REVISTA ELECTRÓNICA DE PSIQUIATRÍA
Vol. 3, No. 2, Junio 1999
ISSN 1137-3148
Fármacos antiepilépticos y función
cognitiva.
M. E. Garrido
Instituto de Neurociencias "Federico Oloriz"
Universidad de Granada (España)
Correspondencia:
C/ Mano de Hierro, 12 3º izquierda.
18001 Granada (España)
Tel.629/710250 958/244329 Fax: 958/243064
E-mail: person9@ugranada.ugr.es
ARTÍCULO DE REVISIÓN
[Resumen] [Abstract]
Introdución.
Perspectiva histórica
Factores implicados en los efectos cognitivos de los
fármacos antiepilépticos
Antiepilépticos clásicos y función cognitiva
Nuevos antiepilépticos y función cognitiva
Conclusiones
Introducción
Todos los fármacos usados en el tratamiento de las epilepsias actúan directamente
sobre el Sistema Nervioso Central por lo que, potencialmente, tienen la capacidad de
alterar los procesos cognitivos. El objetivo del tratamiento no debe centrarse únicamente
en el control de las crisis, sino que debe tender a la integración de los pacientes en su
ambiente psicosocial: familiar, académico, laboral, etc.. En otras palabras, el objetivo
último debe ser mejorar la calidad de vida del paciente. En este contexto, pequeñas
alteraciones en el funcionamiento cognitivo, entendido como capacidad para usar la
información del medio de manera adaptativa, pueden llegar a tener un gran impacto en
la vida diaria de los pacientes, por lo que conocer los efectos cognitivos adversos de
estos fármacos, así como los factores que pueden incrementarlos es esencial para tomar
decisiones individualizadas e informadas a la hora de administrarlos. Este artículo
pretende presentar una visión general del conocimiento actual de las relaciones entre
fármacos antiepilépticos (FAEs) y función cognitiva, atendiendo tanto a los efectos
adversos descritos en la literatura, como a los factores que influyen en su aparición, que
pueda ayudar al manejo del creciente número de herramientas farmacológicas
disponibles en función de las necesidades del paciente concreto.
Perspectiva histórica
Inicialmente, la investigación se centró en el control de las crisis, prestándose escasa
atención a los efectos cognitivos 1. La introducción del fenobarbital (PB) en el
tratamiento de la epilepsia en 1912, seguida del de la fenitoína (PHT) en 1938 fueron los
principales avances en el tratamiento de esta enfermedad hasta los años cincuenta.
Durante este periodo fueron los únicos fármacos eficaces en el control de las crisis. Los
primeros estudios sobre los efectos del fenobarbital sobre la función cognitiva no
encontraron ningún efecto 2 o incluso encontraron efectos beneficiosos 3. En ambos
casos las mejoras en el funcionamiento cognitivo posiblemente producidas por el control
de las crisis no se tuvieron en cuenta, convirtiéndose en un factor que probablemente
enmascaraba los efectos cognitivos del fármaco 1.
Durante los años cincuenta y sesenta a pesar de la aparición de otro fármaco eficaz en el
control de las crisis, la carbamazepina (CBZ), continuó sin prestarse excesiva atención a
los efectos cognitivos de los fármacos antiepilépticos (FAEs). No fue hasta la década de
los setenta, coincidiendo con la introducción del valproato Sódico (VPA), que el énfasis
de la investigación se fijó sobre los efectos cognitivos adversos asociados al uso de
FAEs.
En los últimos diez años un cambio en la metodología de investigación farmacológica
ha permitido la aparición sucesiva en el mercado una nueva generación de fármacos
antiepilépticos - vigabatrina (VGB), lamotrigina (LTG), gabapentina (GBP), felbamato
(FBM), tiagabina (TGB) y topiramato (TPM) -. El conocimiento sobre los mecanismos
de aparición de los distintos fenómenos antiepilépticos ha aumentado. Se han formulado
hipótesis que vinculan la epileptogénesis con alteraciones de los canales de sodio y de
calcio que modifican los fenómenos de polarización y repolarización de la membrana
neuronal y con disfunciones en los mecanismos transmisores inhibitorios y excitatorios.
Algunos de los nuevos fármacos antiepilépticos han sido diseñados en base a estas
propuestas teóricas de mecanismo de acción. Sin embargo, el conocimiento de los
mecanismos de acción tanto de los antiguos como de los nuevos FAEs dista mucho de
ser completo. Algunos fármacos no tienen un único mecanismo de acción, no
habiéndose clarificado cual de ellos contribuye en mayor medida a su eficacia. Los
mecanismos responsables de los efectos secundarios motores y cognitivos de los FAEs
tampoco se conoce a fondo. Generalmente se asume que los efectos secundarios
cognitivos están relacionados con los mecanismos anticonvulsionantes, pero otros
mecanismos aún no identificados podrían estar contribuyendo a estos efectos adversos 4;
también los efectos sistémicos de estos fármacos -endocrinos y metabólicos- pueden
afectar indirectamente la función cerebral 5. La tabla 1 resume el conocimiento actual
sobre los mecanismos de acción tanto de los antiguos como de los nuevos FAEs.
Tabla 1. Mecanismos de acción específicos de los fármacos antiepilépticos
(FAEs)
FAE
Na+
fenitoína
+++
Ca++ (T)
Ca++
(L,N,P,O)
GABAA
GLUTAMATO
+
+
.
carbamazepina +++
.
+
fenobarbital
++
.
+
++
++
valproato
++
+
.
.
+
etosuximida
.
+++
.
.
.
diazepam
+
.
+
+++
.
lamotrigina
+++
.
+
.
.
vigabatrina
.
.
.
+++
.
tiagabina
.
.
.
+++
.
gabapentina
+
.
.
++
.
felbamato
+
.
+
+
++
topiramato
++
.
.
++
++
+++ acción bien documentada que se cree da cuenta de la mayor parte del efecto
anticonvulsivo del fármaco; ++ efecto de probable significación clínica; + efecto
caracterizado tentativamente o visto sólo a concentraciones supraterapéuticas.
Adaptado de Meldrum B.S. (4)
Las revisiones recientes de la investigación de los efectos cognitivos de los FAEs
clásicos 1 6 7 8 9 10 coinciden en señalar los serios problemas metodológicos de los que
adolece la investigación en este campo, y que hacen muy difícil llegar a conclusiones
claras, ya que, como se podrá observar en las tablas 2 a 5, los resultados de estos
estudios en ocasiones son dispares e incluso contradictorios. No obstante parece que
estas críticas han sido escuchadas y que en los últimos años se observa un mayor rigor
metodológico en la investigación de los efectos cognitivos de los FAEs 10.
Al margen de las críticas metodológicas, las citadas revisiones coinciden en señalar dos
de los factores que más contribuyen a la aparición de efectos cognitivos adversos en el
uso de los fármacos antiepilépticos: la politerapia y el empleo de dosis altas de fármaco,
que junto con otros factores, como puede ser la edad, que contribuyen, si no a la
aparición, sí a la importancia de los estos efectos cognitivos adversos, , serán analizados
en el siguiente apartado.
Factores implicados en los efectos cognitivos de los fármacos
antiepilépticos.
Politerapia
Existen muchos estudios que sustentan la idea de que con la politerapia no se consigue
una mejoría importante en el control de las crisis y sin embargo aumenta la incidencia
de efectos adversos, incluso cuando los niveles plasmáticos se mantienen dentro del
rango terapéutico estándar. Por ejemplo, el estudio del Collaborative Group for
Epidemiology of Epilepsy, Milan 11 muestra que la reducción en el número de FAEs se
acompaña de disminución de la somnolencia e incremento en la ejecución psicomotora
en pacientes institucionalizados. Schain et al. 12 mostraron una mejora general en
atención y alerta al cambiar el régimen de 45 niños de politerapia a monoterapia con
carbamazepina. Shorvon y Reynolds 13 redujeron el tratamiento de 40 pacientes
epilépticos crónicos de politerapia a monoterapia; el 55% de los que pacientes cuyas
crisis fueron mantenidas bajo control con la monoterapia mostraron mejorías en estado
de ánimo, sociabilidad, concentración, atención y conducción. Thompson y Trimble 14
indican que tanto la función motora como la cognición, incluyendo atención,
exploración visual y memoria visual y verbal de 35 pacientes epilépticos adultos
mejoraron tras la disminución en el número de FAEs administrados. Ludgate 15 un año
después del cambio de politerapia a monoterapia en 12 pacientes epilépticos, observó
una mejora del IQ en la escala WAISS, además de incrementos en las puntuaciones de
algunas escalas como diseño de bloques, ensamblaje de objetos, dígitos simbólicos y test
de retención visual de Benton. Prevey 16 observó mejora en siete medidas cognitivas y
una de estado de ánimo tras el cambio de politerapia a monoterapia con valproato
sódico.
Dosis de fármaco
Parte de la investigación sobre los efectos cognitivos de los FAEs se ha centrado en el
deterioro asociado con el incremento de las dosis de fármaco y de los niveles
plasmáticos del mismo.
Tchicaloff y Gaillard 17 demostraron que el aumento de la dosis de fenobarbital estaba
relacionado con decrementos en las puntuaciones de algunos subtests del WAISS en 20
pacientes epilépticos. Reynolds y Travers 18 encontraron que en 57 pacientes niveles
significativamente altos de fenitoína y fenobarbital se relacionaban con reducción de la
velocidad psicomotora. Dekaban y Lehman 19 evaluaron secuencialmente los niveles
plasmáticos y la función cognitiva a dosis bajas, medias y altas de FAEs en 15 pacientes
epilépticos. Los resultados indicaban mejoras en la vigilancia y el tiempo de reacción
con las dosis más bajas. Thompson y Trimble 20 encontraron mejoras en las
puntuaciones en test de concentración y recuerdo en pacientes a los que se les
administraban dosis bajas respecto a los que recibían dosis altas de fármaco.
Edad
Algunos estudios señalan que los FAEs causan poco o ningún deterioro comportamental
y cognitivo tanto en niños como en adultos 21 y que los efectos cognitivos de la mayoría
de los FAEs son comparables a lo largo del ciclo vital 7. Sin embargo en otros estudios
en animales y humanos se ha observado que varios FAEs pueden afectar al Sistema
Nervioso Central en desarrollo 22 23. Los niños parecen ser mas susceptibles a los
efectos negativos de los fármacos debido al desarrollo físico y cognitivo que ocurre
durante los primeros años de vida 24. Si bien aún no está establecido el efecto de la
exposición prenatal a los FAEs, hay evidencia de que los hijos de madres tratadas con
FAEs durante el embarazo tienen mas riesgo de presentar retraso evolutivo y retardo
mental 25 26.
Aunque los estudios en esta población son limitados y se necesita más investigación con
mayor control de otras variables, los datos sugieren que es especialmente necesario el
escrutinio de los posibles déficits atencionales o de "arousal" que puedan contribuir a
déficits en aprendizaje y memoria durante un periodo en el que se están adquiriendo las
bases de la competencia cognitiva y social cruciales para el ajuste a largo plazo en los
campos académico e interpersonal.
No menos importante es el impacto de los FAEs en la vejez dónde el efecto de las crisis
y la medicación puede sumarse a un deterioro preexistente de las funciones cognitivas.
Se ha observado que este grupo de edad es más vulnerable a los efectos cognitivos
adversos de los fármacos debido al declive general en el funcionamiento físico y
cognitivo que ocurre típicamente con la edad 27. Los pacientes geriátricos han recibido
muy poca atención en la investigación sobre FAEs. Una excepción la constituye el
estudio de Craig y Tallis 28 en el que se compararon los efectos de fenitoína y valproato
en pacientes de edad avanzada con crisis epilépticas de comienzo reciente. Sólo se
observaron diferencias mínimas entre estos dos FAEs o entre la ejecución antes y
después de la administración del fármaco.
Antiepilépticos clásicos y función cognitiva
Fenobarbital
Tabla 2.Efectos cognitivos asociados al fenobar
AUTORES
DISEÑO
TRATAMIENTOS
N
DURACIÓN
Población : niños con epilépsia
Ounsted, 1955 (29)
?
PB / PRM
70
?
Camfield et al., 1979 (30)
doble ciego
PB / Plac
65
8 a 12 meses
Bourgeois et al., 1979 (31)
prospectivo
FAEs a nivel
tóxico
72
4 años
Corbert et al., 1985(32)
?
Politerapia
312
Vining et al., 1987 (33)
cruzado,
(R)
PB x VPA
21
6 meses
Mitchel y Chavez, 1987(34)
paralelo
CBZ / PB
?
1 año
Calandre et al., 1987(35)
paralelo
PB/VPA/ninguno
Herranz et al., 1988 (36)
?
PB
392
Farwell et al., 1990 (37)
paralelo
PB / Plac
217
23/26/40 9-12 meses
2 años
Población: adultos con epilépsia
Tchicaloff y Gaillard, 1970 (17)
McLeod et al., 1978 (38)
?
PB
paralelo
(PBbajo
PBalto) /ninguno
20
?
19 / 20
7-8 días
Población : voluntarios sanos
Hutt et al., 1968 (39)
Meador et al., 1994 (7)
?
PB
4
hasta 1 més
cruzado,
(R)
PBxPHTxVPA
59
?
El fenobarbital (PB) ha sido asociado con diversos efectos nocivos sobre la cognición y
la conducta tanto en pacientes epilépticos (niños y adultos) como en voluntarios sanos.
Como puede apreciarse en la Tabla 2 diversos estudios muestran que la administración
de PB puede deteriorar algunas funciones cognitivas mientras que otros no observan
dichas alteraciones. Las revisiones recientes 1,8,9,10 achacan estos resultados
contradictorios a los problemas metodológicos que ha venido sufriendo la investigación
en éste área. No obstante en la mayoría de los estudios se observa algún efecto nocivo
del fenobarbital sobre la cognición.
Fenitoín
Tabla 3. Efectos cognitivos asociados con la fen
AUTORES
DISEÑO
TRATAMIENTOS
N
Población : niños con epilépsia
Stores y Hart , 1976 (40)
?
E. focal / E. generalizada
34
prospectivo
FAEs a nivel tóxico
72
Corbert et al. 1985 (32)
?
Politerapia
312
Herranz et al., 1988 (36)
transseccional
PHTbajo x PHTalto
cruzado (R)
PHTbajo x
PHTalto /ninguno
50
paralelo
discontinuación
PHT/CBZ/VPA/
ninguno
10/56/17
Bourgeois et al., 1983 (31)
Aman et al., 1994 (41)
Tonnby et al. (1994)
Población : adultos con epilépsia
Thompson y Trimble,1982b (14)
Andrewes et al., 1986 (43)
?
PHTbajo x PHTalto
?
seguimiento
CBZ / PHT /ninguno
21/21/21
tests a
intervalos
regulares
Gallasi et al., 1987 (44)
pretestposttest con
grupo control
PHT / ninguno
10
Duncan et al., 1990 (45)
paralelo
Politerapia /Politerapia
PPHT / PCBZ / PVPA)
25/2021/1415/22
cruzado (R)
CBZ x PHT
40
Dodrill y Troupin, 1977 (46)
Dodrill y Troupin,1991 (47)
cruzado (R)
CBZ x PHT
40
Población : voluntarios sanos
Ideström et al., 1972 (48)
cruzado (R)
PHT x Plac
15
Stephens et al., 1974 (49)
cruzado (R)
ninguno (PHTbajo x
PHTalto )
107
Smith et Lowrey, 1975 (50)
cruzado (R)
ninguno (PHT x Plac)
10
Thompson et al., 1980 (51)
cruzado (R)
PHT x Plac
8
CBZ x Plac
8
ninguno (PHT x Plac)
8
Thompson et al., 1981 (52)
cruzado (R)
Los efectos de la fenitoína sobre la conducta y las funciones cognitivas en niños parecen
ser generalmente leves, sin embargo este fármaco actualmente no se emplea en niños
debido a otros efectos tóxicos que provocan anormalidades en el crecimiento tisular.
Estudios con pacientes con crisis bien controladas encuentran pocos efectos cognitivos
adversos. Sí aparecen, en cambio, en pacientes con síndromes epilépticos complejos,
pacientes con problemas neuroconductuales coexistentes y con niveles plasmáticos
tóxicos de PHT. La Tabla 3 resume los resultados de la investigación de este fármaco.
La mayoría de los estudios bien controlados con adultos demuestran algunos efectos
adversos conductuales y cognitivos de la PHT, siendo éstos generalmente leves y dosisdependientes. Estos efectos encontrados son, sin embargo, controvertidos. Mientras
algunos autores afirman que es uno de los FAEs más tóxicos 46 53, algunos encuentran
efectos positivos en reducción de la ansiedad, la angustia y la irritabilidad
(especialmente en poblaciones no epilépticas) y otros encuentran un perfil similar a
otros FAEs o bien no encuentran ningún efecto 1. La cinética de orden cero de este FAE
hace que con pequeños cambios de dosis se puedan producir marcados incrementos de
los niveles plasmáticos. Cuando se controlan los niveles tóxicos desaparecen la mayor
parte de los efectos cognitivos adversos importantes 54.
Carbamazepina
Tabla 4. Efectos cognitivos relacionados con la carb
AUTORES
DISEÑO
TRATAMIENTOS
N
Población : niños con epilépsia
Schain et al., 1977 (12)
?
Politerapia CBZ
?
Forsythe y Sills, 1984 (55)
?
discontinuación CBZ /
?
PHT /VPA
Mitchell y Chavez, (34)
paralelo
CBZ / PB
30
O'Dougherty et al., 1987 (56)
paralelo
ninguno (CBZbajo x
CBZalto )/ ninguno
6-11
Aman et al., 1990 (57)
cruzado (R)
CBZbajo x
CBZalto /ninguno
50
Forsythe et al., 1991 (58)
paralelo (R)
Aldenkamp et al., 1993 (21)
paralelo
14/14/14/31
ninguno
(CBZ/PHT/VPA/ninguno)
discontinuación
PHT/CBZ/VPA/ ninguno
10/56/17
Población : adultos con epilépsia
Dalby, 1971 (59)
?
Politerapia + CBZ
93
cruzado (R)
CBZ x PHT
40
Thompson y Trimble, 1982a (14)
paralelo
P/(P red/(Pred + CBZ))
6
Thompson y Trimble, 1982b (14)
cruzado ?
CBZbajo x CBZalto
?
McPhee et al., 1986 (60)
cruzado (R)
CBZ + (dosis adicional x
Plac)
8
Andrewes et al., 1986 (44)
seguimiento
CBZ / PHT /ninguno
21/21/21
Dodrill y Troupin, 1977 (46)
tests a
intervalos
regulares
Meador et al., 1990 (61)
cruzado (R)
PB x PHT x CBZ
15
Gillham et al., 1990 (62)
solo
posttest no
aleatorio
PHT/CBZ/VPA/ninguno
19/35/30
Dodrill y Troupin, 1991 (48)
cruzado (R)
CBZ x PHT
40
paralelo
(ninguno CBZ) /
ninguno
14
Rönnberg et al., 1992 (63)
Helmsteadter et al., 1993 (64)
paralelo
11/5
ninguno (CBZ /
VPA) / ninguno
Distintos estudios con niños muestran que la CBZ produce sólo pequeños efectos
adversos conductuales y cognitivos a dosis terapéuticas 21 65. Los resultados de los
estudios son contradictorios; se han encontrado tanto efectos beneficiosos en niños con
desórdenes psiquiátricos con y sin epilepsia como ausencia de cambios conductuales o
consecuencias adversas sobre la conducta, especialmente en niños con retraso mental o
problemas neuroconductuales. No aparecen correlaciones consistentes entre niveles de
CBZ y medidas conductuales ya que se ha observado tanto leve empeoramiento como
mejoras en los mismos y en distintos tests 1. La mayoría de los estudios con adultos
muestran poco o ningún deterioro cognitivo relacionado con la CBZ. No obstante varios
estudios han hallado evidencia de problemas conductuales y cognitivos asociados a la
CBZ que son dosis-dependientes pero que en algunos individuos pueden aparecer con
dosis bajas.
Durante los últimos 15 años estudios bien controlados han establecido la efectividad de
la CBZ en el tratamiento profiláctico del trastorno bipolar y el tratamiento de la 66 67. Se
ha encontrado cierta evidencia de efectividad en el tratamiento de trastornos depresivos
68 e incluso algunos estudios de casos sugieren posibilidades de efectividad para el
tratamiento de la esquizofrenia o la ansiedad, aunque estudios bien controlados no
encuentran eficacia en estos trastornos 69. A la vista de tan dispares resultados parece
necesario una mayor profundización en el estudio de los efectos cognitivos y
conductuales de este fármaco.
Valproato
Tabla 5. Efectos cognitivos asociados al ácido va
AUTORES
DISEÑO
TRATAMIENTOS
N
DURACIÓN
Población : niños con epilépsia
Bourgeois et al., 1983 (31)
Herranz et al., 1988 (36)
prospectivo
FAEs a nivel
tóxico
transseccional VPAbajo x VPAalto
72
4 años
?
?
Aman et al., 1987 (70)
cruzado (R)
VPAbajo x VPAalto
46
?
Vining et al., 1987 (33)
cruzado (R)
PB x VPA
21
6 meses
Población : adultos con epilépsia
Sommerbeck et al., 1977 (71)
Thompson y Trimble, 1982b (14)
cruzado (R)
VPA x Plac
20
12 semanas
cruzado ?
VPAbajo x VPAalto
?
3 meses
Prevey et al., 1989 (16)
intragrupo
pretestposttest
P VPA
8
5 meses
Gallassi et al., 1990 (72)
pretestposttest con
grupo control
VPA / ninguno
20
21 meses
Duncan et al., 1990 (46)
paralelo
P / (P
(PPHT/PCBZ/PVPA)
25/2021/1415/22
4 semanas
Población : de voluntarios sanos
Thompson y Trimble, 1981 (73)
cruzado (R)
ninguno (VPAx
Plac)
10
2 semanas
Meador et al., 1994 (7)
cruzado (R)
PBxPHTxVPA
59
?
A niveles terapéuticos el VPA no parece mostrar mucha toxicidad conductual o
cognitiva en la mayoría de los niños. Sin embargo hay alguna evidencia de aparición de
efectos nocivos dosis dependientes. En adultos el VPA presenta un buen perfil
conductual y cognitivo a dosis terapéuticas (50-100 µ g/ml), no obstante, a este nivel
pueden observarse ligeros deterioros en atención, función visomotora, complejo
decisión-acción y velocidad psicomotora. La mayoría de los estudios no encuentran
relación entre niveles plasmáticos y función cognitiva en este rango 1. Estudios con
voluntarios sanos muestran leves efectos tanto negativos - sedación, deterioro en
decisión-acción) como positivos -aumento de la vigilancia, autoevaluación del nivel de
alerta, coordinación-.
Al igual que la CBZ, el VPA se ha mostrado eficaz en el tratamiento de la manía y el
trastorno bipolar 74 75. Se ha postulado cierta eficacia en el tratamiento de la depresión y
el trastorno esquizoafectivo 76 77.
Estudios comparativos
A comienzos de los años 80 se comenzó a enfatizar la importancia de los efectos
cognitivos adversos en la elección de fármacos. Se llevaron a cabo una serie de estudios
sobre efectos cognitivos diferenciales de distintos FAEs - fenitoína, fenobarbital,
clonazepam y carbamazapina - tanto en pacientes con epilepsia 44,47 78 como en
voluntarios sanos 20 53 75. La conclusión general a la que se llegó con estos estudios fue
que los distintos FAEs presentaban diferentes perfiles en cuanto a producción de efectos
cognitivos, resultando favorecida la carbamazepina respecto al resto, especialmente
respecto a la fenitoína. Sin embargo a principio de los años 90 se hizo notar que los
estudios mencionados adolecían de serios problemas metodológicos. Diseños más
depurados y reanálisis de estos primeros estudios mostraron que las diferencias en
efectos cognitivos producidos por estos dos FAEs eran sutiles 10.
Los efectos cognitivos diferenciales de los antiepilépticos clásicos continúan siendo
controvertidos. Se han observado resultados contradictorios entre pacientes y controles
sanos 6. Aunque los efectos cognitivos de algunos FAEs clásicos - carbamazepina,
fenitoína y valproato -parecen ser modestos, se ha observado consistentemente efectos
adversos con fenobarbital, benzodiazepinas y bromuros 7 79. Estudios posteriores con
voluntarios sanos con los que ha sido posible controlar factores como el efecto de las
crisis y el daño cerebral preexistente arrojan resultados similares a los obtenidos con
grupos de pacientes: No se observan diferencias consistentes en la ejecución cognitiva
de voluntarios sanos a los que se ha administrado carbamazepina, fenitoína o valproato,
en cambio, se observa una ejecución ligeramente peor en medidas neuropsicológicas tras
la administración de fenobarbital 80 81 82.
Nuevos antiepilépticos y función cognitiva
Al contrario de lo sucedido con los FAEs clásicos, los efectos nocivos de estos nuevos
fármacos han sido investigados en la fase previa a su comercialización. En los últimos
años se han llevado a cabo varias investigaciones sobre los efectos cognitivos de los
nuevos FAEs en pacientes epilépticos, a pesar de lo cual el conocimiento de los mismos
es aún incompleto. Los efectos diferenciales de estos nuevos fármacos y su razón riesgobeneficio respecto a los clásicos continúa siendo problemática. La tabla 6 ofrece una
visión general de los resultados de la investigación de los efectos nocivos sobre la
cognición de los nuevos FAEs recientemente introducidos en el mercado español.
Tabla 6: Efectos cognitivos relacionados con los nu
Estudio
diseño
tratamientos
Población
Felbamato
preclínicos
Felbamate Study Group in LennoxGastaut Syndrome ,1993 (83)
grupos paralelos
FAEs +
niños con síndrome
Lennox
(FBMx PLAC)
Dodson, 1993 (84)
seguimiento 12
meses
FAEs +
niños con síndrome
Lennox
(FBMx PLAC)
Gabapentina
Dodrill et al., 1992 (85)
Arnett y Dodrill, 1995 (86)
Lee et al., 1996 (87)
Leach et al., 1997 (88)
X-over
CBZx GBPx
(CBZ+GBP)
voluntarios sanos
?
P GBP
adultos epilépticos
seguimiento
FAEs + GBP
niños epilépticos
X-over
GBZ (1200 x1800 x
2400 mg/día) x Plac
adultos epilépticos
Lamotrigina
Smith et al., 1993 (89)
Mervaala et al., 1995 (90)
paralelo (R)
P + (LTG / Plac)
adultos epilépticos
?
ninguno LTG
Voluntarios
jóvenes /ancianos
Vigabratina
Gillham et al., 1993 (91)
X-over (R)
P + (LTG / Plac)
adultos epilépticos
Grunewald et al., 1994 (92)
paralelo (R)
P + (LTG / Plac)
adultos epilépticos
Kälviäinen et al., 1995 (93)
seguimiento 12
meses
CBZ / VGB
pacientes epiléptico
Dodrill et al , 1995 (94)
paralelo
FAEs + (VGB /
Plac)
pacientes epiléptico
Provinciali et al., 1996 (95)
paralelo
FAEs + (VGB /
Plac)
pacientes epiléptico
revisión
bibliográfica
VGB
pacientes epiléptico
Mónaco, 1996 (96)
Topiramato
Privitera et al., 1995 (97)
seguimiento 15
meses
FAEs + TPM
adultos epilépticos
Burton y Harden, 1997 (98)
seguimiento 3
meses
TPM
adultos epilépticos
prospectivo
FAEs + TPM
adultos epilépticos
Bittermann y Steinhoff , 1997 (99)
Tiagabina
Sveinborjnsdottir et al., 1994 (100)
seguimiento
TGB /Plac
adultos epilépticos
TGB /Plac
adultos epilépticos
7 semanas
Dodrill et al., 1995 (101)
seguimiento
12 semanas
Kälviäinen et al., 1995 (102)
paralelo (R)
FAEs +
(TGB /Plac)
adultos epilépticos
Dodrill et al., 1997(103)
paralelo (R)
FAEs +
adultos epilépticos
(TGB /Plac)
Conclusiones
El concepto epilepsia engloba una serie de síndromes diversos pero en cualquier caso
bastante incapacitantes para la vida diaria de los pacientes. El contar con tan amplio
arsenal farmacológico capaz en gran parte de los casos de mantener un control aceptable
de las crisis ha mejorado muchísimo las expectativas de calidad de vida de estos
pacientes. Sin embargo no hay que olvidar que el tratamiento farmacológico introduce
un factor que puede interferir con esta calidad de vida.
De la presente revisión se desprende que todos los fármacos analizados interfieren en
alguna medida con el funcionamiento cognitivo. Sin perder de vista el objetivo principal
que es el control de las crisis, hay que evitar los factores que contribuyen a incrementar
los efectos cognitivos nocivos: la politerapia y las dosis elevadas. La investigación ha
demostrado que siempre que los niveles plasmáticos se mantengan dentro del rango
terpéutico estándar y se evite el empleo simultáneo de más de un fármaco la
interferencia que producen sobre la función cognitiva es leve.
Otros factores como la edad de los pacientes deben ser tenidos en cuenta a la hora de
aplicar el tratamiento farmacológico. Si bién los FAEs parecen tener un perfil similar de
efectos cognitivos en niños y en adultos, en la población infantil es especialmente
importante el tratar de evitar disfunciones cognitivas que pueden acarrear alteraciones
del desarrollo o el rendimiento académico. Es importante asimismo, investigar la
respuesta de sujetos de edad avanzada en los que los fármacos puedan incrementar
déficits cognitivos preexistentes.
Ningún fármaco antiepiléptico, con la excepción del fenobarbital que muestra un perfil
más nocivo que el resto en cuanto a efectos cognitivos, parece ser superior a los demás,
por lo que ninguno de ellos puede considerarse el fármaco de elección en lo que respecta
a la protección de la función cognitiva.
Por último, no todos los pacientes tienen la misma respuesta ante estos fármacos, ni la
demanda sobre su funcionamiento cognitivo en la vida diaria es la misma para todos
ellos. Por todo ello la sugerencia de que el tratamiento debe ser siempre individualizado
en función de las necesidades y respuesta de cada paciente parece la conclusión más
adecuada para este artículo.
Referencias
1. Devinsky O. Cognitive and behavioral effects of antiepileptic drugs. Epilepsia 1995;
36 Supp2: 46-65.
2. Sommerfeld-Zisking E, Zinkind E. Effect of phenobarbital on the mentality of
epileptic patients. Arch Neurol Psychiatry 1940; 43:70-79.
3. Lennox WG. Brain injury, drugs and environment as causes of mental decay in
epilepsy. Am J Psychiatry 1942; 99:174-180.
4. Meldrum BS. Update on the mechanisms of action of antiepileptic drugs. Epilepsia
1996; 37 (6): 4-11.
5. Engel J, Bandler R, Griffith NC, et al. Neurobiological evidence for epilepsyinduced interictal disturbances. En. Smith DB, Treiman DM, Trimble MR, editores.
Neurobehavioral Problems in Epilepsy. New York: Raven Press; 1991. p. 97-111.
6. Nichols ME, Meador KJ, Loring DW. Neuropsychological effects of antiepileptic
drugs: a current perspective. Clin Neuropharmacol 1993; 16: 471-84.
7. Meador KJ. Cognitive effects of antiepileptic drugs. Canadian Journal of
Neurological Sciences 1994; 21(3): 12-16.
8. Vermeulen J, Aldenkamp AP. Cognitive side effects of chronic antiepileptic drug
treatment: a review of 25 years of research. Epilepsy Research 1995; 22: 65-95.
9. Kälviäinen R, Äikiä M, Riekkinen PJ. Cognitive adverse effects of antiepileptic
drugs. incidence mechanisms and therapeutic implications. CNS Drugs 1996; 5: 358
68.
10. Drane DL, Meador KJ. Epilepsy, anticonvulsant drugs and cognition. Baillière's
Clinical Neurology 1996; 34: 877-85.
11. Milano Collaborative Group of Studies on Epilepsy. Long-term intensive monitoring
in the difficult patient: preliminary results of 16 months of observation-usefulness
and limitations. En: Gardner-Thorpe, editores. Antiepileptic drug monitoring.
Tunbridge Wells, England: Pitman, 1977; 197-213.
12. Schain RJ, Ward JW, Guthrie D. Carbamazepine as an anticonvulsant in children.
Neurology 1977; 27:476-480.
13. Shorvon SD, Reynolds EH. Reduction of polipharmacy for epilepsy. BMJ 1979; 2:
1023-25.
14. Thompson P, Trimble MR. Anticonvulsant drugs and cognitive functions. Epilepsia
1982; 23: 531-44.
15. Ludgate J, KeatingJ, O'Dwyer R, Callaghan N. An improvement in cognitive
function following polypharmacy reduction in a group of epileptic patients. Acta
Neurol Scand 1985; 71:448-452.
16. Prevey ML, Mattson RH, Cramer JA. Improvement in cognitive functioning and
mood state after conversion to valproate monotherapy. Neurology 1989; 39: 1640
17. Tchicalof M, Gaillard F. Quelques effets indesirables des medicaments
antiepileptiques, sur le rendements intellectuels. Rev Neuropsychol infant 1970; 18:
599-602..
18. Reynolds EH, Travers RD. Serum anticonvulsant concentration in epileptic patients
with mental symtoms. Br J Psychiatry 1974; 124: 440-5.
19. Debakan AS, Lehman EJB. Effects of different dosages of anticonvulsant drugs on
mental performances in patients with chronic epilepsy. Acta Neurol Scand 1975; 52:
19-30.
20. Thompson PJ, Trimble MR. Anticonvulsant serum levels: relationship to impairment
of cognitive functioning. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1983; 46: 227-3.
21. Aldenkamp AP, Alpherts WCJ, Blennow G. Et al. Withdrawal of antiepileptic
medication in children - effects on cognitive function: the multicenter holmfrid
study. Neurology. 1993; 43: 41-50.
22. Gaily EK, Granström ML, Hiilesmaa WK et al.. Head cicumference in children of
epileptic mothers: contribution of drug exposure and genetic background. Epilepsy
Research 1990; 5: 217-22.
23. Ramson BR, Elmore JG.. Effects of antiepileptic drugs on developing central
nervous system. En: Smith DB, Treiman DM, Trimble MR editores.
Neurobehavioral Problems in Epilepsy. Advances in Neurology Vol 55. New York:
Raven Press; 1991. p. 225-37.
24. Morselli PL. Pharmacokinetics in infancy, childhood and adolescence. En: Willie E.
Editor. The Treatment of Epilepsy. Philadelphia: Lea & Febiger; 1993. p. 752-68.
25. Fishman RAB, Yanai J. Long-Lasting effects of early barbiturates on central nervous
system and behavior. Neuroscience and Biobehavioral Reviews 1983; 7: 19-28.
26. Dansky LV, Finnell RH. Parental epilepsy anticonvulsant drug and reproductive
outcome: epidemiologic and experimental findings spanning three decades, 2: human
studies. Reproductive Toxicology Reviews 1991; 5: 301-35.
27.
28. Craig Y, Tallis R... The impact of sodium valproate and phenitoin on cognitive
function in elderly patients: results of a single-blind randomized comparative study.
Epilepsia 1994; 35: 301-35.
29. Ounsted C. The hiperkinetic syndrome in epileptic children. Lancet 1955; 2: 303
30. Camfield CS, Chaplin S, Doyle AB, Shaphiro SH, Cummings C, Campfield PR. Side
effects of phenobarbital in toddlers, behavioral and cognitive aspects. J Pediatrics
1979; 95: 361-65.
31. Bourgeois BFD, Prensky AL, Palkes H.S, Talent BK, Busch SG. Intelligence in
epilepsy: a prospective study in children. Ann Neurol 1983; 14: 438-44.
32. Corbert JA, Trimble MR, Nichol RC.. Behavioral and cognitive impairments in
children with epilepsy: the long-term effects of anticonvulsant therapy. J Am Acad
Child Psychiatry 1985; 24: 17-23.
33. Vining EPG, Mellits ED, Dorsen MM et al.. Psychological and behavioral effects of
antiepileptic drugs in children: a double-blind comparision between phenobarbital
and valproic acid. Pediatrics 1987; 80: 165-74.
34. Mitchell WG, Chavez JM. Carbamazpine versus phenobarbital for partial onset
seizures in children. Epilepsia 1987; 28: 56-60.
35. Calandre EP, Dominguez-Granados, R, Gomez-Rubio M et al. Cognitive effects of
long-term treatment with phenobarbital and valproic acid in school children. Acta
Neurol Scand 1990; 81: 504-506.
36. Herranz JL, Armijo JA, Arteaga R. Clinical side effects of phenobarbital primidone,
phenytoin, carbamazepine and valproate during monotherapy in children. Epilepsia
1988; 29: 794-804.
37. Farwell JR, Lee YJ, Hirtz DG, Sulzbacher SI, Ellenberg JH, Nelson KB.
Phenobarbital for febrile seizures-effects on intelligence and seizure recurrence. New
England Journal of Medicine 1990; 322: 364-69.
38. Macleod CM, Dekaban AS, Hunt E. Memory impairment in epileptic patients:
selective effects of phenobarbital concentration. Science 1978; 202: 1102-42.
39. Hutt SJ, Jackson PM, Belsham A, Higgins G. Perceptual-motor behaviour in realtion
to blood phenobarbitone level: a prelimiary report. Dev Med Child Neurol 1968; 10:
626-32.
40. Stores G, Hart J. Reading skills of children with generalized or focal epilepsy
attending ordinary school. Dev Med Child Neurol 1976; 18: 705-16.
41. Aman MG, Werry JS, Paxton W, Turbott SH. Effects of phenytoin on cognitivemotor performance in children as a function of drug concentration, seizure type and
time of medication. Epilepsia 1994; 35: 172-80.
42. Tonnby B, Nilsson H. Aldenkamp AP et al. Withdrawal of antiepileptic medication
in children Correlation of cognitive function and plasma concentration The
multicentre "Holmfrid" study. Epilepsy Res 1994; 19: 141-152.
43. Andrewes DG, Bullen JG, Tomlinson L, Elwes RDC, Reynolds EH. A comparative
study of the cognitive effects of phenytoin and carbamazepine in new referrals with
epilepsy. Epilepsia 198;. 27: 128-34.
44. Gallassi R, Morreale A, Lorusso S et al. Cognitive effects of phenytoin during
monotherapy and after withdrawal. Acta Neurol Scand 1987; 75: 258-261.
45. Duncan JS, Shorvon SD, Trimble MR. effects of removal of phenytoin
carbamazepine and valproate on cognitive function. Epilepsia 1990; 31: 584-91.
46. Dodrill CB, Troupin AS. Psychotropic effects of carbamazepine in epilepsy: a
double-blind comparision with phenytoin. Neurology 1977; 27: 1023-28.
47. Dodrill CB, Troupin AS. Neuropsychological effects of carbamazepine and
phenytoin: A reanalysis. Neurology 1991; 41: 141-143.
48. Ideström CM, Schalling D, Carlquist U et al. Behavioral and psychological studies:
Acute effects of diphenyl-hydantoin in relation to plasma levels. Psychol Med 1972;
2: 111-120.
49. Stephens JH, Schaffer JW, Brown CC. A controlled comparison of the effect of
diphenylhydantoin and placebo on mood and psychomotor functioning in normal
volunteers. J Clin Pharmacol 1974; 14: 543-551.
50. Smith WL, Lowrery JB. Effects of diphenylhydantoin on mental habilities in elderly.
J Am Geriatr Soc 1975; 23: 207-211.
51. Thompson PJ, Huppert F, Trimble MR. Anticonvulsant drugs, cognitive function and
memory. Acta Neurol Scand 1980; 23: 207-211.
52. Thompson PJ, Huppert FA., Trimble MR. Phenytoin and cognitive function: effects
on normal volunteers and implications for epilepsy. Br J Clin Pharmacol 1981; 20:
155-62.
53. Trimble MR. Anticonvulsant drugs and cognitive function: a review of the literature.
Epilepsia 1987; 28 (3): 37-45.
54. Dodrill CB.. Effects of antiepileptic drugs on behavior. En: Devinsky O. Theodore
WH, editores. Epilepsy and behavior. New York: Wiley-Liss; 1991.p. 37-46..
55. Forsythe WI, Sills MA. One drug for chilhood grand mal: medical audit for three
year remisions. Dev Med Child Neurol 1984; 26: 742-8.
56. O'Dougherty M, Wright FS, Cox S, Walson P. Carbamazepine plama concentration:
relationship to cognitive impairment. Arch Neurol 1987; 44: 863-7.
57. Amman MG, Werry JS, Paxton JW et al. Effects of carbamazepine on psychomotor
performance in children as a function of drug concentration, seizure type and time of
medication. Epilepsia 1990; 31: 51-60.
58. Forsythe I, Butler R, Berg I et al. Cognitive impairment in new cases of epilepsy
randomly assigned to carbamazepine, phenytoin and sodium valproate. Dev Med
Child Neurol 1991; 33: 524-534.
59. Dalby MA. Antiepileptic and psychotropic effect of carbamazepine (Tegretol) in the
treatment of psychomotor epilepsy. Epilepsia 1971; 12: 325-34.
60. Macfee GJA, McPhail EM, Butler E, Brodie MJ. Controlled evaluation of a
supplementary dose of carbamazapine on psychomotor function in epileptic patients.
Eur J Clin Pharmacol 1986b; 31: 195-99.
61. Meador KJM, Loring DW, Huh K et al. Comparative cognitive effects of
anticonvulsants. Neurology 1990; 40: 391-394.
62. Ghillham RA, Williams N, Weidermann KD et al. Cognitive function in adult
epileptic patients established on anticonvulsant monotherapy. Epilepsy Res 1990; 7:
219-225.
63. Rönnberg J, Samuelsson S, Söderfeldt K. Memory effects following carbamazepine
monotherapy in patients with complex partial epilpsy. Seizure 1992; 1: 247-253.
64. Helmstaedter C, Wagner G, Elger CE. Differential effects of first antiepileptic drug
application on cognition in lesional and non-lesional patients with epilepsy. Seizure
1993; 2: 125-30.
65. Mitchell WG, Chavez JM, Zhou Y, Guzman BL. Carbamazepine influences reaction
time and impulsivity in children with epilepsy. Epilepsia 1988; 29: 681.
66. Okuma T, Inanaga K, Otsuki S et al. A preliminary double-blind study of the
efficacy of carbamazepine in prophilaxis of manic-depressive illness.
Psychopharmacology 1981; 73: 95-6.
67. Post RM, Uhde T.W, Ballenger JC, Squillance KM. Prophilactic effect of
carbamazepine in manic-depressive illness. Am J Psychiatry 1983; 140: 1602-04.
68. Post RM, Altsthuleer LL, Ketter TA, Denikoff K, Weiss SB. Antiepileptic drugs in
affective illness: clinical and theoretical implications. En Smith DB, Treiman DM,
Trimble MR editores. Neurobehavioral Problems in Epilepsy. New York: Raven
Press; 1991. p. 239-77.
69. Carpenter WT Jr, Kurtz R, Kirpatrick P, Et al.. Carbamazepine maintenance therapy
with outpatients. Arch Gen Psychiatry 1991; 48: 69-72.
70. Aman MG, Werry JS, Paxton JW, Turbott SH. Effect of sodium valproate on
psychomotor performance in children as a function of dose fluctuations in
concentration and diagnosis. Epilepsia 1987; 28: 115-28.
71. Sommerbeck KW, Theilgaard A, Rasmussen KE. Valproate sodium: Evaluation of
so-called psychotropic effect. A controlled Study. Epilepsia 1977; 18: 159-162.
72. Gallassi R, Morreale A, Lorusso S, Procaccianti G, Lugaresi E, Baruzzi A. Cognitive
effects of valproate. Epilepsy Res 1990; 5: 160-4.
73. Thompson PJ, Trimble MR. Sodium Valproate and Cognitive Functioning in Normal
Volunteers. Br J Clin Pharmacol 1981; 12: 819-24.
74. Mcelroy SL, Keck PE, Pope HG. Sodium valproate: its use in primary psychiatric
disordeers. J Clin Psychopharmacol 1987; 7: 16-24.
75. Calabrese CS, Delucchi GA. Spectrum of efficacy of valproate in 55 patients with
rapid-cycling bipolar disorder. Am J Psychiatry 1990; 147: 431-34.
76. Pope HG, McElroy SL, Satlin TA et al. Head injury, bipolar disorder and response to
valproate. Compr Psychiatry 1988; 29: 34-38.
77. Pies R, Adler DA, Ehrenberg BL. Sleep disorders and depression with atypical
features: response to valproate. J Clin Psychopharmacol 1989; 9: 352-57.
78. Smith DB, Mattson RH, Cramer JA et al. Results of a Nationwide Veterans
Administration Cooperative Study comparing the efficacy and toxicity of
carbamazepine, phenobarbital, phenythoin and primidone. Epilepsia 1987; 28: 50
79. Meador KJ, Loring DW. Cognitive effects of antiepileptic drugs.En: Devinsky O,
Theodore WH editores. Epilepsy and Behaviour. New York: Wiley-Liss 1991. p.
151-70.
80. Meador KJ, Loring DW, Allen ME et al. Comparative cognitive effects of
carbamacepine and phenytoin in healthy aldults. Neurology 1991; 41: 1537-40.
81. Meador KJ, Loring DW, Abney OL et al. Effects of carbamazepine and phenytoin on
EEG and memory in healthy adults. Epilepsia 1993; 34: 153-57.
82. Meador KJ, Loring DW, Moore EE et al.. Comparative cognitive efffects of
phenobarbital, phenytoin and valproate in healthy adults. Neurology 1995; 45: 1494
99.
83. Felbamate Study Group in Lennox-Gastaut Syndrome. Efficacy of felbamate in
childhood epileptic encephalopathy lennox-gastaut syndrome. N Engl J Med 1993;
328: 29-33.
84. Dodson WE. Felbamate in the treatment of lennox-gastaut syndrome: results of a 12
month, open-label study following a randomized clinic trial. Epilepsia 1993; 34 Supp
7: 18-S24.
85. Dodrill CB, Willensky J, Ojemann LM. Neuropsychological mood and psychosocial
effects of gabapentin [abstract]. Epilepsia 1992;. 3 (3): 117-18.
86. Arnett JL, Dodrill CB. Effects of gabapentin on cognitive functioning and mood
[abstract]. Epilepsia 1995; 36(3): 32.
87. Lee DO, Steingard RJ, Cesena M, Helmers SL, Riviello JJ. Behavioral side effects of
gabapentin in children [abstract]. Epilepsia 1996; 37: 87-90.
88. Leach JP, Girvan J, Paul A, Brodie MJ. Gabapentin and cognition: a double-blind,
dose-ranging, placebo-controlled study in refractory epilepsy [abstract.]. Journal of
Neurlogy Neurosurgery and psychiatry 1997; 62: 372-76.
89. Smith D, Baker G, Davies G et al. Outcomes of add-on treatment with lamotrigine in
partial epilepsy. Epilepsia 1993; 34: 312-22.
90. Mervaala E, Koivisto K, Hänninen T et al. Electrophysiological and
neuropsychological profiles of lamotrigine in young and age-associated memory
impairment subjects [abstract]. Neurology 1995; 46 (4): 259.
91. Gillham RA, Blacklaw J, Mckee PJW et al. Effect of vigabatrin on sedation and
cognitive function in patients with refractory epilepsy. J Neurol Neurosurg
Psychiatry 1993; 53: 1271-75.
92. Grunawald RA, Thompson PJ, Corcoran R et al.. Effects of vigabatrin on partial
seizures and cognitive function. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1994; 57: 1057-63.
93. Kälviäinen R, Äikiä M, Saukkonen AM et al. Vigabatrin vs carbamazapine
monotherapy in patients with newly diagnosed Epilepsy. Arch Neurol 1995; 52: 989
96.
94. Dodrill CB, Arnett JL, Sommerville KW et al.. Effects of differing dosages of
vigabatrin on cognitive abilities and quality of life in epilepsy. Epilepsia 1995; 36:
164-73.
95. Provinciali L, Bartolini M, Mari F, Delpesce M. Influence of vigabatrin on cognitive
performances and behavior in patients with drug-resistant epilepsy. Acta
Neurologica Scandinvica 1996; 94: 12-18.
96. Monaco F. Cognitive effects of vigabatrin. Neurology 1996; 47(1):6-11.
97. Privitera M. Long-term cognitive effects of topiramate [abstract.]. Epilepsia 1995; 36
3: 152.
98. Burton LA, Harden C. Effect of topiramate on attention. Epilepsy Research 1997;
27: 29-32.
99. Bittermann HJ, Steinhoff BJ. Topiramate -an efficacious new antiepileptic drugopen prospective study. Nervenartz 1997; 68: 86-38.
100. Sveinborjnsdottir S, Sander JWAS, Patsalos PN et al. Neuropsychological effects of
tiagabine: a potential new antiepileptic drug. Seizure 1994; 3: 29-35.
101. Dodrill C, Arnett JL, Sommerville K, et al. Tiagabine [abstract]. Epilepsia 1995; 36
(3): 31.
102. Kälviäinen R, Äikiä M, Mervaala E et al.. Long-term cognitive effects of tiagabine
[abstract]. Epilepsia 1995; 36 Supp 3: 149.
103. Dodrill CB, Arnett JL, Sommerville KW, Shu V. Cognitive and quallity of life of
differing dosages of tiagabine in epiepsy. Neurology 1997; 48(4):1025-1031.
Referencia a este artículo según el estilo Vancouver:
Garrido M. E. Fármacos antiepilépticos y función cognitiva. Psiquiatría.COM [revista electrónica] 1999 Junio [citado
1 Jul 1999];3(2):[53 pantallas]. Disponible en: URL: http://www.psiquiatria.com/psiquiatria/vol3num2/art_6.htm
NOTA: la fecha de la cita [citado...] será la del día que se haya visualizado este artículo.
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