Papel de los receptores metabotrópicos de glutamato en las drogodependencias.

De Castro V, Martín-López M, Navarro JF. Psiquiatria.com. 2012; 16:19
http://hdl.handle.net/10401/5501

Revisión teórica
Papel de los receptores metabotrópicos de glutamato en
las drogodependencias
Vanessa De Castro1*, Mercedes Martín-López2 y José Francisco Navarro3

Resumen
El principal neurotransmisor implicado en la adicción a las drogas ha sido la dopamina. Sin
embargo, en la última década la atención se está dirigiendo hacia el sistema de
neurotransmisión glutamatérgico, y especialmente a los receptores metabotrópicos de
glutamato (mGluR). En este trabajo presentamos una revisión actualizada del papel de los
diferentes grupos de receptores mGlu, que incluyen los grupos I (mGlu 1 y 5), mGlu II (mGlu 2 y
3) y mGlu III (mGlu4, 6, 7 y 8) en la regulación de las drogodependencias. La evidencia
disponible sugiere principalmente una implicación de los receptores de los grupos I y II. En
concreto, los receptores mGlu5 participan en la conducta propia de la consumición, mientras
que los receptores mGlu1 lo hacen en las propiedades facilitadoras de recompensa de las drogas
de abuso. Por otro lado, el grupo II juega un importante papel en el desarrollo de la
drogodependencia y en la expresión de los estados afectivos negativos que se dan durante el
síndrome de abstinencia, aunque el papel que ejercen en este último resulta complejo. En
cambio, la contribución de los mGluR del grupo III en el consumo de drogas y en el síndrome de
abstinencia no está claro, debido a la falta de ligandos selectivos para este grupo.
Palabras claves: Receptores metabotrópicos de glutamato, drogodependencias, modelos
animales, adicción.
Abstract
Dopamine is the main neurotransmitter implicated in drug addiction. However, in the last
decade, attention has been focused to the glutamatergic neurotransmission, especially to the
metabotropic glutamate receptors. In this paper, we present an updated review about the role of
the differents mGlu receptors, including groups I (mGlu 1 and 5), mGlu II (mGlu 2 and 3), and
mGlu III (mGlu4, 6, 7 and 8) in the regulation of drug dependence. The available evidence
suggests a mainly involvement of groups I and II mGlu receptors. Concretely, mGlu5 receptors
are important in driving drug consumption, whereas mGlu1 receptors might be important in the
reward-facilitating properties of addictive drugs. Group II mGlu receptors play an important
role in the development of drug dependence and the expression of the negative affective state
observed during withdrawal. However, the role of group II mGlu receptors in withdrawal
appears complex. By contrast, the contribution of group III mGlu receptors to drug selfadministration and drug withdrawal is unclear, based largely on the lack of selective ligands for
individual group III mGlu receptor subtypes.
Keywords: Glutamate metabotropic receptors, drug dependence, animal models, addiction.

Psiquiatria.com ­ ISSN: 1137-3148
© 2012 De Castro V, Martín-López M, Navarro JF.

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Recibido: 12/04/2012 ­ Aceptado: 22/06/2012 ­ Publicado: 10/07/2012

* Correspondencia: navahuma@uma.es
1,2y3 Departamento de Psicobiología. Facultad de Psicología. Universidad de Málaga

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Introducción
La adicción a las drogas es un trastorno multifacético que produce una enorme carga
socioeconómica, legal y médica en la población. Afecta a la sociedad y a la política pública en
múltiples campos, como es en el ámbito de la salud, la educación, la productividad laboral, la
criminalidad y el sistema de prisiones. Así, el coste de esta situación para la sociedad es
sustancial. Además de los gastos en sanidad y los costes de la falta de productividad, los gastos
son provocados por el sistema judicial criminal, los esfuerzos por reducir la suplantación de
drogas y la provisión del bienestar social (Lynch et al., 2010). Los trastornos relacionados con
sustancias están divididos en dos grupos: aquellos derivados del uso de sustancias, que incluye
el abuso y la dependencia; y los trastornos inducidos por las sustancias, como puede ser la
intoxicación, el síndrome de abstinencia, los delirios, etc., que en última instancia puede derivar
en el desarrollo de una patología dual.
Actualmente, está ampliamente aceptado que la adicción a drogas es el resultado de
interacciones complejas que implican factores ambientales, del desarrollo y genéticos. Desde el
punto de vista conductual, la drogadicción está caracterizada por la transición desde un uso
casual e intermitente de la droga hasta un consumo compulsivo e incontrolado, unido a su vez
con repetidos intentos fallidos para cesar o reducir su consumo. Desde el punto de vista celular y
molecular, el uso repetido de drogas de abuso da lugar, en último término, a neuroadaptaciones
en la expresión génica, citoarquitectura y plasticidad sináptica en varios circuitos cerebrales,
como el circuito límbico, el control ejecutivo prefrontal y los sistemas de recompensa (Olive,
2010). Así, la drogadicción se caracteriza por un afecto positivo inducido por la droga, seguido
de un afecto negativo asociado al síndrome de abstinencia. Tales estados emocionales positivos
y negativos crean la motivación que lleva al consumo compulsivo de las drogas. Durante muchos
años, la investigación se ha focalizado en el estudio de las alteraciones producidas por las drogas
en la neurotransmisión dopaminérgica, demostrándose ampliamente un papel crucial de este
sistema en la adicción a drogas (O´Brien y Gardner, 2005). No obstante, en la última década la
atención se está desplazando hacia el sistema de neurotransmisión del glutamato, de forma
particular hacia los receptores metabotrópicos de glutamato (mGluR).
Los mGluR se localizan en diversas regiones límbicas y corticales del cerebro que están
implicadas en la adicción a drogas (Kenny y Markou, 2004). Fueron Taber y Fibiger (1995)
quienes aportaron una de las primeras evidencias de que los mGluR debían participar en la
regulación de la conducta de autoestimulación eléctrica intracraneal (AEIC). Como es bien
sabido, la electroestimulación intracraneal activa los circuitos de recompensa del cerebro, y se
ha demostrado que la administración de drogas de abuso, incluídos estimulantes psicomotores,
opiáceos y nicotina, disminuye los umbrales de AEIC. Esta disminución de los umbrales de
AEIC inducida por drogas refleja un incremento de la función de recompensa del cerebro lo que,
con toda probabilidad, está en base de los efectos eufóricos que producen las drogas. Así pues,
entender los mecanismos por los que las drogas aumentan esta función de recompensa debe
llevarnos a comprender bien los factores que contribuyen al desarrollo de la drogodependencia.
Se asume que el consumo de drogas (promovido y mantenido por las propiedades
reforzantes de las drogas) es un requerimiento para el desarrollo de la adicción; no obstante, la
adicción no es necesariamente una consecuencia general propia del consumo (Sanchís-Segura y
Spanagel, 2006). En este punto, es necesario aclarar que el término recompensa es
frecuentemente confundido o usado indistintamente con el término reforzador. Recompensa es
un concepto científico, que está asociado al campo de la psicología experimental y tiene tres
acepciones posibles. Primero, se puede utilizar como se usa en un contexto no científico, que
describe un estímulo que tiene consecuencias apetitivas (deseables). Segundo, puede ser usado
(al contrario que castigo) para referirse al aprendizaje contingente donde la emisión de una

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respuesta lleva a un estímulo apetitivo. Este tipo de contingencia es a menudo denominado
reforzamiento positivo. Tercero, igualmente el término recompensa se puede referir a un estado
interno agradable (hedonia) que deriva de la adquisición, uso o consumición de un estímulo
apetitivo. Por otro lado, el término de refuerzo es un concepto amplio que refiere la habilidad de
algunos estímulos (reforzadores) para cambiar la probabilidad de la expresión de repertorios
conductuales específicos de diferentes aprendizajes contingentes (reforzamiento positivo versus
negativo). Este concepto incluye procesos relacionados con la recompensa, pero también
mecanismos dependientes de la misma, que dan lugar a un incremento de la probabilidad de
emisión de una respuesta concreta. Actuando como reforzadores, las drogas pueden promover
cambios en la probabilidad de emisión de respuestas específicas de tres maneras distintas.
Primero, los reforzadores pueden reducir necesidades específicas o "drives". Esta perspectiva
quizás no es esencial para entender las propiedades de las drogas de abuso en los estadios
iniciales de consumición, pero lo más probable es que la importancia de este fenómeno aumente
después de una larga exposición a la droga y/o tras pasar alguna fase de abstinencia o privación.
Segundo, las drogas de abuso pueden actuar como motivadores principales en las contingencias
de reforzamiento positivo. En esas situaciones, otros estímulos asociados con la presencia de las
drogas pueden incluso adquirir propiedades incentivas/motivacionales convirtiéndose en
reforzadores condicionados. Finalmente, y refiriendo el significado del término atribuido por
Pavlov, Thorndike o Hull, los reforzadores pueden aumentar la información almacenada sobre
situaciones donde tienen lugar, a través de procesos que no implican aprendizaje sobre el
reforzador por sí mismo. Así, mediante la promoción de aumentar la fuerza asociativa de
contingencias de respuestas específicas de estímulos, los reforzadores pueden predisponer la
elección de respuestas concretas e incrementar su probabilidad de emisión. Por tanto, estas
diferentes dimensiones de los reforzadores se pueden usar para estudiar el refuerzo inducido
por drogas. De modo que, el concepto tradicional de reforzadores en el campo de la
investigación en la drogadicción, los considera como un estímulo primario apetitivo y sus
propiedades motivacionales son a menudo evaluadas a través de medidas de
preferencia/consumo. Para ello, se han utilizado modelos animales que simulan los efectos de
recompensa, de refuerzo, así como la recaída. Estos métodos incluyen modelos de
autoadministración y discriminación, así como modelos de condicionamiento de preferencia de
lugar que se utilizan para evaluar el refuerzo inducido por la droga y las propiedades reforzantes
(efectos de recompensa), respectivamente. Por otro lado, igualmente se han utilizado otros
métodos que reflejan las diferentes fases de todo el proceso de adicción como la "búsqueda
droga", dependencia o la recaída, incluida la conducta impulsiva; así como otros fenómenos
relacionados como la sensibilización. (Lynch et al., 2010; Markou et al., 1993; O´Brien y
Gardner, 2005; Panlilio y Goldberg, 2007; Perry y Carroll, 2008; Sanchís-Segura y Spanagel,
2006; Steketee y Kalivas, 2011; Vezina y Leyton, 2009).

Receptores metabotrópicos de glutamato y drogadicción
Carroll (2008) ha publicado diferentes investigaciones realizadas con antagonistas del
receptor mGlu5 donde pone de relieve su uso potencial para tratar la dependencia a cocaína,
metanfetamina, opiáceos, nicotina y alcohol. Este subtipo de receptor se encuentra distribuido a
lo largo del sistema nervioso central (SNC) en regiones como el estriado dorsal y el núcleo
accumbens, estructuras que juegan un papel crucial en la drogadicción. Estos estudios han
sugerido que los receptores mGlu5 juegan un papel importante en la regulación de las acciones
reforzantes de las drogas de abuso. Así, ratones nulos del gen de los receptores de mGlu5 no
adquieren la respuesta de autoadministración de cocaína y no muestran una hiperactividad
locomotora inducida por cocaína. Las investigaciones incluso evidencian que el antagonista
MPEP del receptor mGlu5 disminuye la autoadministración de cocaína, tanto en ratones como

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en ratas. Además, otro compuesto más selectivo que el anterior, MTEP, previene la
reinstauración de la autoadministración de cocaína asociada a señales ambientales. El ligando
MPEP disminuye la autoadministración de nicotina en ratas y ratones, atenúa el
condicionamiento de preferencia de lugar inducida por cocaína o morfina en ratones y
disminuye el consumo de alcohol en ratas. De manera dosis dependiente, el MTEP inhibe los
síntomas del síndrome de abstinencia inducidos con naloxona y el MPEP revierte la tolerancia
antinociceptiva de la morfina, pero con una potencia 16 veces menor. Así, tomados en su
conjunto, los resultados sugieren que los receptores mGlu5 juegan un papel crucial en la
regulación de las propiedades farmacológicas de las diferentes drogas de abuso. De este modo,
antagonistas selectivos del receptor mGlu5 deben ser un buen tratamiento farmacológico para la
drogadicción (Lea y Faden, 2006).

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mGluR

SUBTIPO

FÁRMACO

ACCIÓN

mGlu5

MTEP (1, 3 y 10 mg/kg i.p.)

Antagonista

Morfina: 30 mg/kg i.p. (dos
veces al dia, 3 días)

Antagonista

1- Nicotina:
a. Autoadministración: 0.03
mg/kg/infusion
b. Reinstauración de la
respuesta: 0.15 mg/kg s.c.
2- Cocaína
a. Autoadministración: 0.05
mg/kg/infusion

mGlu5

MPEP (1, 3 y 10 mg/kg i.v.)

DROGA

ESPECIE

MODELO CONDUCTUAL

Ratón
(C57BL/6J)

Modelo de dependencia

Rata
(Wistar)

Modelo de autoadministración,
recaída y sensibilización

GRUPO I

Antagonista

Morfina (75 mg/2días s.c.)

Rata (Sprague
Dawley)

EMQMCM (2.5, 5 y
10 mg/kg i.p.)

Antagonista

mGlu1

EMQMCM (5, 10 y
20 mg/kg i.p.)

Antagonista

MTEP (2.5, 5 y
10 mg/kg i.p.)

Antagonista

Nicotina (0.3 mg/kg s.c.)

1- Tratamiento para síntomas
físicos del síndrome de
abstinencia

Palucha et al., 2004

1- Disminución de la respuesta en la
recaída en la nicotina (1, 3 y 10
mg/kg)
2- Reducción de la
autoadministración de nicontina o
cocaína (10 mg/kg)
3- Reducción de los efectos agudos
estimulantes locomotores de la
nicotina (1 y 10 mg/kg) y de la
expresión de sensibilización (10
mg/kg)

Sin efectos adversos

1- Tratamiento para la
prevención del abuso de
drogas y la recaída

Tessari et al., 2004

Sin efectos adversos

1- Tratamiento para síntomas
físicos del síndrome de
abstinencia de los opiáceos

Rasmussen et al.,
2005

Modelo de recaída

Sin evidencia

1- Prevención para la recaída
a la nicotina

Dravolina et al.,
2007

1- Inhibición de la reinstauración de
la respuesta de "búsqueda" de la
droga (5 y 10 mg/kg)

1- Inhibición de la respuesta de
sensibilización de los efectos
motores (todas las dosis)
Morfina:
a. Sensibilización:
10 mg/kg i.p. 3 días
b. Dependencia:
37.5 mg/3días s.c.

Tabla 1. mGluR del grupo I y drogodependencias

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Rata (Wistar)

Ratón (Swiss
albino)

Modelo de sensibilización y
dependencia

AUTOR

Sin efectos adversos

1- Reducción del síndrome de
abstinencia (3 y 10 mg/kg) inducido
con naloxona (10 mg/kg s.c.)

mGlu1

CONCLUSIÓN

1- Reducción del síndrome de
abstinencia (3 y 10 mg) inducido
con naloxona (4 mg/kg)

Modelo de dependencia

MTEP (1, 3, y 10 mg/kg
i.p.)

mGlu5

EFECTOS ADVERSOS

1- Reducción del síndrome de
abstinencia (con todas las dosis)
inducido con naloxona (10 mg/kg
s.c.)

MPEP (1, 3, y 10 mg/kg
i.p.)
mGlu5

RESULTADOS

1- Inhibición de la respuesta de
sensibilización de los efectos
motores (5 y 10 mg/kg)
2- Disminución del síndrome de
abstinencia (5 y 10 mg/kg)
provocado con naloxona (4mg/kg)

1- Uso potencial para el
tratamiento de la respuesta de
"búsqueda" de la droga

Sin efectos adversos

1- Tratamiento para el
síndrome de abstinencia de los
opiaceos
2- Uso potencial para el
tratamiento de la respuesta de
"búsqueda" de la droga

Kotlinska y
Bochensky, 2007

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mGluR

SUBTIPO

FÁRMACO

ACCIÓN

mGlu5

MPEP (1.25, 2.5, 5 y
10 mg/kg i.p.)

Antagonista

mGlu1

JNJ16259685 (0.3, 1,3 y
10 mg/kg i.p.)

Antagonista

DROGA

1-Ketamina
(0.5 mg/kg/infusion)
2-Heroína
(0,05mg/kg/infusion)

GRUPO I

MPEP (1, 3, 10 y
30 mg/kg i.p.)

Antagonista

MPEP (0.3, 1 y 3 mg/kg
i.p.)

Antagonista

mGlu5

mGlu1

mGlu5

Antagonista

EMQMCM (2.5, 5 y
10 mg/kg i.p.)

Antagonista

MTEP (1.25, 2.5 y
5 mg/kg i.p.)

Antagonista

Modelo de autoadministración

RESULTADOS
1-Disminución de la
autoadministración de la ketamina
(5, 10 y 20mg/kg)
2-Disminución de la
autoadministración de la heroína
(20mg/kg)

Rata (LongEvans)

Modelo de refuerzo/recompensa
(paradigma de discriminación)
1- Altera la respuesta de
discriminación (MPEP: 10 g/kg;
Alcohol: 1, 1.7 mg/kg)

Cocaína (10mg/kg i.p.)
MTEP (0.01, 0,1 y
1 mg/kg i.p.)

Rata (LongEvans)

MODELO CONDUCTUAL

1- No afecta a la respuesta de
discriminación
Alcohol (0.1, 0.3, 1 y 1.7
mg/kg i.g.)

mGlu5

ESPECIE

Etanol:
a. Condicionamiento: 0.5
g/kg i.p (10% vol) 15 días
b. Dependencia: 10-12 g/kg
i.g.(20% vol) 7 días

Rata (Sprague
Dawley)

Rata
(Wistar)

Modelo de recaída

EFECTOS ADVERSOS

Sin efectos adversos

1- Tratamiento para el abuso
de drogas

AUTOR

Van der Kan, et al.,
2007

1- Disminución del rango de
respuesta (afectación motora:
acción inespecífica)
1- El receptor mGlu5, pero no
el mGlu1, modula la
Besheer et al., 2009
autoadministración del alcohol
Sin efectos adversos

1- Disminución del rango de
1- Disminución de la reinstauración respuesta con la dosis de 3
de la respuesta de "búsqueda" de la mg/kg (afectación motora:
acción inespecífica)
droga inducida por "priming"
(MPEP:1 y 3 mg/kg; MTEP: 0,1 y 1
mg/kg) o asociada a señales
(MTEP: 1 mg/kg)
Sin efectos adversos

1- Reducción de la expresión de
preferencia de lugar inducida por
etanol (EMQMCM:5, 10 mg/kg;
Modelo de refuerzo/recompensa
MTEP: 2,5, 5 mg/kg)
(paradigma condicionamiento de
2- Disminución de aparición de
lugar) y dependencia
síndrome de abstinencia
EMQMCM:10 mg/kg; MTEP: 2,5, 5
mg/kg)

CONCLUSIÓN

Sin efectos adversos

1- Prevención para la recaída a
la cocaína

Kumaresan et al.,
2009

1- Disminución de los efectos
reforzantes del alcohol:
Prevención para el abuso,
recaída y craving o
ansia/deseo vehemente
2- Prevención del síndrome de
abstinencia

Kotlinska et al.,
2011

Tabla 1 (continuación)

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A continuación, nos detendremos a describir con más detalle algunos de los estudios
que se han llevado a cabo a lo largo de los últimos años (véase la tabla 1). En ellos se han
empleado distintos ligandos de los mGluR del grupo I (mGlu1 y mGlu5), en los diferentes
modelos animales de drogadicción, revelándonos de forma esclarecedora cómo ocurren los
distintos procesos que se dan en el trastorno de adicción a las drogas. Palucha, Branski y Pilc
(2004) han examinado los efectos que ejerce el compuesto MPEP, un antagonista selectivo de
los receptores mGlu5, sobre el síndrome de abstinencia a la morfina inducido con naloxona.
Provocaron en los ratones dependencia a la morfina administrando 30 mg/kg i.p. durante tres
días, dos veces cada día. Dos hora y cuarto después de la última dosis de morfina, inyectaron la
dosis de MTEP (1-10 mg/kg) y al cabo de 45 min provocaron el síndrome de abstinencia con
naloxona (4 mg/kg), un antagonista de los receptores µ opioides. Para evaluar el síndrome de
abstinencia cuantificaron el número de "saltos" que daban los ratones tras la administración de
MTEP. Además, midieron la actividad locomotora espontánea, usando un actímetro. Los
resultados mostraron que las dosis de 3 y 10 mg/kg reducían de manera dosis-dependiente el
número de "saltos" provocado por la naloxona. Además, no disminuía la actividad locomotora
en ninguna de las dosis estudiadas. Concluyen que los antagonistas de los receptores mGlu5
pueden ser una buena solución para tratar los síntomas físicos producidos durante el síndrome
de abstinencia.
Rasmussen, Martin, Berger y Seager (2005), en un estudio similar, investigaron los
efectos que producían los compuestos MPEP (1, 3 y 10 mg/kg i.p.) y MTEP (1, 3 y 10 mg/kg i.p.),
ambos ligandos selectivos del receptor mGlu5, sobre el síndrome de abstinencia de la morfina
provocado con naloxona (10 mg/kg s.c.). A diferencia de Palucha et al. (2004), este trabajo se
llevo a cabo en rata y provocaron la dependencia a la morfina implantando una cápsula de
morfina (75 mg/kg) al día durante dos días. 48 horas después se provocó el síndrome de
abstinencia. Los fármacos se administraron 15 minutos antes de la inyección de naloxona. Así, el
pretratamiento con MPEP (1, 3 y 10 mg/kg i.p.) o MTEP (3 y 10 mg/kg i.p.) disminuía los signos
del síndrome de abstinencia. Por otro lado, analizaron qué efectos ejercían los antagonistas
sobre la activación neuronal del locus coeruleus producida por el síndrome de abstinencia y
vieron que, igualmente, ambos fármacos (MPEP: 10mg/kg; MTEP: 10 mg/kg) reducían esta
activación. Por tanto, los resultados indican claramente la implicación de los receptores mGlu5
en el síndrome de abstinencia a la morfina y sugieren el uso de antagonistas como tratamiento
para del síndrome de abstinencia a los opiáceos, así como de otras drogas de abuso. Resultados
similares obtuvieron en un estudio más amplio Kotlinska y Bochensky (2007). Estos autores
compararon el efecto que producía los ligandos EMQMCM (5, 10 y 20 mg/kg) y MTEP (2.5, 5 y
10 mg/kg), antagonistas de los receptores mGlu1 y mGlu5, respectivamente, en la expresión de
sensibilización de los efectos motores producidos por la morfina. Además, evaluaron cómo
dichos compuestos afectaba al número de "saltos" que los ratones daban cuando sufrían el
síndrome de abstinencia. La sensibilización fue inducida con cinco inyecciones de morfina (10
mg/kg i.p.) cada 3 días a lo largo de 13 días. Siete días después de la última dosis de morfina se
administró una sola dosis de morfina (10 mg/kg i.p.). Los antagonistas se inyectaron 15 minutos
antes de la última dosis de morfina y se cuantificaba la actividad locomotora durante los 60
minutos posteriores. La dependencia a la morfina fue inducida a través de implantes
subcutáneos que contenían 37.5 mg/kg. Tres días más tarde, se provocaba el síndrome de
abstinencia con naloxona (4 mg/kg i.p.). Los resultados mostraron que el pretratamiento con
EMQMCM (5, 10 y 20 mg/kg) y MTEP (5 y 10 mg/kg) inhibía la expresión de sensibilización.
Además, ambos antagonistas, administrados aisladamente, no modificaban los efectos
locomotores agudos (10 mg/kg) que produce la morfina (aumento significativo de la actividad
locomotora). Por otro lado, EMQMCM no disminuía el número de "saltos" precipitado con
naloxona, en ninguna de las dosis estudiadas. Así pues, concluyen que los receptores
metabotrópicos del grupo I (mGlu1 y mGlu5) forman parte en la expresión de los efectos de
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sensibilización a la morfina, pero que a diferencia de los receptores mGlu5, los receptores mGlu1
no están implicados en la expresión del síndrome de abstinencia de la morfina.
En una investigación más reciente, Kotlinska, Bochenski y Danysz (2011), utilizan de
nuevo los compuestos EMQMCM (2.5, 5 y 10 mg/kg) y MTEP (1.25, 2.5 y 10 mg/kg) para
examinar, en esta ocasión, los efectos que producen sobre dos procesos relacionados con la
adicción al alcohol: 1- sobre el condicionamiento inducido por alcohol en el paradigma de
preferencia de lugar y 2- sobre las crisis audiogénicas (CA), convulsiones tónicas-clónicas,
producidas durante el síndrome de abstinencia del alcohol, en ratas. El procedimiento para el
condicionamiento de preferencia de lugar producido por alcohol fue precedido por la
administración intraperitoneal de una sola dosis de alcohol (10%) durante 15 días. De acuerdo
con este método, el pretratamiento inicial de 15 días con alcohol da lugar a una sensibilización
hacia las propiedades reforzantes del alcohol en el procedimiento de condicionamiento de
preferencia de lugar. Los animales fueron condicionados con etanol (0.5 mg/kg, 10% alcohol,
i.p.). Para estudiar los efectos que producían los antagonistas sobre la expresión del
condicionamiento de lugar inducido por etanol, se administraban los diferentes fármacos 15
minutos antes de realizar la prueba. Por otro lado, para estudiar el efecto que producían los
compuestos sobre el síndrome de abstinencia del alcohol, una vez establecida la dependencia
(10-12 g/kg alcohol durante 3 días), entre 10 y 12 horas posteriores a la administración de la
última dosis, provocaban en los animales CA mediante estímulos sonoros altos (92 dB). 15
minutos antes de la prueba se administraban los fármacos (EMQMCM: 2.5, 5 y 10 mg/kg i.p.;
MTEP: 2.5 y 5 mg/kg i.p.). Además, estudiaron la conducta motora. Para ello, midieron la
actividad locomotora con un aparato fotocelular, así como posibles efectos atáxicos o
miorrelajantes mediante el test "rota-rod". Los resultados que obtuvieron indicaron que los
ligandos EMQMCM (5 y 10 mg/kg) y MTEP (2.5 y 5 mg/kg) redujeron significativamente la
expresión de la respuesta de condicionamiento de lugar. Además, ambos antagonistas
(EMQMCM: 10 mg/kg y MTEP: 5 mg/kg) reducían de forma significativa las crisis audiogénicas
inducidas por estímulos sonoros 12 horas después del síndrome de abstinencia en las ratas
dependientes al alcohol. Por otro lado, ninguno de los fármacos (EMQMCM: 2.5 y 10 mg/kg y
MTEP: 1.25 y 5 mg/kg) alteraba la actividad locomotora de las ratas ni tampoco afectaba a la
coordinación motora. Los autores concluyen que los receptores mGlu1 y mGlu5 están
involucrados en la adicción al alcohol. Los dos antagonistas de los receptores del grupo I
disminuían la expresión de los efectos reforzantes condicionados y las crisis audiogénicas del
síndrome de abstinencia, aunque el ligando MTEP era más potente. Lo que sugiere que los
antagonistas de los receptores del grupo I disminuyen las señales asociadas a la droga, siendo
esto último lo que precipita el mantenimiento y la recaída del abuso del alcohol, así como el
"craving" o ansia producido en su ausencia.
Además de los procesos de refuerzo y recompensa, los efectos interoceptivos
(subjetivos) de las drogas representan el segundo proceso principal que regula la conducta de
búsqueda de droga. Besheer et al. (2009) realizaron un estudio para comprobar si los ligandos
MPEP (antagonista selectivo del receptor mGlu5) y JNJ16259685 (antagonista selectivo del
receptor mGlu1) alteraban los efectos interoceptivos que produce el alcohol. Para ello utilizaron
el paradigma de discriminación, entrenando a las ratas a discriminar alcohol (1 g/kg i.g., RF 10).
Los resultados mostraron que el JNJ16259685 (0.3, 1 y 3 mg/kg) no alteraba la respuesta de
discriminación al alcohol, produciendo además afectación motora. Por otro lado, el antagonista
de receptor mGlu5, MPEP (10 mg/kg i.p.-1 y 1.7 g/kg i.g. alcohol), bloqueaba la respuesta de
discriminación. No obstante, se observó una disminución del rango de respuesta, aunque esto
ocurría en una dosis que no producía alteraciones motoras inespecíficas. Para confirmar la
especificidad de la función del receptor mGlu5, examinaron otro antagonista, MTEP (1 y 3
mg/kg), y observaron que la dosis más alta (MTEP: 3 mg/kg i.p.-Alcohol: 1.7 g/kg i.g.) también
reducía la respuesta discriminativa. Asimismo, esta reducción no fue acompañada de un cambio

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en el rango de respuesta. Teniendo en cuenta, que los receptores mGlu1 se expresan de forma
abundante en el cerebelo -región que está implicada en la regulación de la actividad y
coordinación motora- y que los receptores mGlu5 lo hacen predominantemente en el núcleo
accumbens ­región implicada en la regulación de los efectos del alcohol-, la disociación
funcional de estos receptores tiene que estar relacionado con los patrones de expresión y el
papel de esas regiones en la regulación de la conducta. Así, observaron que el antagonismo del
receptor mGlu5 produce una importante inhibición de la actividad neuronal en el núcleo
accumbens (dado por una reducción significativa del factor de transcripción c-Fos). Además,
esta especificidad anatómica de la función del receptor fue apoyado por la ausencia de los
efectos del antagonismo en la región dorso-medial del caudado-putamen, así como por la
similaridad de los patrones de expresión citológicos y la densidad relativa de los receptores
mGlu5 entre las regiones. Más aún, confirmaron la participación funcional de los receptores
mGlu5 mediante su activación con CHPG, un agonista selectivo, ya que producía un aumento
significativo de los efectos discriminativos en una dosis de alcohol baja (0.5 g/kg). Y este
aumento de la activación de los receptores en esta región era bloqueada por MPEP. Así pues, los
datos parecen indicar que la actividad de los receptores mGlu5 en el núcleo accumbens es
necesaria y suficiente para la total expresión de los efectos interoceptivos del alcohol. Los
autores concluyen que el receptor mGlu5 debe regular el consumo del alcohol, integrando la
información de los efectos de refuerzo y recompensa producidos por el alcohol.
En un estudio anterior, Tessari et al. (2004) investigaron el papel del receptor mGlu5 en
la conducta de consumo de nicotina, cocaína y comida. Examinaron los efectos del antagonista
MPEP sobre los receptores mGlu5 en la autoadministración intravenosa de la nicotina, así como
la conducta de "búsqueda de droga" como consecuencia de una recaída -provocada con nicotina. Para ver si los resultados se podían generalizar a otras drogas de abuso o reforzadores
naturales, también estudiaron sus efectos en la autoadministración de cocaína y comida.
Además, analizaron la influencia de MPEP sobre los efectos estimulantes locomotores
producidos por la nicotina y sobre la expresión de sensibilización debido a la administración
repetida e intermitente de la misma. Igualmente, evaluaron la coordinación motora para
descartar posibles efectos inespecíficos del compuesto. Para llevar a cabo el experimento, en
primer lugar entrenaron a las ratas a autoadministrarse nicotina (0.03 mg/kg/infusión) o
cocaína (0.5 mg/kg/infusión), a través de un programa de refuerzo hasta alcanzar el criterio
establecido (RF 2), en un modelo de autoadministración. La reinstauración de la respuesta fue
provocada con una inyección de nicotina (0.15 mg/kg s.c.) 24 horas después de la última sesión
de autoadministración de nicotina. Los tratamientos, vehículo o MPEP (1, 3 y 10 mg/kg i.v.)
fueron administrados 5 minutos antes de empezar la sesión de recaída. Los resultados pusieron
de manifiesto que el tratamiento con MPEP reducía la conducta de búsqueda de droga inducida
con nicotina. Además, disminuía la autoadministración de cocaína y nicotina, sin afectar a la
autoadministración de comida. Igualmente, reducía tanto los efectos locomotores agudos
producidos por la nicotina, así como la expresión de sensibilización. No obstante, estos efectos
no se pueden atribuir a ninguna afectación motora inespecífica. De hecho, aunque la
administración intravenosa de MPEP (1 y 10 mg/kg) reducía de manera temporal la actividad
espontánea locomotora durante los primeros 25 minutos, demostraron que no afectaba a la
ejecución en el test de aceleración de "rota-rod" cuando el compuesto era administrados 5 y 30
minutos antes de la prueba. De modo que el antagonismo de los receptores mGlu5 es una diana
potencial para el tratamiento farmacológico del abuso de drogas y la adicción. Así lo refieren van
der Kam, de Vry y Tzschentke (2007) y por ello quisieron comprobar si la acción de MPEP de
disminuir la autoadministración de diversas drogas se puede extender a otras dos drogas
susceptibles de abuso, como la heroína (0.05 mg/kg/infusión) y la ketamina (0.5
mg/kg/infusión). Una vez establecida la respuesta de autoadministración intravenosa (AAI) de
heroína (RF 10) o de ketamina (RF 3), las ratas fueron tratadas con MPEP (1.25, 2.5, 5, 10 y 20

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mg/kg i.p.). Encontraron que el pretratamiento con MPEP (5, 10 y 20 mg/kg i.p.) reducía de
forma dosis-dependiente la AAI de ketamina, mientras que sólo la dosis más alta (MPEP: 20
mg/kg i.p.) disminuía la AAI de heroína. Además, estos efectos eran específicos ya que la
autoadministración de comida no se veía alterada ni por el fármaco administrado aisladamente,
ni en combinación con ketamina o heroína. Por tanto, los autores concluyen que este efecto
diferencial del compuesto sobre la autoadministración intravenosa de la ketamina o de la
heroína está relacionado con un tipo particular de droga autoadministrada o con su relativa
eficacia como reforzador. En consecuencia, en un estudio posterior, los mismo autores, van der
Kam et al. (2009a) estudiaron si el compuesto MPEP afecta a los efectos de recompensa de la
ketamina y la heroína usando el paradigma de condicionamiento de preferencia de lugar (CPL).
En primer lugar examinaron la capacidad de la ketamina (0.1, 3.16, 10 y 31.6 mg/kg i.p.),
heroína (0.1, 0.25 y 0.5 mg/kg/i.p.) y MPEP (10 mg/kg i.p.) para inducir CPL y si el tratamiento
junto MPEP durante la adquisición alteraba la respuesta de preferencia de lugar. En segundo
lugar, investigaron si esta coadministración afectaba al periodo de tiempo de extinción del CPL
inducido por la ketamina o la heroína. En último lugar, comprobaron el efecto que ejercía sobre
la reinstauración de la respuesta una vez extinguida. Los resultados indicaron que la ketamina y
la heroína inducían CPL con una dosis mínima efectiva de 10 mg/kg y 0.25 mg/kg,
respectivamente; además, MPEP (1-31.6 mg/kg i.p.) no inducía CPL por sí solo. No obstante, la
coadministración con MPEP indica una dosis efectiva mínima de 1 mg/kg para la ketamina y
0.05 mg/kg para la heroína para establecer CPL. Por tanto, multiplica por 10 o por 5 los efectos
de la ketamina o heroína respectivamente, sobre la respuesta de preferencia de lugar
condicionada. Igualmente, ralentiza la extinción del CPL inducida con ketamina, pero no
inducida con heroína. Además, una vez extinguida la respuesta, MPEP fue capaz de reinstaurar
la respuesta condicionada de lugar, incluso en aquellos animales que no fueron previamente
condicionados al compuesto. Por tanto, estos resultados sugieren que una dosis moderada de
MPEP (10 mg/kg i.p.) potencia los efectos de recompensa de la ketamina y heroína. Es más, los
datos ponen de manifiesto que los efectos de atenuación de la AAI de la ketamina y heroína,
visto en la investigación anterior, se deben a un incremento -más que a una disminución- de los
efectos de refuerzo/recompensa de estas sustancias. Estos resultados lleva a los investigadores
(van der Kam et al., 2009b) a plantearse finalmente si el ligando MPEP posee una efecto de
recompensa actuando como un reforzador positivo intrínseco. Para ello examinaron: (a) si las
ratas entrenadas a autoadministrarse ketamina (0.5 mk/kg/infusión, RF 3) y heroína (0.05
mg/kg/infusión, RF 10) mostraban esta conducta de consumo cuando la droga era sustituída
por MPEP (1 mg/kg/infusión) y, (b) si las ratas adquieren la respuesta de AAI con MPEP (1
mg/kg/infusión). Además, midieron los efectos de recompensa en el CPL después de la AAI de
MPEP (0.3, 1, 3 y 10 mg/kg i.v.). Así, encontraron que la sustitución con MPEP, en las ratas que
aprendieron a autoadministrarse ketamina o heroína, mantuvo la conducta estable de
autoadministración, mientras que el grupo salino presentaba un perfil típico de extinción. De
igual modo, comprobaron que las ratas aprendían a autoadministrarse MPEP, a diferencia del
grupo salino. Además, MPEP inducía CPL con una dosis mínima efectiva de 3 mg/kg. En
conclusión, los resultados muestran claramente que el ligando MPEP tiene un efecto intrínseco
de reforzador positivo y de recompensa. En suma, se sugiere que la capacidad del MPEP de
reducir la autoadministración de drogas resulta, al menos en el caso de la ketamina y la heroína,
de su capacidad de actuar como sustituto de la droga de abuso.
Por otro lado, Dravolina et al. (2007) evaluaron la implicación de los receptores mGlu1
sobre la conducta de recaída a la nicotina. En concreto, examinaron los efectos que producía
EMQMCM (2.5, 5 y 10mg/kg i.p.), antagonista del receptor mGlu1, sobre la reinstauración de la
respuesta (recaída) una vez extinguida la respuesta de autoadministración de nicotina. Para ello,
la respuesta de reinstauración fue inducida a través de señales ambientales asociadas a la
nicotina o bien precipitándola mediante una inyección "priming" de nicotina (0.3 mg/kg s.c.).

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Los resultados mostraron que la administración de EMQMCM (5 y 10 mg/kg s.c.) inhibía
significativamente la reinstauración de la respuesta de la conducta de búsqueda de nicotina
inducida por señales. Sólo la dosis más alta (10 mg/kg) disminuía el rango de respuesta a la
comida. Finalmente, el pretratamiento con EMQMCM (5 mg/kg) prevenía la reinstauración de
la respuesta si era inducida por el "priming" de nicotina. En resumen, los resultados sugieren
que el compuesto EMQMCM atenúa la reinstauración de la respuesta extinguida ya sea
inducida por señales ambientales como por la propia nicotina. Y esto ocurre a dosis que no
afectan a la conducta mantenida previamente por comida. En conclusión, el antagonismo de los
receptores mGlu1 afecta negativamente la capacidad de la nicotina, o de las señales asociadas a
ella, de reinstaurar la respuesta ya extinguida de la conducta de autoadministración. Esto
sugiere que el bloqueo de los receptores mGlu1 previene la recaída al tabaco. En un estudio
similar, Kumaresan et al. (2009) quisieron replicar los resultados de los efectos de MPEP sobre
la recaída a la cocaína (como por ejemplo, se vio en el estudio de Tessary et al. 2004, citado
anteriormente) y extender esos resultados al ligando MTEP, un antagonista más potente y
selectivo de los receptores mGlu5. Además, también comprobaron el efecto que ejercía la
administración de microinyecciones directamente sobre el núcleo accumbens, región que juega
un importante papel en la conducta de recaída a la cocaína. Los resultados indicaron que MPEP
(1 y 3 mg/kg i.p.) y MTEP (0.1 y 1 mg/kg) disminuían de manera dosis dependiente la
reinstauración de la respuesta de búsqueda droga inducida por una inyección de cocaína (10
mg/kg). Además, ninguno de los dos compuestos influyó en la reinstauración de la respuesta a
la sacarosa, lo que indica que los efectos en la conducta de búsqueda de cocaína eran específicos
del refuerzo. De manera adicional, la administración de MPEP (1 µg/0.5µl) en el núcleo
accumbens disminuyó de forma significativa la reinstauración de la respuesta inducida por una
inyección de "priming" de cocaína. Estos datos sugieren que, a determinadas dosis para los
receptores mGlu5, los compuestos MPEP y MTEP, interrumpen específicamente la conducta de
búsqueda de cocaína, sin producir efectos motores inespecíficos. Por tanto, abogan por el uso de
antagonistas de los receptores mGlu5 como potenciales dianas terapéuticas para el tratamiento
de la recaída a la cocaína, ya sea inducido por señales externas o por la cocaína. Además,
sugieren que la activación del núcleo accumbens debe promover la recaída del consumo de
cocaína.
A la vista de los resultados, se puede afirmar que los estudios farmacológicos han
revelado una clara evidencia de la implicación de los receptores metabotrópicos del grupo I en la
regulación del consumo, recompensa, refuerzo y recaída de la conducta adictiva. No obstante,
este grupo de receptores también median los procesos cognitivos como el aprendizaje y
memoria, plasticidad y extinción. Y, curiosamente, déficits en estas formas de cognición
aparecen frecuentemente entre las personas drogodependientes. Así pues, la evidencia de estos
déficits es manifestada por la conducta de perseverancia en el consumo de drogas a pesar de las
consecuencias negativas, la falta de control de impulso, el poco control sobre la toma de
decisiones, los daños en la memoria de trabajo y los déficits atencionales. En consecuencia, los
circuitos cerebrales, los sistemas de neurotransmisión y los sustratos celulares y moleculares
que median la drogadicción se superponen considerablemente con aquellos que están en base a
los procesos normales de aprendizaje y memoria (Olive, 2010). Por ejemplo, la administración
aguda o subcrónica de diversas drogas como la cocaína, anfetamina, nicotina, opiáceos o
alcohol, puede inducir o modular la potenciación a largo plazo (LTP) o la depresión a largo plazo
(LTD) del potencial sináptico, dos marcadores celulares de la plasticidad neuronal, en
estructuras cerebrales como el hipocampo, la vía dopaminérgica mesoacumbens y varias
regiones del sistema límbico. Estas mismas regiones son las que median la memoria contextual,
episódica y emocional, así como el aprendizaje espacial, los hábitos y el aprendizaje de
incentivos. Las neuroadaptaciones que se producen debido al uso crónico de las drogas pueden
llevar a la perseveración de la conducta de búsqueda de droga, hipersaliencia de estímulos

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asociados a la droga y una "huella" aprendida del consumo de drogas en el cerebro. Del mismo
modo, los mGluR del grupo I están involucrados en la plasticidad sináptica normal e inducida
por drogas (Grueter, McElligott y Winder, 2007) y en las conductas de recompensa, refuerzo y
recaída, así como en los procesos cognitivos relacionados con la adicción. La revisión de Olive
(2010) pone de manifiesto cómo los modelos animales de adicción han revelado que los
antagonistas de los mGluR del grupo I, particularmente del receptor mGlu5, reduce la
autoadministración de prácticamente todas las drogas de abuso, si bien todavía queda por
responder a la pregunta acerca de qué cambios cognitivos producen estos compuestos que
resultan en una reducción de las conductas de consumo y búsqueda de droga. Finalmente, en
contraste con los antagonistas de los receptores mGlu5, el autor nos muestra estudios recientes
que indican cómo moduladores alostéricos positivos de los receptores mGlu5 aumentan la
plasticidad sináptica y mejora varios aspectos de la cognición, incluido aprendizaje espacial,
flexibilidad conductual y extinción de la conducta de búsqueda de droga. En conclusión,
mientras que la inhibición de la función del receptor mGlu1 debe reducir las conductas
relacionadas con la recompensa, refuerzo y recaída, la modulación alostérica positiva de los
receptores mGlu5 debe incluso mejorar la cognición y revertir potencialmente algunos de los
déficits cognitivos asociados al uso crónico de drogas.
Así pues, la drogadicción es a menudo descrita como un trastorno cognitivo que está
caracterizado por una disfunción de los circuitos de recompensa y de la toma de decisiones,
dando lugar a una pérdida de flexibilidad conductual necesaria para abstenerse de la búsqueda
de droga. Por tanto, las personas drogodependientes tienen un alto riesgo de recaída después de
largos períodos de abstinencia. Se piensa que esto ocurre como resultado de las
neuroadaptaciones a largo plazo inducidas por las drogas sobre la transmisión glutamatérgica y
dopaminérgica en los circuitos mesocorticolímbicos y cortico-estriales (Feltenstein y See, 2008),
donde precisamente se expresan, de manera notable, los receptores metabotrópicos del grupo
II. Los receptores mGlu2/3 controlan la liberación de glutamato y de dopamina a través de las
estructuras mesocorticolímbicas que están involucradas en los procesos de recompensa y de
búsqueda de droga, y su función es reducida después de una exposición prolongada a las drogas
de abuso. Se ha demostrado en modelos preclínicos que los receptores mGlu2/3 regulan estos
procesos de recompensa y búsqueda de droga, en parte a través de la capacidad de los receptores
para controlar la liberación de glutamato y dopamina, respectivamente. Específicamente, la
administración sistemática o local en ciertas estructuras del cerebro de agonistas de los
receptores mGlu2/3 reduce el valor de la recompensa de la mayoría de las drogas de abuso e
inhiben la reinstauración de la respuesta de búsqueda de droga. Habida cuenta la capacidad de
los agonistas de los receptores del grupo II para compensar y posiblemente revertir las
neuroadaptaciones inducidas por las drogas producidas en el sistema mesocorticolímbico, este
tipo de receptores emergen como una nueva posible diana terapéutica para reducir la recaída en
la drogadicción (Moussawi y Kalivas, 2010).
En la tabla 2, se detallan diversos estudios realizados con distintos ligandos específicos
de los receptores mGlu2/3.

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mGluR

SUBTIPO

FÁRMACO

ACCIÓN

LY354740 (0.15, 0,3 y
5 mg/kg i.p.)

Agonista

Morfina: 30 mg/kg i.p. (dos
veces al dia, 3 días)

Agonista

Anfetamina:
a.Sensibilización:
1 mg/kg i.p.
b. Autodaministración:
100 µg/kg/infusion

GRUPO II

LY379268
a.Sensibilización:
1 mg/kg i.p.
b.Autoadministración:
100 µg/kg/infusion

DROGA

mGlu2/3
LY404039 (0.3, 1, 3 y
5 mg/kg)

LY379268
a. agudo: 0.3, 1 y
3 mg/kg s.c.
b. crónico: 1 mg/kg 14días

Agonista

Agonista

Alcohol (15 %vol.)

Nicotina
(0,03 mg/kg/infusión)

Tabla 2. mGluR del grupo II y drogodependencias

Psiquiatria.com ­ ISSN: 1137-3148
© 2012 De Castro V, Martín-López M, Navarro JF.

ESPECIE

MODELO CONDUCTUAL

Rata
(Wistar)

Modelo de dependencia

Rata (Sprague
Dawley)

Modelo de sensibilización y
autoadministración

RESULTADOS
1- Reducción del síndrome de
abstinencia (con todas las dosis)
inducido con naloxona (4 mg/kg)

1- Bloquea la expresión de
sensibilización producida por la
previa exposición a la anfetamina
2- Disminuye la autoadministración
de anfetamina

EFECTOS ADVERSOS

CONCLUSIÓN

1- Efectos sedativos
1- Tratamiento para los
(ansiolíticos y motores) con la distintos estadios de la
dosis de 5 mg/kg.
dependencia a drogas

AUTOR
Klodzindska et al.,
1999

Sin efectos adversos

1- Tratamiento para el abuso
de drogas
2- Prevención de la recaída
asociada a señales

Kim, et al., 2005

Rata P
(preferencia
por alcohol)

1- Reduce la respuesta de
autoadministración en la fase de
recuperación espontánea
2- Disminuye la respuesta de
Modelo de autoadministración y
autoadministración en la fase de la
recaída
recaída
3- No varia el autocomsumo en
condiciones normales de
mantenimiento de consumo

Sin efectos adversos

1- Tratamiento para el abuso
de alcohol
2- Prevención para la recaída
al alcohol

Rodd et al., 2006

Rata
(Wistar)

1- Disminución de la
autoadministración de nicotina (1 y
Modelo de autoadministración y 3 mg/kg)
recaída
2- Disminución de la reinstauración
de la respuesta inducida por señales
ambientales (1 y 3 mg/kg)

1-Desarrollo de tolerancia a
partir de los 10 días
(1 mg/kg)
2-Disminución de la
autoadministración de comida:
Acción inespecífica (3 mg/kg)

1- Implicación de los
receptores en los procesos
motivacionales y de
recompensa de la
autoadministración de nicotina
y recaída

Liechti et al., 2007

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Klodzinska et al. (1999) examinaron el efecto de LY354740 (0.15, 0.3 y 5 mg/kg i.p.), un
agonista selectivo de los receptores mGlu2/3, sobre el síndrome de abstinencia de la morfina
provocado con naloxona (4 mg/kg i.p.) Los resultados mostraron que todas las dosis reducían
de forma significativa los "saltos" inducidos con naloxona. Por otro lado, se observaron efectos
ansiolíticos del compuesto usando el test de Vogel (LY354740: 0.5 y 1 mg/kg), y el test de Aron
(LY354740: 4 y 8 mg/kg). Además, encontraron que disminuía de manera dosis dependiente la
actividad espontánea locomotora (LY354740: 2, 4 y 8 mg/kg) aunque no afectaba a la
coordinación motora medido con el test de "rotarod". Así, concluyen que los efectos sedativos
producidos por el fármaco deben contribuir a la inhibición de los efectos del síndrome de
abstinencia de la morfina. No obstante, su efectividad con la dosis más pequeña (0.3 mg/kg),
que no tiene ningún efecto en la actividad locomotora, apunta hacia la especificidad de la acción
del compuesto. Por tanto, los mGluR del grupo II deben participar en la modulación de distintos
estadios de la dependencia a drogas. De hecho, en un estudio posterior, Modafferi et al. (2009)
examinaron los efectos que producía el tratamiento crónico con morfina y la expresión de los
receptores metabotrópicos de glutamato mGlu1, mGlu5 y mGlu2/3 en el núcleo accumbens y
caudado-putamen. Las ratas recibieron tratamiento de morfina durante 14 días, aumentando las
dosis de forma progresiva desde 10 hasta 140 mg/kg. La densidad de los receptores fue medida
después del tratamiento crónico y tras 1, 3, y 14 días desde la aplicación de la última dosis de
morfina. Los resultados mostraron que la expresión de los mGluR del grupo I no se veía
afectada en ninguna de las regiones estudiadas tras el tratamiento crónico ni tampoco durante el
síndrome de abstinencia de la morfina. Con respecto al grupo II, el tratamiento crónico tampoco
afectaba a la expresión de los receptores mGlu2/3 en el núcleo accumbens o caudado-putamen.
Por el contrario, un incremento a largo plazo de la expresión de los receptores se observó
durante el síndrome de abstinencia. No obstante, este incremento era selectivo porque, a
diferencia del núcleo accumbens, no sucedieron cambios en la expresión de los receptores
mGlu2/3 en el caudado-putamen. Por tanto, estos resultados apoyan la implicación de los
receptores mGlu2/3 en la modulación del síndrome de abstinencia de la morfina.
Por otro lado, Kim et al. (2005) analizaron los efectos que el agonista LY378368 ejercía
sobre la expresión de sensibilización a la anfetamina. Los resultados evidenciaron que la
expresión de los efectos de sensibilización producido por la anfetamina (1 mg/kg i.p.) eran
bloqueados tras la administración sistemática de LY379268 (1 mg/kg i.p.), y el bloqueo era
selectivo ya que el compuesto no producía efectos de sensibilización por sí solo. Incluso, la
activación de los receptores del grupo II disminuía el aumento excesivo de dopamina y
glutamato observado en el núcleo accumbens, región que está relacionada con la conducta
locomotora y conducta de autoadministración de drogas. Además, examinaron el efecto de la
activación de los receptores sobre la autoadministración de la droga. Para ello, se permitió a las
ratas el libre acceso a una solución compuesta por la mezcla de anfetamina y LY379268. Así, los
resultados mostraron que las ratas continuaban autoadministrándose la solución, aunque no
exhibían el aumento de respuesta que presentaban las que se autoadministraban sólo la
anfetamina (100 µg/kg/infusión). Concluyen que la activación de los receptores metabotrópicos
del grupo II previene la expresión de diferentes manifestaciones de la sensibilización a la
anfetamina, incluido el aumento de autoadministración de la droga. Por tanto, estos receptores
representan una importante diana para la intervención terapéutica del abuso de drogas.
Resultados parecidos obtuvieron Rodd et al. (2006). En esta ocasión los investigadores
examinaron los efectos que producía otro agonista de los receptores mGlu2/3, LY404039 (0.1, 1
y 3 mg/kg i.p.) sobre la conducta de autoadministración del alcohol (15%) en un modelo de
recuperación espontánea de la respuesta de búsqueda de alcohol. Igualmente, exploraron los
efectos que producía sobre la recaída, tras un período de privación al alcohol. Además,
estudiaron la respuesta de mantenimiento de consumo. Así, LY404039 reducía la respuesta
hacia el etanol en el test de recuperación espontánea. Incluso, reducía la expresión del efecto de
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la privación del alcohol durante la fase de recaída, aunque no disminuía la respuesta de
autoconsumo de etanol bajo las condiciones de mantenimiento. Por tanto, estos resultados
indican que la activación de los receptores mGlu2/3 inhibe la expresión de la búsqueda de
alcohol y la conducta de recaída, apoyando la hipótesis de que los agonistas de estos receptores
deben ser terapéuticos para el mantenimiento de la abstinencia en la drogadicción. Estos
resultado son confirmados, asimismo, por Zhao et al. (2006), quienes analizaron el efecto que
producía el compuesto LY379268 (0.3, 1 y 3 mg/kg s.c.), un agonista de los receptores mGlu2/3,
en la conducta de recaída al alcohol, en rata. Así, el objetivo del estudio fue determinar: (a) si la
activación del receptor disminuía no sólo la reinstauración de la respuesta inducida por señales
externas sino también inducida por estrés (choques eléctricos) y, (b) identificar potenciales
sustratos neuronales a través de los cuales la activación de los receptores del grupo II modifica
la reinstauración de la respuesta de búsqueda de alcohol. Los resultados mostraron que el
agonista LY379268 bloqueaba de manera dosis-dependiente la reinstauración de la respuesta
inducida tanto por choques eléctricos como por los estímulos discriminativos asociados al
alcohol. Por otro lado, no afectaba a la respuesta hacia la comida. Además, estos efectos eran
acompañados por la modulación de la expresión de c-Fos en el hipocampo y amígdala. Los
autores concluyen que este grupo de receptores son una posible diana terapéutica para la
prevención de la recaída. Finalmente, Liechti et al., (2007), usando el mismo compuesto,
quisieron comprobar los efectos que producía LY379268 (0.3 1 y 3 mg/kg s.c.), sobre la
autoadministración de la nicotina (0.03 mg/kg/infusión), así como sobre la recaída. Además,
comprobaron el efecto que tendría la administración directa del agonista (LY379268 0.3, 0.6 y 1
µg i.c.) sobre el nucleo accumbens (Nac) y el área tegmental ventral (ATV), regiones que están
implicadas en los procesos motivacionales y de recompensa, relacionados con el abuso de
drogas y la drogodependencia. Encontraron que la administración sistémica ((LY379268: 1 y 3
mg/kg s.c.), así como la administración intracraneal en el Nac (LY379268: 1 µg i.c.) y AT
(LY379268: 0.6 y 1 µg i.c.), disminuía la autoadministración de nicotina. Además, no afectaba al
consumo de comida. Es más, la autoadministración de nicotina produce una regulación a la baja
de los mGluR del grupo II, en las regiones corticolímbicas del cerebro, incluido el núcleo
accumbens y el ATV; esto es demostrado por una disminución del acoplamiento de los
receptores mGlu2/3 a las proteínas-G. No obstante, observaron efectos de tolerancia hacia el
fármaco a partir de los 14 días de tratamiento continuo, volviendo gradualmente a los ni