdos23. Estos efectos, que no se dan tras la exposición a otros antiepilépticos24, son menos intensos si se utiliza ácido fólico preventivamente. Asimismo, un estudio prospectivo, caso – control, apreció mayor riesgo de trastornos del neurodesarrollo tras la exposición intraútero, especialmente trastornos del espectro autista25, y un estudio poblacional encontró mayor incidencia de autismo en niños cuyas madres recibieron VPA durante el embarazo26. También se describe mayor incidencia y prevalencia de TDAH en niños expuestos a dosis altas (superiores a 1000 mg/d) en la última fase del embarazo27.
Ante estos hallazgos, el Comité para la Evaluación de Riesgos en Farmacovigilancia europeo (PRAC) evaluó el balance beneficio-riesgo del VPA no solo en embarazadas, sino también en niñas y en mujeres con capacidad de gestación. Como consecuencia de los resultados de esta evaluación, la AEPMS28 indicó en octubre de 2014 que no debe administrarse VPA ni a niñas, ni a mujeres con capacidad de gestación ni a mujeres embarazadas, a menos que otros tratamientos para la epilepsia o “los episodios maniacos asociados al TAB” hayan resultado ineficaces o intolerables. Asimismo, señaló que las mujeres con capacidad de gestación tratadas con VPA deben utilizar algún método anticonceptivo eficaz durante todo el tiempo que dure el tratamiento y que deberán recibir una detallada explicación de los riesgos para el feto en caso de embarazo. Finalmente, indicó la agencia, en línea con las recomendaciones de organismos similares de otros países, los profesionales sanitarios deberán informar a estas mujeres de que en caso de embarazo no deben suspender la medicación sin consultar previamente a su médico. Recientemente se revelado que estas recomendaciones no se siguen adecuadamente ni en España, ni en Europa29 ni en EEUU30, lo que hace necesario una toma de conciencia y un cambio de actitud en la profesión31.
VPA y Lactancia Materna
La excreción de VPA a través de la leche materna es limitada y no se han descrito prácticamente efectos adversos sobre el lactante asociados a su uso durante la Lactancia Materna (LM). Clásicamente el VPA se ha considerado compatible con la LM, en monoterapia y con un estrecho seguimiento del lactante, y la AAP lo incluye entre los fármacos compatibles con la LM32. Se recomiendan determinaciones periódicas del recuento plaquetario y enzimas hepáticos en el lactante por el perfil específico de efectos adversos del fármaco33.
Recomendaciones generales
No hace mucho el VPA podría parecer el eutimizante más seguro en el embarazo, posiblemente por el recurso a ácido fólico para prevenir la malformación más reconocida por entonces (espina bífida). Sin embargo, los resultados de las investigaciones y evaluaciones recientes, imponen hoy en día evitarlo en mujeres con TAB con capacidad reproductiva, salvo que no exista mejor alternativa, y con la precaución de que en este caso tendrían que emplear un método anticonceptivo eficaz. Por todo ello, el uso de VPA en el embarazo debería ser extraordinario. Si en una mujer ya tratada con el producto se decide continuar con el fármaco, deberá emplearse la menor dosis eficaz de VPA, fraccionándola en varias tomas diarias y utilizando preferentemente formulaciones de liberación prolongada. Asimismo, deberá iniciarse precozmente la monitorización prenatal para vigilar el desarrollo del feto. Lógicamente, serán pertinentes recomendaciones clásicas como la determinación de la α-fetoproteína o la realización de ecografía antes de la 20ª semana para detectar malformaciones cardiacas o del tubo neural34,35, con valoración de la traslucencia nucal36, monitorizar niveles o administrar folato en dosis de 4 a 5 mg/d a lo largo del primer trimestre37, 38. En embarazos planificados debería utilizarse folato desde al menos un mes antes de la concepción36. Tras el parto, establece la AEMPS, deberá informarse al pediatra y profesional de enfermería encargados de los controles de salud acerca de la exposición a VPA para que puedan vigilar posibles retrasos en la adquisición de los hitos del desarrollo y establecer precozmente las medidas más adecuadas a cada caso28. En definitiva, salvo que aparezca alguna estrategia que permita su uso con suficiente seguridad, el VPA será un eutimizante mayoritariamente indicado en varones y de empleo en embarazadas excepcional cuando no imprudente.
En lo que se refiere a la LM, se ha considerado habitualmente que el VPA en monoterapia, en un tratamiento ya establecido durante el embarazo (con exposición fetal por lo tanto) y en una mujer clínicamente estabilizada, no contraindica necesariamente la LM si hay un seguimiento estrecho del lactante y una adecuada monitorización de los efectos adversos del fármaco. Hasta la fecha no se conoce que la exposición a VPA en monoterapia durante la LM origine trastornos en el neurodesarrollo en lactantes ya expuestos intraútero y no se han observado diferencias en los parámetros cognitivos evaluados a la edad de 3 y 6 años39,40 entre el grupo expuesto durante la LM y el no expuesto (habiendo sido ambos expuestos durante el embarazo). Para explicar esta aparente resistencia del lactante al VPA, frente a la vulnerabilidad fetal, se postulan diversas hipótesis, como que el cerebro fetal es más vulnerable que el neonatal, que la exposición al fármaco a través de la leche materna es menor que la exposición transplacentaria, que los efectos adversos de la exposición intraútero podrían enmascarar el menor efecto de la exposición a través de la leche materna o que los efectos beneficiosos de la LM sobre el desarrollo cognitivo protegen de los efectos perjudiciales del fármaco40. En cualquier caso, a día doy, con los datos disponibles no estaría justificado contraindicar la LM en mujeres que ya han seguido tratamiento con VPA durante el embarazo. Si el tratamiento se inicia en el postparto se recomienda precaución si se opta por la LM, sobre todo si son productos de los que se conocen efectos adversos en el neurodesarrollo tras la exposición intraútero40. Como tantas otras veces, se necesita más investigación a este respecto.
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Juan Medrano Albéniz. Psiquiatra. Comarca Ezkerraldea. Red de Salud Mental de Bizkaia y Maider Prieto Etxebeste. Psiquiatra. Hospital de Zamudio. Red de Salud Mental de Bizkaia.
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