Martínez-Cengotitabengoa M. Psiquiatria.com. 2011; 15:31.
http://hdl.handle.net/10401/4347
Artículo original
Deterioro cognitivo y funcionalidad en primeros episodios
psicóticos: ¿Está relacionado con parámetros de
inflamación/estrés oxidativo?
Martínez-Cengotitabengoa, Mónica1*; Barbeito, Sara2; Vega, Patricia3; GonzálezOrtega, Itxaso4; Besga, Ariadna5; Saenz, Margarita6; González-Oliveros, Rubén7;
González-Pinto, Ana8
Resumen
INTRODUCCIÓN El estrés oxidativo y la citoquina proinflamatoria MCP1 han sido asociados
con la fisiopatología de ciertas enfermedades mentales, tales como la psicosis. Estudios previos
en animales sugieren que pueden verse relacionados con deterioro cognitivo. OBJETIVOS
Correlacionar los niveles de marcadores de estrés oxidativo y de MCP1 con el deterioro cognitivo
y la funcionalidad en primeros episodios psicóticos (PEP). MÉTODOS Incluímos en el estudio
28 pacientes con un PEP y 28 controles pareados por edad, sexo y nivel educativo, a los que se
pasó una batería neurocognitiva y la escala Strauss de funcionalidad. Medimos en sangre sus
niveles de MCP1, peroxidación lipídica, oxido nítrico, glutatión, capacidad antioxidante total,
actividad de las enzimas catalasa, superoxido dismutasa y glutatión peroxidasa. RESULTADOS
Los controles presentaron mejor funcionamiento cognitivo, mejor capacidad antioxidante total y
mayor actividad de las enzimas cGPx y CAT, que los pacientes. El deterioro cognitivo de los
pacientes se reflejo en una peor funcionalidad. Encontramos una relación negativa y
estadísticamente significativa de los niveles de MCP1 y la memoria de trabajo, memoria verbal y
pruebas de atención. Asimismo, mayores niveles de glutatión correlacionaron con mejores
puntuaciones en los 3 tests realizados de fluidez verbal. Mediante modelos de regresión
observamos que la relación entre cognición y funcionalidad se encontraba mediada por los
parámetros de estrés oxidativo/inflamación evaluados. CONCLUSIONES En pacientes con un
PEP, los niveles de ciertos marcadores de estrés oxidativo y la citoquina MCP1 se relacionaron
con peor funcionamiento cognitivo y peor funcionalidad.
Recibido: 29/11/2010 Aceptado: 04/02/2011 Publicado: 01/09/2011
* Correspondencia: monica.martinezcengotitabengoa@osakidetza.net
1,2, 3, 4, 5, 6, 7 y8 Osakidetza. Hospital Santiago Apóstol de Vitoria
Psiquiatria.com ISSN: 1137-3148
© 2011 Martínez-Cengotitabengoa M, Barbeito S, Vega P, González-Ortega I, Besga A, Saenz M, González-Oliveros
R, González-Pinto A.
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Introducción
Formación de radicales libres y ROS (Reactive Oxygen Species)
Los radicales libres constituyen una serie de entidades químicas cuya alta reactividad deriva de
la presencia en su estructura atómica de electrones desapareados, pero que tienen capacidad de
existir independientemente durante breves espacios de tiempo. El término ROS (Reactive
Oxygen Species) es un término colectivo que engloba a todas las formas reactivas del oxígeno,
tanto las especies radicales como no radicales que participan en la iniciación y/o en la
propagación de las reacciones radicales en cadena. El ozono (O3 ) representa una forma tóxica
del oxígeno que tiene la capacidad de oxidar proteínas, ácidos nucleicos y lípidos. Por otra parte,
el oxígeno molecular (O2 ), implicado en gran número de reacciones fotoquímicas, es muy
reactivo, a pesar de no contener electrones desapareados, no siendo por lo tanto un radical libre
propiamente dicho. El O2 constituye por lo tanto una ROS muy reactiva y puede inducir efectos
mutagénicos y carcinogénicos a través de la acción que ejerce sobre los ácidos grasos
poliinsaturados (PUFAs) y del DNA. Cuando el oxígeno molecular es reducido a agua mediante
la cadena de transporte de electrones, se formas varias ROS tales como el radical hidroperóxilo,
radical superóxido, peróxido de hidrógeno y el radical hidroxilo. (Tabla 1)
Tabla 1: Formación de ROS por reducción del oxígeno molecular en la cadena de transporte de electrones
1
O2 + e + H+ HO2
Radical hidroperóxilo
2
HO2 H+ + O2-
Radical superoxido
3
O2- + 2 H+ + e H2O2
Peróxido de hidrógeno
4
H2O2 + e OH - + OH
Radical hidroxilo
5
OH + e + H+ H2O
6
O2 + H2O2 OH - + OH + O2
7
Fe 2+ + H2O2 OH - + OH + Fe 3+
El superóxido es un radical anión formado por la reducción del oxígeno molecular mediante la
incorporación de un electrón. El radical hidroperoxilo, que es inestable a pH fisiológico, se
disocia a superóxido. In vivo, es producido principalmente a través de la cadena de transporte
de electrones en la mitocondria y los microsomas, a través de un fenómeno de fuga de
electrones. Este fenómeno se ve incrementado en situaciones de aumento de la utilización de
oxígeno, lo cual resulta especialmente importante en el tejido cerebral, que utiliza elevadas
cantidades de oxígeno en su metabolismo. Este radical superóxido también puede formarse a
través de la oxidación ión-dependiente de la epinefrina y norepinefrina, y por la acción de
enzymas tales como la triptófano hidroxilasa, indolamin dioxigenasa y xantina oxigenasa. Los
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fagocitos activados también poseen vías metabólicas para la producción de radicales superóxido
como respuesta a la infección bacteriana.
El anión superóxido no cruza la membrana celular por lo que , en sí mismo, no resulta muy
reactivo de cara a los constituyentes intracelulares. La dismutación del superóxido produce
peróxido de hidrógeno que cruza fácilmente la membrana celular. Tanto el ión superóxido como
el peróxido de hidrógeno puede sufrir posteriores transformaciones en presencia de metales de
transición (especialmente hierro y cobre) para dar lugar a radicales hidroxilo altamente
reactivos (tabla 1). Esta propiedad, combinada con la permeabilidad de la membrana celular al
peróxido de hidrógeno, otorga al ión superóxido y al peróxido de hidrógeno la capacidad de
afectar a moléculas distantes dentro de la célula.
El radical hidroxilo presenta una vida media muy baja (10 -9 segundos a 37º C), por lo que su
acción directa se ve confinada al lugar concreto de su formación. Sin embargo, debido a que es el
miembro más agresivo de la familia de las ROS, puede provocar daño en variedad de moléculas,
incluyendo proteínas, ácidos nucleicos y DNA. En el DNA el radical OH puede provocar cambios
de bases y de azúcares, cruce de bases, roturas de cadena de DNA, etc. En las proteínas el OH
puede provocar un entrecruzamiento entre proteínas. Este hecho puede verse agravado en
metaloproteínas y metaloenzymas por los metales de transición, lo que resulta en una
destrucción in situ de regiones específicas de la molécula. Pero donde más estudios se ha
realizado para evaluar el daño del radical hidroxilo es en los lípidos de membrana, donde los
PUFAs son especialmente vulnerables a la oxidación y la peroxidación de los PUFAs por el
radical hidroxilo constituye uno de los ataque más severos a la integridad celular.
Por otro lado, a pesar de que la peroxidación lipídica ha demostrado jugar un importante papel
en determinados procesos biológicos, la peroxidación en concreto de los lípidos de membrana
afecta negativamente a importantes parámetros funcionales, tales como la fluidez de la
membrana celular, la permeabilidad, su potencial eléctrico y el transporte de metabolitos a
través de dicha membrana.
Capacidad antioxidante/antiinflamatoria, cognición y funcionalidad en patologías mentales
El desequilibrio que supone el estrés oxidativo cobra especial importancia en el caso del cerebro,
afectando a la fisiología neuronal y de la glia. Así, estas alteraciones en la capacidad antioxidante
han sido relacionadas con procesos de neurodegeneración y con la fisiopatología y la severidad
de los síntomas de determinadas enfermedades mentales graves, tales como la esquizofrenia.
Ciertos modelos en animales han relacionado el desequilibrio antioxidante con un cierto
deterioro cognitivo, tanto en ratas como en perros.
La principal defensa antioxidante celular es enzimática, en concreto a través de la superóxido
dismutasa (SOD), catalasa (CAT) y glutation peroxidasa (cGPx), que se expresan
constitutivamente en todos los tejidos.
El glutation (GSH) es el principal, regulador antioxidante no proteínico y protege el sistema
nervioso frente al stress oxidativo. El malonaldehido constituye un producto formado debido a
la peroxidación lipidica, con lo que resulta útil como marcador del daño producido en los lípidos
de membrana debido al desequilibrio en la capacidad antioxidante del individuo.
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Las citoquinas son mediadores implicados en procesos inflamatorios y consecuentemente
fisiopatológicos. Existe evidencia de que la citoquina inflamatoria MCP1 (Monocyte
chemoatractive protein), podría jugar un importante papel en algunos trastornos mentales
graves, como la depresión o el trastorno bipolar. Igualmente algunos estudios han sugerido que
las citoquinas podrían ser interesante biomarcadores de deterioro cognitivo en enfermedad de
Alzheimer y esclerosis múltiple.
Tanto las citoquinas como los marcadores de estrés oxidativo se han visto relacionados con
disfunción cognitiva en demencia. Se ha postulado que las citoquinas podrían conducir a este
deterioro en la cognición a través de la inducción de desequilibrios en la capacidad antioxidante
del paciente.
Por otra parte, la capacidad cognitiva del paciente presenta una clara con la funcionalidad del
paciente. El hecho de que el paciente vea disminuidas sus habilidades o capacidades cognitivas
se ve normalmente reflejado en su funcionamiento en la vida diaria.
El objetivo de este estudio es evaluar la relación entre la cognición y la funcionalidad en
pacientes con un primer episodio psicótico y analizar si dicha relación esta mediada por
parámetros de inflamación/estrés oxidativo.
Métodos
Sujetos
Se incluyeron en el estudio 28 pacientes con un primer episodio psicótico de entre 18 y 65
reclutados en el Hospital Santiago Apóstol de Vitoria y seguidos durante un periodo de 6 meses.
Se excluyeron del estudio aquellos pacientes con síntomas desde hace más de 6 meses, y
pacientes con retraso mental. Todos los participantes dieron su consentimiento por escrito y el
estudio fue aprobado por el Comité de Ética del hospital.
Incluimos en el estudio 28 controles caucásicos sanos reclutados del mismo área de influencia
del hospital, pareados por edad, sexo y nivel educativo. Dichos controles no presentaban
historial de trastornos psiquiátricos del eje I, trastornos neurológicos, traumatismo
craneoencefálico, retraso mental ni historia familiar de trastornos psiquiátricos en familiares de
primer grado.
Tanto a los pacientes como a los controles se les pasó una batería de pruebas neurocognitivas y
la escala Strauss para valorar su funcionalidad. Se midieron en sangre sus niveles de MCP1,
peroxidación lipídica, oxido nítrico, glutatión, capacidad antioxidante total, actividad de las
enzimas catalasa, superoxido dismutasa y glutatión peroxidasa. En el caso de los pacientes las
pruebas neuropsicológicas fueron practicadas una vez alcanzada la estabilidad.
Evaluación neurocognitiva
La evaluación neurocognitiva solamente se llevó a cabo cuando el paciente cumplía criterios de
remission.(DSM-IV) a los seis meses tras el episodio agudo. Tanto a los pacientes como a los
controles administramos un protocolo neurocognitivo que incluyó el Test de Fluidez verbal, la
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escala de inteligencia Wechsler para adultos WAIS-III, el test Stroop de palabra y color, el test
del trazado A y B, el test Wisconsin y la escala Weschler de memoria.
Muestras de sangre
Se obtuvieron muestras de sangre de los pacientes y controles en tubos heparinizados. Se separó
el plasma y los glóbulos rojos mediante centrifugación y las muestras fueron congeladas
inmediatamente a -80º C para su posterior análisis.
Determinamos en plasma el grado de peroxidación lipídica (TBARS), capacidad antioxidante
total (TAS), niveles de MCP1, niveles de nitritos y la actividad de la
Superoxido dismutasa (SOD) y en lisado eritrocitario fueron medidos los niveles de glutation
(GSH), glutation peroxidasa (cGPx) y catalasa (CAT)
La medición de TBARS está basada en la reacción del maloandehido (MDA) y el ácido
tiobarbitúrico (TBA) a alta temperatura (90-100ºC) y en medio ácido y el aducto MDA-TBA
formado se midió por colorimetría a 530-540 nm.
La TAS depende de la cantidad de antioxidante en sangre para inhibir la oxidación del
compuesto 2,2'-azino-di-[3-ethybenz-thiazoline sulfontato. Bajo las condiciones que se lleva a
cabo la reacción la cantidad de antioxidantes en la muestra es proporcional a la disminución en
la absorbancia medida a 660 nm
La determinación de la actividad de la SOD se basa en la utilización de una sal de tetrazolio para
detectar los radicales superoxido generados por la xantina oxidasa y la hipoxantina. Una unidad
de SOD se define como la cantidad de enzima necesaria para conseguir disputar un 50% del
radical superoxido.
Los niveles de MCP1 fueron determinados mediante un test ELISA, de acuerdo a las
instrucciones del fabricante (BD Biosciences, USA, 555130), y medidos a una longitud de onda
de 450 nm.
Para la determinación del nivel de nitritos (NOx), realizamos una detección colorimétrica
utilizando el método de Griess.
La determinación del glutation total (GSH) se basa en la formación de una tiona cromófora
medida a 420 nm, cuya absorbancia es directamente proporcional a la concentración de
glutation en la muestra.
La actividad de la catalasa (CAT) fue medida en dos fases: la CAT de la muestra fue incubada en
presencia de una concentración conocida de H2O2. El H2O2 remanente en la solución se
determina mediante una reacción de acoplamiento oxidativo catalizado por una peroxidasa y la
quinoneimina resultante es medida a 520 nm.
La actividad de la enzima cGPx se determine mediante monitorización de la oxidación de
NADPH a NADPH+ por un descenso en la absorbancia a 340 nm.
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Statistical analysis
Todos los análisis estadísticos se realizaron utilizando el software PASW versión 18. Las
variables categóricas fueron descritas en frecuencias y porcentajes y las variables continuas
mediante medias y desviación estándar para el análisis descriptivo.. Para las comparaciones de
medias de variables continuas utilizamos el test de Mann-Withney. Para evaluar la influencia de
las variables de inflamación/estrés oxidativo en el funcionamiento y la cognición utilizamos
modelos de regresión lineal.
Resultados
Características sociodemográficas
Un 75% de los pacientes fueron hombres y un 25% mujeres con una edad media de 27.68 ± 9.18
(pacientes) vs 27.95 ± 7.50 (controles).La mayor parte tanto de pacientes como de controles
eran solteros (75%), sin diferencias estadísticamente entre los grupos.
Marcadores en sangre de esters oxidativo/inflamación en pacientes y controles sanos
En relación a las variables de estrés oxidativo, encontramos diferencias significativas entre
pacientes y controles en el TAS, y niveles de las enzimas CAT y cGPx, alcanzando valores más
altos en los controles sanos. No encontramos diferencias significativas entre pacientes y
controles en lo que respecta a los niveles de MCP1
Variable
Pacientes
Controles
U
p
TAS (mmol/L)
0.86 ± 0.26
1.20 ± .012
37.000
<0.001
CAT
2695.15 ± 1381.85
4262.79 ± 1964.64
90.000
0.005
SOD (U/mL)
4.91 ± 1.51
4.53 ± 1.05
233.500
0.317
GSH (mmol/L)
112.52 ± 10.48
109.000 ± 6.41
237.500
0.267
cGPx (mmol/mL)
148.18 ± 133.51
329.47 ± 125.95
95.000
0.007
TBARS (µM)
10.51 ± 3.25
10.53 ± 7.64
463.000
0.086
NOx (µg/µL)
21.81 ± 22.14
22.54 ± 16.29
175.000
0.575
MCP-1 (ng/mL)
7644.70 ± 7458.26
6419.33 ± 4948.56
377.000
0.822
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Regresión lineal entre funcionamiento cognitivo y marcadores de estrés oxidativo/inflamación.
Encontramos una relación negativa significativa entre la atención (Stroop palabra), memoria de
trabajo (Stroop palabra-color), memoria verbal (test de memoria de Weschler) y los niveles de
MCP1
La memoria verbal también se vio relacionada negativa y significativamente con los niveles de
nitritos en sangre.
Por otro lado los niveles del antioxidante glutation demostraron una relación directa y
significativa con las puntuaciones obtenidas en los 3 test de fluidez verbal utilizados (P,M y T
test)
Variable
Función cognitiva
B (IC 95%)
p
MCP1
Stroop palabra
-4.224 (-8.337,-0.111)
0.045
Stroop palabra-color
-4.648 (-9.303, 0.007),
0.050
Memoria Weschler
-1.623 (-2.760, -0.487)
0.007
NITRITES
Memoria Weschler
-0.050 (-0.099, -0.001)
0.045
GSH
Fluidez verbal P
0.016 (0.003, 0.329)
0.046
Fluidez verbal M
0.194 (0.030,0.359)
0.023
Fluidez verbal T
0.158 (0.026, 0.290)
0.021
Discusión
Encontramos disminuida la capacidad antioxidante en nuestra muestra de pacientes con un
primer episodio psicótico.
Asimismo, encontramos algunos marcadores de estrés oxidativo/ inflamación correlacionados
con el funcionamiento cognitivo de los pacientes a los 6 meses de sufrir dicho episodio psicótico.
En concreto la citoquina proinflamatoria MCP1 parece asociarse fuertemente con la el
funcionamiento cognitivo medido a través de los test Stroop palabra y palabra-color, y con el
deterioro de la memoria evaluado a través del test de memoria de Weschler.
La realción positiva encontrada entre el glutation en nuestro estudio, podría ser explicada por la
teoría de Slosman et al. En su investigación sugieren que el déficit de glutation, junto con otros
factores puede jugar un importante papel en la alteración de la glia medida en pacientes con
enfermedad de Alzheimer durante la elaboración de un test de fluidez verbal.
El óxido nitrico aparece significativamente relacionado con el funcionamiento de la memoria en
nuestra población estudiada. En un estudio previo el autor proporciona evidencia de que la vía
del oxido nítrico contribuye claramente al estrés oxidativo tras el status epiléptico en ratas y
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podría ser uno de los mecanismos potenciales que contribuyen al déficit encontrado en la
memoria espacial.
Se ha postulado que las citoquinas podrían conducir a este deterioro en la cognición a través de
la inducción de desequilibrios en la capacidad antioxidante del paciente. Podríamos hipotetizar
que en los pacientes con un primer episodio psicótico podría existir un ciclo inflamatoriooxidativo en la vasculatura cerebral que podría tener consecuencias deletéreas en los procesos
cognitivos.
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Trabajo seleccionado para su publicación en la revista Psiquiatria.com, de entre los presentados al XII
Congreso Virtual de Psiquiatría Interpsiquis 2011.
Cite este artículo de la siguiente forma (estilo de Vancouver):
Martínez-Cengotitabengoa M, Barbeito S, Vega P, González-Ortega I, Besga A, Saenz M,
González-Oliveros R, González-Pinto A. Deterioro cognitivo y funcionalidad en primeros
episodios psicóticos: ¿Está relacionado con parámetros de inflamación/estrés oxidativo?.
Psiquiatria.com [Internet]. 2011 [citado 01 Sept 2011]; 15:31. Disponible en:
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IMPORTANTE: Algunos textos de esta ficha pueden haber sido generados partir de PDf original, puede sufrir variaciones de maquetación/interlineado, y omitir imágenes/tablas.
