La melancolía es un subtipo de depresión que tiene unas características básicas que la diferencian de otras depresiones. A pesar de la efectividad del tratamiento farmacológico se caracteriza por una gran tendencia a la recurrencia y cronicidad, constituyendo un importante problema de salud pública mundial y una de las principales causas de incapacidad. El tratamiento del primer episodio se prolongará durante un tiempo no inferior a 9 meses, 2-3 años si es el segundo episodio y de forma indefinida si es un tercer episodio. El tratamiento de la melancolía resistente sigue siendo un desafío para el psiquiatra, entre un 15 y un 45% de los pacientes no responden o sólo parcialmente a un tratamiento en monoterapia. En esta revisión intentamos realizar una actualización de las pautas de tratamiento y eficacia de los distintos antidepresivos en el tratamiento tanto de la fase aguda como a largo plazo de la melancolía. Para finalizar analizamos las estrategias farmacológicas más significativas y documentadas para el tratamiento de la melancolía resistente.