De Castro V. Psiquiatria.com. 2012; 16:30.
http://hdl.handle.net/10401/5867
Revisión teórica
Receptores metabotrópicos de glutamato: potencial
terapéutico en la esquizofrenia y la depresión
Vanessa De Castro1*, Mercedes Martín-López2, José Francisco Navarro3
Resumen
Los receptores metabotrópicos de glutamato (mGluR) están emergiendo como una posible diana
potencial para el tratamiento de numerosas enfermedades psiquiátricas, incluyendo la
esquizofrenia y la depresión. En el presente trabajo, presentamos una revisión de los diversos
estudios llevados a cabo con distintos compuestos que ejercen su acción sobre los diferentes
subtipos de los mGluR. La investigación se centra principalmente en los mGluR del grupo I y II,
ya que existen pocos ligandos selectivos para los receptores del grupo III. En concreto, los
antagonistas del receptor mGlu5 y los agonistas de los receptores mGlu2/3 han mostrado su
eficacia para el tratamiento de los síntomas de la esquizofrenia a través, fundamentalmente, de
la modulación de los receptores NMDA y de la regulación de la liberación de glutamato,
respectivamente. Además, los moduladores alostéricos positivos (PAMs) ofrecen resultados
prometedores para el tratamiento de la esquizofrenia. En cuanto a la depresión, la investigación
llevada a cabo demuestra como los tratamientos antidepresivos clásicos afectan a las funciones
de los receptores mGluR. Igualmente, se ha evidenciado una fuerte implicación del receptor
mGlu5 en la modulación de la depresión, así como de los receptores del grupo II. No obstante,
con respecto a este último, son necesarios estudios adicionales ya que se han encontrado efectos
antidepresivos tanto con los agonistas como con los antagonistas de los receptores mGlu2/3.
Palabras claves: Receptores metabotrópicos de glutamato (mGluR), esquizofrenia, depresión.
Abstract
Glutamate metabotropic receptors are emerging like a potential target for the treatment of a
number of psychiatric diseases, including schizophrenia and depression. In the present work, we
review studies carry out with different compounds that act on the diverse subtypes of glutamate
metabotropic receptors (mGluR). Research mainly focuses on group I and II of mGluR, more
than in group III due to the lack of specific and bioavailable ligands for this group. Concretely,
mGlu5 receptor antagonists and mGlu2/3 receptors agonists have shown effectiveness for the
schizophrenic symptoms treatment through NMDA receptor modulation and the regulation of
glutamate release, respectively. Furthermore, the advent of positive allosteric modulators
(PAMs) produces promising results for the schizophrenia treatment. In regard to the
depression, classic antidepressant treatment affects mGluR function. Similarly, it has been
shown a robust involvement of mGlu5 receptors in the depression modulation, as well as the
implication of group II mGluR. Nonetheless, with respect the last one, are necessary additional
studies because it has been found antidepressive effects of both antagonists and agonists
mGlu2/3 receptors.
Keywords: Glutamate metabotropic receptors (mGluR), schizophrenia, depression.
Psiquiatria.com ISSN: 1137-3148
© 2012 De Castro V, Martín-López M, Navarro JF.
De Castro V. Psiquiatria.com. 2012; 16:30 - http://hdl.handle.net/10401/5867
Recibido: 25/06/2012 Aceptado: 01/10/2012 Publicado: 04/12/2012
* Correspondencia: navahuma@uma.es
1,2y3 Departamento de Psicobiología. Facultad de Psicología. Universidad de Málaga.
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Esquizofrenia
La esquizofrenia es una enfermedad psiquiátrica devastadora que afecta a un 1% de la población
mundial. Los síntomas principales observados en los pacientes esquizofrénicos se dividen en:
síntomas positivos (trastornos del pensamiento, delirios, alucinaciones visuales y auditivas,
paranoia), síntomas negativos (falta de sociabilidad, anhedonia, apatía, alogia) y daños
cognitivos, que incluyen déficits en la percepción, atención, aprendizaje, memoria a corto y a
largo plazo y en la función ejecutiva. Actualmente, existen fármacos antipsicóticos que tratan de
manera efectiva los síntomas positivos pero que proporcionan efectos modestos sobre los
síntomas negativos y los déficits cognitivos. Además, muchos pacientes no responden a estos
tratamientos y un gran número de ellos presentan muchos efectos secundarios, como trastornos
en la función motora, ganancia de peso y disfunción sexual. El problema principal para
desarrollar nuevas aproximaciones terapéuticas para el tratamiento de la esquizofrenia es la
ausencia de cambios neuropatológicos moleculares y celulares claros responsables de esta
enfermedad (Conn, Lindsley y Jones, 2010; Vinson y Conn, 2012). No obstante, la introducción
de clorpromazina en los años 50 y la subsecuente identificación de un amplio número de
antipsicóticos adicionales de 1ª y de 2ª generación ha mejorado la calidad de vida de los
pacientes con esquizofrenia (Ellenbroek, 2012).
Existen numerosas teorías acerca de su patología. Hasta hace poco, la hipótesis dominante ha
sido la excesiva transmisión dopaminérgica en el prosencéfalo como factor clave para la
patofisiología, que estaría en la base de la esquizofrenia. Esta hipótesis se apoya
fundamentalmente en la observación de que los fármacos antipsicóticos efectivos clínicamente
tienen una actividad antagonista sobre los receptores dopaminérgicos D2, y en que la eficacia de
estos compuestos están altamente relacionados con su afinidad por los receptores D2 estriatales.
Además, las propiedades psicotomiméticas de los agonistas dopaminérgicos indirectos y las
alteraciones en la liberación de dopamina estriatal en los pacientes esquizofrénicos refuerzan la
implicación de la dopamina en la patofisiología de la enfermedad (Conn, Lindsley y Jones, 2010;
Vinson y Conn, 2012).
La observación de que los antipsicóticos actuaban antagonizando los receptores D2 implicaba
inicialmente una hiperfunción dopaminérgica en las regiones del estriado y núcleo accumbens
(localizaciones principales de los receptores D2 en los terminales dopaminérgicos) para el grupo
de síntomas positivos que responde a este tipo de terapia. Esta teoría fue posteriormente
revisada para incluir un déficit de la transmisión de dopamina en la corteza prefrontal en los
receptores D1; revisión que resultó en una mejor correlación con la presencia de los síntomas
negativos y cognitivos (Vinson y Conn, 2012). No obstante, observaciones e investigación
adicionales han revelado características de la esquizofrenia que apuntan hacia la implicación de
vías glutamatérgicas y de señalización que no son mutuamente excluyentes con la hipótesis que
involucra al sistema dopaminérgico.
A finales de los años 80 nació la teoría glutamatérgica. Así, se propuso una hipofunción del
receptor NMDA ya que se observó que la glicina (co-agonista del receptor) eliminaba los efectos
miméticos de la ketamina y mejoraba la terapia neuroléptica. Al mismo tiempo, se describió una
hiperactividad del sistema produciéndose una sobre-regulación de los receptores NMDA así
como un aumento de los niveles de glicina en estudios post-mortem. Finalmente, se demostró
que los genes relacionados con la vulnerabilidad para la esquizofrenia actúan sobre la
transmisión glutamatérgica. Por tanto, estos antecedentes indican claramente una rotunda
implicación de sistema glutamatérgico en la patofisiología de la enfermedad y su modulación
puede ser una nueva vía para desarrollar nuevos tratamientos (Wierónska y Pilc, 2009).
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En concreto, lo que se sabía hacía décadas era que la fenciclidina (PCP), así como otros
antagonistas del receptor NMDA (NMDAR), como la ketamina y el compuesto MK-801, eran
agentes psicotomiméticos en individuos sanos y exacerbaban todos los grupos de síntomas en
los individuos con esquizofrenia. Estas observaciones sugieren una posible disminución de la
señalización del NMDAR como explicación de los diversos síntomas observados en este
trastorno. Los NMDARs están localizados postsinápticamente en las sinapsis excitatorias y se
encuentran ampliamente distribuidos en el cerebro con una notable densidad en las regiones
corticales y subcorticales. La activación de los receptores NMDA requiere de los agonistas
glutamato y glicina para producir la despolarización de la membrana, dando lugar al flujo de
calcio a través del canal del receptor. Este proceso está implicado de forma crítica en la
plasticidad sináptica, mecanismo necesario para el aprendizaje y la formación de memoria, y es
relevante para los síntomas negativos y los déficits cognitivos observados en la esquizofrenia.
Dentro de las regiones asociadas con los síntomas de la esquizofrenia, los NMDARs están
localizados en las neuronas GABAérgicas en las regiones subcorticales como el núcleo
accumbens (Nac), y en las neuronas glutamatérgicas que proyectan desde el tálamo dorsomedial
hasta las neuronas piramidales de la corteza prefrontal (CPF). Los NMDARs de las neuronas
GABAérgicas reciben inputs excitatorios desde las aferencias glutamatérgicas y su activación
resulta en una regulación inhibitoria de la vía tálamo-cortical. Una reducción de la función de
estas neuronas GABAérgicas dan lugar a una deshinibición de la señalización glutamatérgica
talamocortical hacia la CPF y, por ende, a un incremento del input glutamatérgico excitatorio
hacia las neuronas piramidales en la CPF. En base a este modelo, los antagonistas
psicotomiméticos PCP y ketamina de los NMDAR han demostrado que causan un incremento en
los niveles extracelulares de glutamato en la CPF y esto, hipotéticamente, tiene que estar
relacionado con los efectos de estos agentes en ciertos aspectos de la función cognitiva y la
actividad locomotora. Así, un medio de compensación para la señalización disfuncional puede
ser una estrategia viable para el tratamiento. Utilizar los NMDARs u otros receptores
ionotrópicos de glutamato como dianas directas no se considera una buena opción debido a su
amplio papel en la transmisión sináptica a través de todo el SNC y su potencial toxicidad por la
sobreactivación de los receptores NMDA. Una manera de regular la transmisión de estos
circuitos es a través de los receptores metabotrópicos de glutamato, que están unidos a
proteínas G y cuya función es modular la transmisión sináptica y la excitabilidad neuronal. De
forma particular, la atención se está centrando en los receptores metabotrópicos (mGluR)
mGlu2, mGlu3 y mGlu5, como nuevas estrategias para el tratamiento de la esquizofrenia
(Vinson y Conn, 2012).
Los mGluR son relevantes para la esquizofrenia ya que participan en la modulación de la
neurotransmisión mediada por los NMDARs. Específicamente, los receptores metabotrópicos
del grupo I (mGlu1 y mGlu5) aumentan la liberación de glutamato presináptico, mientras que el
grupo 2 (mGlu2/3) disminuye esta liberación de glutamato presináptica. Existe una
retroalimentación positiva entre los receptores mGlu5 y NMDA donde la activación del
receptores mGlu5 potencia las cascadas generadas por los NMDAR, y la despolarización por los
NMDAR resulta en la activación de la serina/treonina proteína fosfatasa que defosforila al
receptor mGlu5, invirtiendo la desensibilización del mismo y, de ese modo, permite que el
receptor mGlu5 sea despolarizado de nuevo. Los receptores mGlu5 están localizados en la
corteza y en el hipocampo, especialmente a nivel postsináptico en las células piramidales de la
región hipocampal CA1. Igualmente, se han encontrado en las neuronas GABAérgicas.
Modelos animales knockout del receptor mGlu5 presentan una disminución del potencial
sináptico excitatorio (EPSP) en el hipocampo y un deficiente aprendizaje y potenciación a largo
plazo (LTP) dependiente de NMDA, lo que indica que los receptores mGlu5 son necesarios para
el mantenimiento normal de la neurotransmisión mediada por los NMDAR. Además, los
antagonistas de los receptores mGlu5 aumentan los efectos de los antagonistas de los NMDAR.
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Por otro lado, los receptores mGlu2/3 disminuyen la liberación de glutamato desde los
terminales presinápticos, y probablemente su función es de autoregulación para proteger las
neuronas de la excitotoxicidad. Los agonistas de los receptores del grupo II bloquean los efectos
de los compuestos psicotomiméticos en la neurotransmisión glutamatérgica. De todas formas,
curiosamente, la activación del receptor mGlu2, tiene efectos paradójicos en la liberación de
dopamina (DA). Así, la relación entre el glutamato (Glu) y la dopamina es compleja, ya que las
neuronas DA del mesencéfalo se activan directamente por Glu y se inhiben indirectamente por
los efectos del Glu sobre las neuronas GABAérgicas (Lin, Lane y Tsai, 2012). En resumen, los
receptores mGlu5 pueden modular directamente la función del canal de NMDA, mientras que
los receptores mGlu2/3 regulan la liberación de glutamato (Moghaddam, 2004).
Por tanto, la activación reducida del receptor NMDA debe jugar un papel crucial en los déficits
cognitivos, ya que el bloqueo de estos receptores en pacientes sanos daña el funcionamiento
cognitivo de una manera similar a los déficits observados en la esquizofrenia. Aunque existe un
debate considerable sobre qué área cortical es más pertinente para la expresión de qué síntoma,
hay poca discusión acerca de que la alteración del procesamiento de información está
involucrada en la expresión de los déficits cognitivos de la esquizofrenia. Todas la aferencias
corticales y conexiones cortico-corticales son glutamatérgicas. Así pues, a pesar de la naturaleza
y etiología de la disfunción cortical en la esquizofrenia, las neuronas glutamatérgicas son la vía a
través de las cuales la información es procesada de manera disfuncional en la corteza, dando
lugar a una conducta desadaptativa. Esto sugiere que, aunque la patología primaria no implique
a las sinapsis glutamatérgicas, la modulación de la transducción de señales mediadas por
glutamato debe proveer un mecanismo para mejorar la transferencia de la información dentro y
desde la corteza (Moghaddam, 2004).
Estudios animales y clínicos recientes nos proporcionan una fuerte evidencia de que agonistas
de los receptores metabotrópicos del grupo II (mGlu2 y mGlu3) son efectivos para el
tratamiento de los síntomas positivos de la esquizofrenia, y los estudios animales sugieren que
los agonistas de los receptores mGlu5 pueden ser un nuevo acercamiento para el tratamiento de
los principales síntomas de las diferentes categorías (positivos, negativos y cognitivos) para este
trastorno (Conn, Lindsley y Jones, 2010). En lo que se refiere a la activación de los receptores
mGlu5, estos potencian las respuestas evocadas por NMDA en la corteza y otros tejidos
neuronales. El antagonista MPEP, selectivo del receptor mGlu5, bloquea la desporalización de la
membrana inducida por NMDA en la neuronas estriatales y corticales. Estos estudios celulares
sugieren que la manipulación de los receptores mGlu5 debe influir en los efectos conductuales
observados con los antagonistas NMDA en los estudios in vivo. De hecho, numerosas
investigaciones sugieren que existe una interacción sinérgica entre los receptores NMDA y
mGlu5 a nivel conductual. Específicamente, los antagonistas de los receptores mGlu5 aumentan
los efectos de los antagonistas de los receptores NMDA en la hiperlocomoción y en la disrupción
de la inhibición prepulso, así como en la memoria de trabajo. Estos resultados sugieren que la
activación de los receptores mGlu5 debe ser una estrategia terapéutica efectiva para disminuir la
deficiencia del receptor NMDA. No obstante, debido a la rápida desensibilización del receptor
mGlu5, los agonistas de este receptor no se consideran una diana terapéutica efectiva.
Investigaciones recientes han identificado sitios alostéricos en el receptor mGlu5 que modulan
positivamente la función de los receptores mGlu5. Los estudios preclínicos sugieren que estos
ligandos deben tener un potencial terapéutico. Así, se espera que esta clase de moduladores
alostéricos reduzca los efectos cognitivos de los antagonistas NMDA y sirvan para el tratamiento
de los síntomas cognitivos de la esquizofrenia. Por otro lado, basados en numerosos estudios
preclínicos y, aunque más limitados, en datos clínicos recientes, los ligandos que activan los
receptores mGlu2 y/o mGlu3 deben tener también un valor terapéutico para el tratamiento de
los déficits cognitivos de la esquizofrenia. Así, los estudios preclínicos sugieren que los agonistas
de los receptores mGlu2/3 disminuyen los efectos conductuales de los antagonistas NMDA,
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incluidos los daños cognitivos. Como se comentó anteriormente, la activación del glutamato
cortical liberado por los antagonistas NMDA es, probablemente, el resultado de una
deshinibición del input GABAérgico en las neuronas corticales glutamatérgicas y deben llevar a
una sobreactivación de la neurotransmisión de glutamato en los receptores no NMDA y por
tanto, a una disrupción del funcionamiento cognitivo. Bloquear este efecto secundario, a través
de la reducción del aumento de la liberación de glutamato en la corteza prefrontal, debe
proporcionar una estrategia viable para actuar selectivamente sobre los mecanismos que
influyen sobre el funcionamiento cognitivo. El mejor ejemplo de esta aproximación
farmacológica, que se ha probado en modelos clínicos y preclínicos, implica al ligando
LY354740, agonista de los receptores mGlu2/3. En roedores, los agonistas de los receptores
mGlu2/3 normalizan el incremento excesivo de glutamato tras el tratamiento con antagonistas
NMDA. Además, como se verá más adelante, estas drogas reducen muchos de los efectos
conductuales producidos por los tratamientos antagonistas de los receptores NMDA, como la
estereotipia y los déficits en la memoria de trabajo. Los moduladores alostéricos positivos de los
receptores mGlu2, que deben ser más viables para los tratamientos a largo plazo que los
agonistas directos, se han descubierto recientemente (Moghaddam, 2004).
Por consiguiente, aunque es todo un reto descubrir agonistas selectivos para estos receptores,
recientemente se han realizado avances en el descubrimiento de moduladores alostéricos
positivos selectivos (PAMs) para los receptores mGlu2 y mGlu5. Estos PAMs selectivos de los
receptores mGlu tienen las propiedades necesarias para la optimización como candidatos
clínicos y poseen un efecto robusto en los modelos animales que predicen eficacia en el
tratamiento de la esquizofrenia (Conn, Lindsley y Jones, 2010). A diferencia de los agonistas de
los receptores mGlu2/3 que actúan directamente en el lugar de unión extracelular del glutamato
(lugar ortostérico), estos compuestos son altamente selectivos para los receptores mGlu2. Los
PAMs de los receptores mGlu2 producen un desplazamiento hacia la izquierda de la curva de
dosis-respuesta de la concentración de glutamato, aunque no tienen actividad agonista propia
en la mayoría de los sistemas. Dos de los PAMs más caracterizados, LY487379 y BINA, han
revelado un lugar de unión en las regiones IV y V de los siete dominios transmembranales
(7TM) del receptor mGlu2, identificado por tres aminoácidos críticos para su actividad. Es más,
es este sitio de unión dentro de los 7TM el que confiere la selectividad del receptor mGlu2 frente
al receptor mGlu3. A día de hoy, las acciones de los múltiples agonistas de los receptores
mGlu2/3 y de los PAMs de los receptores mGlu2 se han probado en numerosos modelos
animales que son predictivos para la eficacia clínica de los antipsicóticos. De manera notable,
estos agentes atenúan muchos de los efectos conductuales y neuroquímicos de la mayoría de las
drogas psicotomiméticas usadas en los modelos de psicosis y han demostrado su actividad en
otros ensayos indicativos de actividad antipsicótica (Fell, McKinzie, Monn y Svensson, 2012).
En cuanto a los efectos conductuales de los agonistas de los receptores mGlu2/3, estos tienen la
habilidad de revertir los efectos de estimulantes locomotores del PCP. Así, el ligando LY354740
demostró que revertía la hiperlocomoción y esterotipia inducida por PCP. Estudios posteriores
revelaron que LY354740 y otro agonista del receptor mGlu2/3 estructuralmente relacionado, el
compuesto LY379268, bloquearon varios aspectos de la hiperlocomoción inducida por PCP, a
dosis que no afectaba a la actividad locomotora espontánea. Estos efectos eran bloqueados a su
vez por un antagonista del receptor mGlu2/3, el compuesto LY341495, sugiriendo que los
efectos de ambos fármacos eran mediados a través de la activación de los receptores mGlu2/3.
Desde la publicación de tales estudios han aparecido otros estudios con agonistas ortostéricos
altamente selectivos del receptor mGlu2/3 (p.ej. MSG0008 y MSG0028), confirmando
igualmente el bloqueo de las conductas inducidas por PCP en roedores. Otro agonista selectivo
reciente, LY404039, ha mostrado bloquear la hiperlocomoción inducida por PCP en ratas hasta
4 horas después de su administración oral y sus efectos fueron revertidos por el bloqueo de
LY341495 (Chaki, 2010; Fell et al., 2012).
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Por otro lado, la activación motora inducida por anfetamina es otro modelo comúnmente
utilizado de psicosis aguda o de síntomas positivos de la esquizofrenia, y sus efectos
conductuales (activación motora y estereotipia) han sido atribuidos al incremento de la
actividad dopaminérgica y noradrenérgica en las regiones mesolímbicas, como el núcleo
accumbens. Todos los antipsicóticos clínicamente efectivos revierten los efectos estimulantes
locomotores de la anfetamina, y esta propiedad ha sido adscrita a su antagonismo de los
receptores dopaminérgicos mesolímbicos. Los agonistas de los receptores mGlu2/3 (p.ej.
LY354740, LY379268 y LY404039) y los PAMs del receptor mGlu2 (LY487379) también
disminuyen ciertos efectos conductuales inducidos por la anfetamina, cuando son
administrados a roedores. Como en el modelo de PCP, estos efectos de los agonistas de los
receptores mGlu2/3 son revertidos por el pretratamiento con el antagonista selectivo del
receptor mGlu2/3 LY341495. Aunque los agonistas de los receptores mGlu2/3 no tienen
afinidad por los receptores dopaminérgicos, las neuronas glutamatérgicas regulan el tono
dopaminérgico en el núcleo accumbens. Así, los agonistas de los receptores mGlu2/3 deben
reducir la liberación de glutamato en el núcleo accumbens y modular de manera indirecta la
neurotransmisión DA activando de manera selectiva los receptores mGlu2 de las regiones
límbicas hacia el núcleo accumbens. En cuanto a los efectos producidos por la activación o
potenciación de los receptores mGlu2/3 sobre el funcionamiento cognitivo, se han obtenido
resultados contradictorios en los estudios preclínicos (Chaki, 2010; Fell et al., 2012). En cambio,
en la evaluación clínica no se han observado, con los agonistas de los receptores mGlu2/3, los
daños cognitivos o efectos adversos relacionados, ni en los voluntarios sanos ni en los pacientes
(Fell et al., 2012; Marek, 2010). Así lo pone de relieve en su revisión Marek (2010), donde
apunta que esta divergencia de los efectos preclínicos que, además, tampoco convergen con las
observaciones clínicas, se puede deber a numerosos factores como: (1) diferencias de especies
que están en la base de esta disociación de los resultados preclínicos y clínicos y, (2) diferencias
entre la forma de cómo se mide la cognición en humanos vs. roedores y primates no-humanos.
La mayoría de los estudios preclínicos sugiere que los agonistas de los receptores mGlu2/3
perjudican la cognición. Por otro lado, el agonista del receptor mGlu2/3 LY379268 ha mostrado
que mejora de manera efectiva la disrupción cognitiva inducida por el bloqueo de los receptores
NMDA en la corteza prefrontal, al menos en una cepa de ratones, usando la prueba de tiempo de
reacción serial de cinco elecciones (5-CSRTT). Del mismo modo, LY354740 ha mostrado
mejorar los daños en la memoria de trabajo inducida por PCP. Por el contrario, existen
numerosos estudios donde el compuesto LY354740 da como resultado el deterioro de la
atención y de la memoria de trabajo, tanto en roedores como en primates no-humanos. Además,
en un estudio reciente, LY354740 no mejora el daño inducido por PCP en una tarea de memoria
de trabajo. Una característica de estas pruebas, donde el compuesto mencionado producía
déficit en la atención y en la memoria de trabajo, es el uso de tareas de aprendizaje mantenidas
por un programa de refuerzo. A diferencia de lo que ocurre cuando se estudian conductas no
operantes con ausencia de refuerzos, donde el ligando LY354740 y un PAM del receptor mGlu2
atenúa los déficits provocados por el tratamiento neonatal de PCP. Así pues, las diferencias de
procedimiento utilizadas en las tareas de aprendizaje mantenidas por refuerzo en roedores al
contrario que con los estudios humanos, debe ser una posible explicación para las disociaciones
preclínicas y clínicas. Igualmente, esta discrepancia en los resultados se puede atribuir a la
asunción de que los agonistas de los receptores mGlu2/3 funcionan de manera diferente bajo
condiciones normales, comparado con los desequilibrios de los sistemas inducidos por PCP
(Chaki, 2010). Por otro lado, las disociaciones entre la mayoría de los estudios animales y
humanos pueden estar relacionadas con la expresión específica de especies de los receptores
mGlu2/3 en las neuronas dopaminérgicas. Por ejemplo, la expresión de ARNm de mGlu2/3 está
localizada en todos los grupos celulares dopaminérgicos del mesencéfalo ventral humano,
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mientras que en los roedores no. Asimismo, de manera relativa, efectos motivacionales pueden
influir en los resultados preclínicos. Por tanto, la extrapolación de los resultados de los agonistas
de los receptores mGlu2/3 sobre la función cognitiva en humanos deben ser realizados con
cautela. Y tal y como concluye en la revisión, resulta difícil realizar predicciones con respecto a
los agonistas y potenciadores de los receptores mGlu2 y/o mGlu3, sobre el deterioro cognitivo
asociado a la esquizofrenia, quedando así pendiente buscar cuáles son las diferencias entre
especies, así como la necesidad de encontrar ligandos ortostéricos más selectivos y herramientas
de medición igualmente más selectivas, que puedan explicar la confrontación de datos (Marek,
2010).
Depresión
La carga económica de los trastornos afectivos es inmensa, haciendo a este tipo de trastornos el
grupo más costoso de todos los trastornos del sistema nervioso central. La depresión representa
incluso un problema social con un rango de prevalencia en torno al 16 % en Estados Unidos y en
Europa afecta aproximadamente a unos 30 millones de personas cada año. Con el advenimiento
de los inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAOs) y los antidepresivos tricíclicos (ATCs) en
los años 50, el tratamiento de la depresión fue toda una revolución, pero prácticamente no ha
avanzado mucho desde entonces. (Chaki, Ago, Palucha-Paniewiera, Matrisciano y Pilc, 2012).
Así, los sistemas monoaminérgicos (serotonina, norepinefrina y dopamina) han recibido la
mayor parte de la atención y la mayoría de las dianas terapeúticas apuntan hacia estos sistemas.
En general, los antidepresivos ejercen inicialmente sus efectos a través del incremento de los
niveles extracelulares de las monoaminas en la hendidura sináptica. Actualmente, los fármacos
usados son poco adecuados para los pacientes depresivos, particularmente para aquellos
diagnosticados con depresión resistente a los tratamientos (DRT). Los antidepresivos (ADs) se
caracterizan por un inicio de acción lento (3-4 semanas), una pobre eficacia (30-50 % de éxito)
y, aproximadamente, un 30% de los pacientes son resistentes a los tratamientos. Además, los
numerosos efectos adversos de los ADs crean, incluso, problemas en los pacientes deprimidos.
Todavía no se conoce al completo la patofisiología de la depresión, a pesar de los
aproximadamente 50 años de investigación intensa por lo que es muy necesario investigar más
allá de los sistemas monoaminérgicos para, por un lado, entender mejor la patofisiología de la
depresión y, por otro lado, encontrar mejores fármacos (Chaki et al., 2012; Hashimoto, 2009).
La investigación llevada a cabo a lo largo de los últimos 15 años ha aportado numerosa evidencia
indicando una fuerte implicación de la neurotransmisión glutamatérgica tanto en la
patofisiología de la depresión como en la acción terapéutica de la mayoría de las drogas
antidepresivas. Al igual que en la ansiedad, los experimentos llevados a cabo con bloqueadores
del receptor de NMDA fueron desestimados para posteriores estudios. Así, los receptores mGlu
son una buena alternativa para conseguir un efecto antidepresivo mediante la atenuación de la
neurotransmisión de glutamato (Wierónska y Pilc, 2009).
La investigación clínica y preclínica ha sugerido pues, que los aminoácidos excitadores y sus
receptores, entre otros neurotransmisores (serotonina y noradrenalina) y neuropéptidos (CRF),
están implicados en la depresión y en la actividad antidepresiva (Hashimoto, 2009; Lesage y
Steckler, 2010). Existen numerosas investigaciones donde muestran alteraciones de los niveles
de glutamato en la sangre y en el líquido cefalorraquídeo, lo que sugiere que existe una
anomalía en el ciclo glutamina/glutamato y neurona/glía. Además, el uso de potenciadores para
los transportadores de glutamato (EAAT2) en los astrocitos podría ser una novedosa alternativa
de los actuales fármacos terapéuticos (Hashimoto, 2009). Por otro lado, estudios post-mortem
han demostrado que los niveles de los sitios de unión de los receptores NMDA y que la
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expresión de las subunidades NR2A y NR2B eran reducidos en la corteza prefrontal. Estudios de
neuroimagen han mostrado que los niveles de glutamato estaban reducidos en la corteza
cingulada anterior. Como resultado de la disminución del input excitatorio desde las regiones
corticales, la expresión de NR2A y NR2C fue incrementada en la amígdala lateral y locus
coeruleus, respectivamente. El tratamiento antidepresivo por medio de la supresión del sueño
MOR o la terapia electroconvulsiva (TEC) produce aumento de los niveles de glutamina en las
regiones pontina y amígdala, respectivamente. Ya en los noventa, los antagonistas de los
receptores NMDA mostraron una actividad antidepresiva en modelos animales y en algunos
ensayos preclínicos. Posteriormente, se encontró que una única dosis de ketamina producía un
efecto antidepresivo rápido y robusto (Hashimoto, 2009; Lesage y Steckler, 2010). Se hipotetizó
que si los antagonistas del receptor NMDA eran eficaces para el tratamiento de la depresión,
entonces, los antagonistas de los receptores metabotrópicos de glutamato podrían ser
igualmente eficaces, pero con menos efectos secundarios y menos severos.
Basado en esta hipótesis glutamatérgica de la depresión, se ha examinado el efecto del
tratamiento antidepresivo en las respuestas excitatorias mediadas por los receptores del grupo I.
Así, los datos bioquímicos y electrofisiológicos han evidenciado que la exposición repetida de los
tratamientos antidepresivos disminuía la sensibilidad de los mGluR del grupo I (Pilc, Chaki,
Nowak y Witkin, 2008). Por ejemplo, la TEC o el tratamiento antidepresivo subcrónico inhibía
tanto la acumulación de AMPc inducida por ibutonato (agonista del receptor NMDA) como la
interacción entre ibutonato y noradrenalina. La activación de los mGluR del grupo I por ACPD o
DHPG, que causaba un incremento de la actividad de las neuronas desde la región CA1 del
hipocampo en ratas, era inhibida por la administración subcrónica de imipramina (un ATC) y
por sesiones de TEC (Lesage y Steckler, 2010; Palucha y Pilc, 2007; Pilc et al., 2008). La
inmunoreactividad del receptor mGlu1 aumentó después de múltiples sesiones de TEC en las
regiones CA del hipocampo, siendo más pronunciado el efecto en la región CA3. La expresión
del receptor mGlu5a se incrementó significativamente tras la administración subcrónica de
imipramina en CA1 y tras la administración subcrónica de TEC en CA3. Así, la observación de la
regulación al alza de estos receptores deben reflejar un mecanismo compensatorio causado por
la infrasensibilidad del receptor causada por el tratamiento de antidepresivos (Palucha y Pilc,
2007; Pilc et al., 2008). Por otro lado, el antidepresivo tricíclico amitriptalina revertía el
incremento en la inmunoreactividad del receptor mGlu1 inducida por bulbectomía olfatoria
(BO), un modelo animal de depresión. La lesión quirúrgica de los bulbos olfatorios en animales
induce cambios conductuales, fisiológicos, endocrinos e inmunes, muchos de los cuales son
similares a aquellos observados en los pacientes depresivos. Estos datos sugieren que una
reducción de la expresión y función del receptor mGlu1 debe contribuir a la actividad
antidepresiva. No obstante, los datos publicados sobre los efectos de antagonistas del receptor
mGlu1 en pruebas animales preclínicas relacionadas con la depresión son limitados y
controvertidos (Lesage y Steckler, 2010).
En cambio, numerosos estudios han demostrado que los antagonistas selectivos de los
receptores mGlu5, MPEP y MTEP, tienen efectos antidepresivos en los modelos animales de
depresión (Hashimoto, 2009). Los estudios iniciales del receptor mGlu5 demostraron una
marcada actividad antidepresiva con el antagonista MPEP en el test de suspensión de la cola
(TST, por sus siglas del inglés "tail suspensión test") y en la prueba de natación forzada (PNF).
También fue probado en el modelo BO. Encontraron que la administración múltiple, pero no
aguda, de MPEP revertía los déficits inducidos por la BO en el paradigma de aprendizaje de
evitación pasiva, de manera similar al observado tras la administración crónica de diferentes
antidepresivos. No obstante, la acción de MPEP es inespecífica ya que bloquea al receptor
NMDA, inhibe el transportador de norepinefrina y es un modulador alostérico positivo del
receptor mGlu4. Un antagonista altamente selectivo y no competitivo del receptor mGlu5, el
ligando MTEP, confirmó la actividad antidepresiva en numerosos modelos animales de
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depresión, como en el TST y PNF, tanto en ratón como en rata. Infusiones septales intralaterales de distintas dosis de MTEP produjeron efectos antidepresivos en el paradigma de
refuerzo diferencial. Además, la administración repetida de MTEP disminuía la hiperactividad
relacionada con la BO en el test del campo abierto, en rata, asemejándose a la acción de los
típicos ADs en el modelo de depresión BO. Finalmente, se mostró un fenotipo conductual
antidepresivo (decremento significativo de la inmovilidad) en el ratón knockout del receptor
mGlu5 en el TST, apoyando los datos obtenidos de los experimentos con los antagonistas del
receptor mGlu5. Además, el fármaco imipramina disminuía el tiempo de inmovilidad de los
ratones knockout del receptor mGlu5 en la PNF, mientras que MPEP no era efectivo en este test,
confirmando así la especificidad de la acción del receptor. Recientemente, existen resultados
que muestran la actividad de GRN-529, un modulador alostérico negativo del receptor mGlu5,
en el TST y PNF, así como su eficacia ansiolítica y analgésica en numerosos tests. De modo que
se postula que el amplio espectro de la actividad de GRN-529 puede indicar su uso potencial
para la DRT (Chaki et al., 2012; Palucha y Pilc, 2007; Pilc et al., 2008).
En cuanto a los receptores metabotrópicos del grupo II, tras el tratamiento crónico con
antidepresivos tricíclicos, se producen igualmente alteraciones en las funciones mediadas por
los receptores mGlu2/3 (Chaki et al., 2012). El tratamiento crónico con imipramina reduce la
inhibición mediada por los agonistas de los receptores mGlu2/3 de la formación de AMPc
estimulada por forskolina, mientras que aumenta las respuestas de fosfoinositoles en cortes de
hipocampo. Así, se hipotetizó que la administración crónica de imipramina reducía la función de
los receptores presinápticos mGlu2/3, acciones que podían contribuir al incremento de la
transmisión sináptica glutamatérgica.
Evidencia reciente ha mostrado que tanto los agonistas como los antagonistas de los receptores
mGlu2/3 exhiben una actividad antidepresiva en los procedimientos de cribado que
proporcionan vías prometedoras para el descubrimiento de medicamentos nuevos y mejorados.
Los receptores mGlu2 y mGlu3 están afectados en los modelos animales de depresión y en los
cerebros post-mortem de pacientes con depresión. La mayor demostración de los efectos
antidepresivos potenciales de los agonistas de los receptores mGlu2/3 fue la supresión de los
movimientos oculares rápidos (MOR) en el sueño, inducido por LY379268, un efecto similar
que se da en la mayoría de los ADs. Más recientemente, se ha mostrado que la inyección
sistémica de dosis bajas del agonista LY379268 acorta la latencia temporal de los clásicos ADs
en reducir la expresión de los receptores adrenérgicos 1 en el hipocampo (un marcador
bioquímico clásico de la neuroadaptación producida por la depresión) y reduce el tiempo de
inmovilidad en la PNF en ratas deprimidas espontáneamente. Midiendo la regulación a la baja
de los receptores -adrenérgicos en el hipocampo como un indicador de la neuroadaptación a la
medicación antidepresiva, se encontró que tanto el agonista LY379268 como el antagonista
LY341495, acorta la latencia de acción del antidepresivo imipramina, en rata (Chaki et al., 2012;
Palucha y Pilc, 2007; Pilc et al., 2008). En concreto, se evidenció que el tratamiento crónico
(que no agudo) con el ATC imipramina aumentaba la expresión de los receptores mGlu2/3 en
diferentes regiones del cerebro, sin cambiar la expresión de los receptores mGlu5.
Recientemente, se ha reportado un efecto sinérgico entre el antidepresivo fluoxetina y
LY379268 en cultivo en cerebelo de células neuroprogenitoras, donde los dos compuestos se
amplifican uno al otro dando lugar a un aumento de la proliferación celular y diferenciación
neuronal. Los receptores mGlu2/3 modulan negativamente el eje hipotalámico-pituitarioadrenal, que se conoce que está sobreregulado en el trastorno depresivo mayor y otros
trastornos relacionados con el estrés. Además, los agonistas LY354740 y BINA, suprimen el
sueño MOR de forma dosis dependiente y alarga su latencia de inicio, sugiriendo un efecto
sinérgico en el patrón del sueño, inducido por la modulación del receptor mGlu2. Además,
LY354740 aumenta levemente la actividad antidepresiva del compuesto 5-hidroxitriptófano (5HTP), aunque no produce un efecto antidepresivo por sí mismo. Recientemente, se ha mostrado
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que un nuevo potenciador alostérico selectivo de los receptores mGlu2 humano y de rata, el
compuesto THIIC, produce una actividad antidepresiva robusta en la PNF en ratón, en el test de
reforzamiento diferencial y en el test de dominancia-sumisión en rata. Es más, la respuesta
máxima elicitada por THIIC fue similar a la observada con imipramina, lo que sugiere un papel
importante del receptor mGlu2 en la patofisiología de la depresión (Chaki et al., 2012).
Paradójicamente, del mismo modo se han encontrado efectos antidepresivos con los
antagonistas ortostéricos del receptor mGlu2/3 MGS0039 y LY341495 en la PNF y el TST
(Chaki et al., 2012; Pilc et al., 2008). Recientemente, los estudios han intentado evaluar los
efectos de estas drogas en los paradigmas implicados en la etiología de la depresión de los
humanos. Así, el tratamiento durante 7 días con MGS0039 muestra efectos antidepresivos en el
test de indefensión, reduciéndose el número de fracasos de escape. Igualmente, la
administración repetida durante 14 días disminuye la hiperactividad de las ratas BO en el test de
campo abierto y atenúa el déficit de aprendizaje en el test de evitación pasiva. Además, este
compuesto se ha utilizado para el estudio conductual de ratones criados en aislamiento en la
PNF. El aislamiento social tras el destete produce cambios neuroquímicos en el cerebro que da
lugar a anomalías en la conducta. Este aislamiento crónico durante más de 6 semanas aumenta
la inmovilidad en la PNF, lo que sugiere que el aislamiento induce a una conducta depresiva.
MSG0039 revierte este incremento de inmovilidad. Finalmente, el modulador alostérico
negativo del receptor mGlu2/3, RO4491533, al igual que el antagonista LY341495, muestra
reducciones dosis-dependientes en la inmovilidad de los ratones en la PNF. Además, tanto
RO4491533 como LY341495 tuvieron efecto en el TST en una línea de animales indefensos
(ratones H, del inglés "helpless"), un modelo genético de depresión. Incluso, ratones knockout
del receptor mGlu2 manifiestan un fenotipo antidepresivo en la PNF, apoyando los datos
obtenidos de los experimentos con los antagonistas de los receptores mGlu2/3 (Chaki et al.,
2012).
En general, la evidencia demuestra la importancia potencial y útil de los compuestos que actúan
sobre los receptores mGlu2/3 y mGlu5. Tanto los ligandos de los receptores mGlu2/3, como los
antagonistas de los receptores mGlu5, han demostrado efectos antidepresivos en numerosos
modelos animales de depresión, y sus mecanismos neuronales están siendo elucidados. De
manera más importante, los compuestos (particularmente los antagonistas de los receptores
mGlu2/3 y mGlu5) comparten algunos mecanismos con la ketamina, CP-101,606 antagonista
específico de la subunidad NR2B del receptor NMDA, también conocido como traxoprodil- y
riluzol. Así, los antagonistas de los receptores mGlu5 bloquean la actividad del receptor NMDA
y producen un incremento de la producción de los factores neurotróficos (BDNF, del inglés
"brain-derived neurotrophic factor"), mientras que los antagonistas de los receptores mGlu2/3
estimulan el receptor AMPA e incrementan la vía de señalización mTOR para ejercer los efectos
antidepresivos. Como se ha postulado que el incremento de BDNF y de la señalización mTOR
son importantes características para los efectos antidepresivos de los antagonistas de los
receptores NMDA, como la ketamina y CP-101,606, en términos de rápida efectividad en la
DRT, y la activación de la señalización de los receptores AMPA están también implicados en los
efectos antidepresivos del compuesto riluzol, se espera que tanto los antagonistas de los
receptores mGlu2/3 como los de los receptores mGlu5 puedan tener una eficacia similar a
aquellas drogas que son efectivas para los DRT en el contexto clínico. Basado en toda esta
evidencia, se han propuesto posibles interacciones entre los receptores metabotrópicos e
ionotrópicos de glutamato. La ketamina bloquea al receptor NMDA y activa al receptor AMPA
(en parte por el incremento de la liberación de glutamato a través del bloqueo del receptor
NMDA), consecuentemente se incrementa la producción (o secreción) de BDNF que resulta en
un incremento de la actividad sináptica. El bloqueo del receptor mGlu5 reduce funcionalmente
la actividad del receptor NMDA e incrementa la producción de BDNF. Además, el bloqueo del
receptor mGlu5 aumenta la transmisión serotoninérgica, lo que estimula los receptores
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postsinápticos 5-HT2A/2C y subsecuentemente estimula la liberación de GABA. Así pues, este
mecanismo incluso mejora la disfunción glutamatérgica a través de la inhibición del exceso de
glutamato. Por el contrario, el bloqueo de los receptores mGlu2/3 aumenta la transmisión de los
receptores AMPA, presumiblemente a través del incremento de la liberación de glutamato por
el bloqueo de los autoreceptores perisinápticos. La estimulación del receptor AMPA debe
incrementar la señalización mTOR a través de un incremento de la señalización de los BDNF, lo
que resulta en un incremento de la densidad de las espinas y de la formación sináptica. Además,
el bloqueo de los receptores mGlu2/3, a través de la estimulación del receptor AMPA,
incrementa la transmisión dopaminérgica en el núcleo accumbens medial y la transmisión
serotoninérgica en la corteza prefrontal medial, los cuales contribuyen a los efectos
antidepresivos (Chaki et al., 2012).
Con respecto al grupo III de los mGluR, hay pocos datos neuroquímicos sobre las
modificaciones de sus receptores tras el tratamiento antidepresivo. Los datos existentes
sugieren que los receptores mGlu7, pero no los receptores mGlu4, son modificados tras
múltiples administraciones del antidepresivo citalopram (ISRS) en diversas regiones del cerebro
que se considera que están implicados en la respuesta clínica a la terapia antidepresiva. No se
producían cambios en la inmunoreactividad de los receptores mGlu4a en el cerebro de rata tras
la administración crónica de imipramina, mientras que la inmunoreactividad de los receptores
mGlu7a decrecía tras un período prolongado con citalopram, pero no con el tratamiento de
imipramina, tanto en la corteza como en el hipocampo. La administración subcrónica con los
fármacos antidepresivos no cambian la acción del agonista del grupo III, ACPT-I, sobre la
acumulación de AMPc estimulada por la forskolina (Pilc et al., 2008).
Los estudios farmacológicos de este grupo de receptores son limitados porque se carece casi por
completo de herramientas farmacológicas biodisponibles y selectivas para los distintos subtipos
de los receptores. No obstante, los estudios conductuales de los receptores del grupo III se han
basado comúnmente en la administración central de compuestos o en la observación de la
conducta de los animales knockout. Así, se observaron efectos antidepresivos del ligando ACTPI tras la administración intracerebrovascular (i.c.v) en la PNF; este efecto fue prevenido por el
antagonista del grupo III CPPG. Además, el compuesto RS-PPG, un agonista del receptor
mGlu8, inducía efectos antidepresivos de manera dosis dependiente en la PNF, tras la
administración i.c.v en ratas. La actividad de ACTP-I fue de nuevo confirmada en la PNF y se
demostró que PHCCC, un modulador alostérico positivo del receptor mGlu4a, administrado i.c.v
en combinación con una dosis no efectiva de ACTP-I, producía efectos antidepresivos. La
especificidad de la interacción fue confirmada por el hecho de que los efectos conductuales eran
bloqueados por CPPG. Así, los datos farmacológicos conductuales sugieren que la activación del
receptor mGlu4 y mGlu8 debe producir efectos antidepresivos; sin embargo, son necesarios más
estudios con otros ligandos selectivos para confirmar esta implicación. Por otro lado, ratones
deficientes del receptor mGlu7 exhiben un fenotipo antidepresivo con una disminución del
tiempo de inmovilidad en la PNF y el TST. No obstante, también se han demostrado efectos
antidepresivos con el agonista del receptor mGlu7, el ligando AMN082, que resultaban ausentes
en los ratones deficientes del receptor mGlu7. Así, aunque existe una disparidad aparente de los
resultados obtenidos de la comparación fenotípica y los fármacos, los receptores mGlu7 deben
estar implicados en los mecanismos relacionados con la depresión (Hashimoto, 2009; Palucha y
Pilc, 2007; Pilc et al., 2008). Una disminución del flujo glutamatérgico, que se ha observado tras
la activación de los receptores del grupo III en numerosas áreas del cerebro, debe ser
responsable de los efectos antidepresivos producidos por los agonistas de los receptores del
grupo III. Aun así, la implicación de los receptores metabotrópicos del grupo III en la depresión
está pobremente definido a día de hoy (Pilc et al., 2008).
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De Castro V. Psiquiatria.com. 2012; 16:30 - http://hdl.handle.net/10401/5867
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De Castro V. Psiquiatria.com. 2012; 16:30 - http://hdl.handle.net/10401/5867
Correspondencia
José Francisco Navarro.
Departamento de Psicobiología.
Facultad de Psicología.
Universidad de Málaga.
Campus de Teatinos s/n. 29071 Málaga.
Email. navahuma@uma.es
Cite este artículo de la siguiente forma (estilo de Vancouver):
De Castro V, Martín-López M, Navarro JF. Receptores metabotrópicos de glutamato: potencial
terapéutico en la esquizofrenia y la depresión. Psiquiatria.com [Internet]. 2012 [citado 04 Dic
2012];16:30. Disponible en: http://hdl.handle.net/10401/5867
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