La neuroimagen y el análisis epigenético revelan nuevos locus epigenéticos en el trastorno depresivo mayor

Las modificaciones epigenéticas, como la metilación del ADN, juegan un papel crucial en la fisiopatología del trastorno depresivo mayor (TDM).

La metilación del ADN, un proceso que afecta la expresión génica sin alterar la secuencia del ADN, se ha asociado con diversos trastornos psiquiátricos, incluido el TDM. Sin embargo, aún quedan muchos aspectos por descubrir en cuanto a los loci epigenéticos específicos vinculados a este trastorno y cómo estas modificaciones pueden influir en la estructura cerebral.

Este estudio se propuso identificar nuevos loci epigenéticos asociados al TDM utilizando perfiles de metilación del ADN, y explorar cómo estos loci podrían estar correlacionados con cambios en el grosor cortical en pacientes con TDM.

Métodos

Se incluyeron 350 pacientes con TDM y 161 controles sanos (HC) en el estudio de asociación de todo el epigenoma (EWAS, por sus siglas en inglés). Los análisis incluyeron la evaluación de la metilación del ADN, la alteración del número de copias (CNA) y los perfiles de la red genética en el grupo de TDM.

Adicionalmente, 234 pacientes con TDM y 135 controles sanos participaron en un análisis de metilación combinado con neuroimagen, que se centró en la relación entre los niveles de metilación del ADN y el grosor cortical en regiones cerebrales clave. Para este análisis, se utilizó la correlación parcial de Pearson, lo que permitió estimar la relación entre el grosor cortical y la metilación del ADN en regiones específicas del cerebro, con un enfoque especial en las áreas prefrontales.

Resultados

Se identificaron 2018 sondas metiladas diferencialmente (DMP) y 351 regiones metiladas diferencialmente (DMR) entre los pacientes con TDM y los controles sanos. Los genes asociados con las DMP se concentraron en dos redes funcionales clave vinculadas al sistema nervioso central, lo que sugiere que las alteraciones epigenéticas afectan directamente la función cerebral en pacientes con TDM.

El análisis de neuroimagen reveló que los pacientes con TDM mostraban patrones específicos de cambios en el grosor cortical, incluyendo adelgazamiento en regiones prefrontales y engrosamiento en algunas áreas del lóbulo occipital.

Específicamente, el grosor de la corteza prefrontal ventrolateral izquierda (VLPFC), en la región conocida como pars triangularis, se correlacionó negativamente con la metilación del ADN en ocho DMP asociadas con seis genes: EML6, ZFP64, CLSTN3, KCNMA1, TAOK2 y NT5E.

Conclusión

Este estudio proporciona evidencia novedosa sobre las interacciones entre la metilación del ADN y los cambios en el grosor cortical en pacientes con TDM.

La correlación negativa entre el grosor cortical de la VLPFC y los niveles de metilación de ocho DMP sugiere que estas alteraciones epigenéticas podrían estar influyendo en la atrofia cortical observada en pacientes con TDM, particularmente en áreas del cerebro que son clave para el procesamiento emocional y la regulación del comportamiento.

Estos hallazgos podrían ofrecer nuevas perspectivas sobre los mecanismos biológicos subyacentes en el TDM, lo que a su vez podría contribuir al desarrollo de intervenciones terapéuticas más precisas dirigidas a las alteraciones epigenéticas.

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