A la hora de administrar tratamiento antidepresivo a las pacientes con cáncer de mama que reciben tamoxifeno, es importante que el antidepresivo no interfiera con el tratamiento oncológico, y presente un buen perfil de tolerabilidad.
► Introducción y objetivos
De acuerdo con lo estimado, en 2012 el cáncer de mama generó la muerte de aproximadamente 521 000 mujeres. Este es el tipo de cáncer más frecuente y, en la mayoría de los casos, es positivo para receptores hormonales (RE+), lo cual se asocia con la administración de tamoxifeno, un modulador selectivo del receptor de estrógenos.
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La unión del tamoxifeno a los receptores estrogénicos genera agonismo o antagonismo estrogénico según el tejido considerado. En la mama, la droga actúa como antagonista, ya que inhibe la unión del receptor a los estrógenos y, en consecuencia, la expresión de varios genes. Como resultado se observa la inhibición del crecimiento tumoral.
En las mujeres con cáncer de mama, el tratamiento adyuvante con tamoxifeno durante cinco años disminuye las recurrencias y la mortalidad durante los primeros 15 años de seguimiento en un 40% y un 30%, respectivamente.
En pacientes con metástasis, el tamoxifeno permitió la disminución del tamaño tumoral y el aumento de la supervivencia, aunque cerca del 50% de las pacientes no responden a la droga, en tanto que el 30% de ellas presentan recurrencias. Hasta el momento se desconocen los factores que influyen sobre la respuesta al tamoxifeno.
No obstante, la variación de la expresión y de la actividad del receptor estrogénico puede conferir resistencia. Además, la eficacia del tamoxifeno es afectada por los polimorfismos genéticos de las enzimas implicadas en su metabolismo y en la generación del metabolito principal, denominado endoxifeno.
La conversión de tamoxifeno en endoxifeno tiene lugar gracias a la acción de las isoenzimas 2D6 del citocromo P450 (CYP2D6). En consecuencia, el genotipo CYP2D6 puede influir sobre la respuesta al tratamiento.
De todos modos, hasta el momento no se cuenta con información concluyente al respecto. Según lo informado en estudios recientes, la valoración de la concentración plasmática de tamoxifeno y su metabolito podría tener una utilidad pronóstica superior y favorecer el cumplimiento terapéutico.
Las isoenzimas CYP2D6 están implicadas en la activación de diferentes tipos de drogas. Los polimorfismos de los genes que codifican para dichas isoenzimas generan un nivel considerable de variabilidad interpersonal en términos de velocidad de metabolismo.
Así, los individuos pueden ser metabolizadores lentos (ML), intermedios (MI), extensos (ME) o ultrarrápidos (MU), lo cual afecta la exposición a las drogas y sus metabolitos y la respuesta al tratamiento.
El tamoxifeno es una prodroga y su unión a los receptores estrogénicos es débil. Para actuar debe ser convertido en endoxifeno, cuya afinidad por los receptores aumenta hasta 100 veces. Esto sucede mediante biotransformación hepática con participación de las enzimas del CYP450.
El genotipo explica la variabilidad de la concentración de endoxifeno, aunque la información disponible al respecto es heterogénea.
El presente estudio se llevó a cabo con el objetivo de evaluar la información disponible sobre el mejor antidepresivo para el tratamiento de las pacientes con cáncer de mama en tratamiento con tamoxifeno.
► Interacción entre los antidepresivos y el tamoxifeno
La presencia de un trastorno depresivo mayor puede tener lugar hasta en el 30% de las pacientes con cáncer de mama
Existen numerosos medicamentos que inhiben las isoenzimas CYP2D6. Esto puede disminuir los niveles de endoxifeno, especialmente en pacientes ML. En este sentido debe destacarse la combinación de tamoxifeno con determinados antidepresivos que, a su vez, son sustratos o inhibidores del CYP2D6.
Los inhibidores pueden ser fuertes (IF), moderados (IM) o leves (IL). Según Preskorn y colaboradores, la combinación de tamoxifeno con drogas IF tiene un efecto significativo y genera un cambio fenotípico al enlentecer el metabolismo.
Por ejemplo, en pacientes tratados con desvenlafaxina de liberación prolongada se concluyó que en ausencia de un genotipo de ML, existe una conversión hacia el fenotipo ML debido a la combinación de drogas que son metabolizadas por el CYP2D6.
Debe tenerse en cuenta que en el metabolismo del tamoxifeno también están implicadas otras isoenzimas como CYP3A4 y CYP2C9/19. En consecuencia, la consideración del genotipo y de la actividad del CYP2D6 no resulta suficiente para tomar decisiones terapéuticas.
Desafortunadamente, no existen estudios que esclarezcan este panorama, en tanto que las recomendaciones vigentes sobre la elección de antidepresivos para los pacientes que reciben tamoxifeno no fueron actualizadas de acuerdo con las cuestiones mencionadas.
► Elección de antidepresivos en pacientes con cáncer de mama
La presencia de un trastorno depresivo mayor puede tener lugar hasta en el 30% de las pacientes con cáncer de mama. No obstante, tanto el diagnóstico como el tratamiento de la depresión en pacientes oncológicos son insuficientes.
Esto se debe a las dificultades relacionadas con la realización del diagnóstico diferencial entre la depresión propiamente dicha y la reacción a la enfermedad.
Además, los síntomas asociados con el cáncer y su tratamiento pueden coincidir con los criterios para el diagnóstico de depresión. A esto se suma la estigmatización que implica el diagnóstico psiquiátrico y el temor a los efectos adversos de los antidepresivos.
La ausencia de diagnóstico y tratamiento de la depresión en pacientes oncológicos tiene consecuencias considerables, como las dificultades para cumplir el tratamiento, el aumento del dolor y la disminución de la calidad de vida.
De acuerdo con los resultados de un metanálisis, la presencia de trastorno depresivo mayor (TDM) o el aumento de la frecuencia de los síntomas depresivos se asocian con un aumento de la mortalidad de los pacientes oncológicos.
En presencia de cáncer de mama también se informó un aumento de la mortalidad de las pacientes jóvenes con TDM.
En la actualidad se recomienda que las pacientes con cáncer de mama que tienen depresión reciban tratamiento antidepresivo siempre que se consideren las interacciones potenciales con otras drogas como el tamoxifeno. A esto se suma el tratamiento psicológico, la realización de talleres y la aplicación de terapias complementarias como el yoga y la acupuntura.
El uso de antidepresivos también tiene lugar en pacientes con trastornos de ansiedad, dolor neuropático, anorexia y caquexia, insomnio y cansancio o fatiga. Debe destacarse que el uso de antiestrógenos en pacientes con cáncer de mama puede exacerbar los síntomas depresivos y ansiosos y provocar sofocos con una frecuencia elevada.
Ciertos antidepresivos como los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) escitalopram, citalopram, paroxetina y, en menor medida, sertralina, resultaron eficaces en pacientes oncológicas con dichos síntomas. En cuanto a los inhibidores de la recaptación de serotonina y noradrenalina (IRSN) se destacan la venlafaxina y la desvenlafaxina.
Hasta el momento no se cuenta con información concluyente sobre la eficacia relativa de los antidepresivos en pacientes con cáncer de mama. Ante la administración de tamoxifeno es recomendable emplear un antidepresivo que no inhiba en forma significativa el metabolismo del antiestrógeno.
Otras consideraciones que deberían tenerse presentes incluyen las interacciones farmacocinéticas, los efectos adversos y las características de las pacientes.
Debido a que la mayoría de los antidepresivos tienen un perfil similar de eficacia, la elección de la droga a administrar en pacientes oncológicos debe tener lugar según la afectación potencial de la calidad de vida. Esto resulta en la consideración de los ISRS como drogas de primera línea, al igual que la vortioxetina o los antidepresivos duales.
Las drogas más potentes como los antidepresivos tricíclicos deben emplearse en pacientes con cuadros más graves debido al perfil menos favorable de interacciones farmacológicas y tolerabilidad.
Siempre debe evaluarse la interacción entre la droga antidepresiva y los quimioterápicos. Si se administran quimioterápicos hepatotóxicos o polifarmacia, se recomienda evitar los antidepresivos más hepatotóxicos. En cuanto al tramadol, droga empleada con frecuencia en pacientes oncológicos, su metabolismo tiene lugar exclusivamente mediante la acción del CYP2D6.
En consecuencia, puede afectar el metabolismo del tamoxifeno. Además, su combinación con antidepresivos serotoninérgicos puede favorecer la aparición de un síndrome serotoninérgico. Otro punto importante que debe tenerse en cuenta es que los antidepresivos serotoninérgicos disminuyen la agregación plaquetaria, con lo cual pueden potenciar el efecto de las drogas anticoagulantes. También puede observarse una prolongación del intervalo QT en pacientes bajo tratamiento antiarrítmico.
En pacientes con cáncer de mama debe evitarse el aumento ponderal debido a que afecta el pronóstico. En consecuencia, no se aconseja el tratamiento con mirtazapina, en tanto que el bupropion puede ser adecuado debido a que no genera aumento de peso.
Algunos ISRS, especialmente la sertralina, la vortioxetina y la venlafaxina pueden inducir vómitos, con lo cual no se aconseja su uso en pacientes que reciben quimioterapia. En cuanto a la disfunción sexual, los antidepresivos que menos la afectan son el bupropion y la mirtazapina.
La prescripción de un antidepresivo a las pacientes con cáncer de mama que reciben tamoxifeno puede disminuir los síntomas depresivos así como otros generados por el tratamiento oncológico. Esto puede ser beneficioso.
Por ejemplo, los antidepresivos con efecto ansiolítico pueden escogerse para pacientes con ansiedad con el fin de evitar el uso de drogas adicionales, en tanto que los antidepresivos que no interfieran con la calidad del sueño (e incluso la mejoren) deben ser considerados en pacientes con trastornos del sueño.
En presencia de sofocos, se recomienda administrar citalopram, desvenlafaxina, escitalopram o venlafaxina, ya que pueden disminuir dichos síntomas. Además, algunos antidepresivos como la duloxetina tienen efecto analgésico, lo cual resulta beneficioso en pacientes con polineuropatía secundaria a la quimioterapia.
Finalmente, la quimioterapia puede afectar el funcionamiento cognitivo. Este denominado “trastorno cognitivo asociado a quimioterapia” puede agravarse en presencia de depresión. Estos pacientes pueden beneficiarse al recibir vortioxetina o bupropion, aunque es necesario contar con más información al respecto.
► Conclusión
Ante la necesidad de administrar un tratamiento antidepresivo a las pacientes con cáncer de mama que reciben tamoxifeno, se recomienda no utilizar inhibidores potentes del CYP2D6, aunque no se cuenta con información suficiente para indicar las ventajas de una droga sobre otra.
En consecuencia, la elección debe tener lugar según el perfil de seguridad e interacciones farmacológicas potenciales de las drogas. Los antidepresivos más recomendados son el citalopram, la desvenlafaxina, el escitalopram, el milnacipran y la vortioxetina, en tanto que algunas pacientes pueden beneficiarse ante la administración de otras drogas como la sertralina, la venlafaxina o el bupropion.
Es importante que el antidepresivo no interfiera con el tratamiento oncológico, no tenga interacciones farmacológicas significativas y presente un buen perfil de tolerabilidad. Hasta el momento no es posible definir la utilidad de la genotipificación del CYP2D6 para conocer la eficacia clínica del tamoxifeno en pacientes con cáncer de mama.
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