Introducción:El manejo terapeútico de la depresión psicótica resistente adolece de una escasez llamativa de estudios empíricos controlados de respuesta a tratamiento. Cuestiones como la eficacia de los nuevos antipsicóticos, la eficacia de los nuevos antidepresivos, las interacciones entre los nuevos fármacos, los árboles de decisión en 2ª y 3ª líneas de tratamiento, las dosis óptimas...
Introducción:
El manejo terapeútico de la depresión psicótica resistente adolece de una escasez llamativa de estudios empíricos controlados de respuesta a tratamiento. Cuestiones como la eficacia de los nuevos antipsicóticos, la eficacia de los nuevos antidepresivos, las interacciones entre los nuevos fármacos, los árboles de decisión en 2ª y 3ª líneas de tratamiento, las dosis óptimas y las características de los pacientes respondedores/ resistentes permanecen aún poco claras1. Las indicaciones alternativas a la terapia electroconvulsiva (TEC) se rigen en la actualidad fundamentalmente por las guías terapeúticas consensuadas por expertos, en lugar de hacerlo por los resultados de los estudios de investigación. Así, la Guía de Tratamiento Psicofarmacológico del Trastorno Bipolar del Massachusetts General Hospital 2 recoge, tras revisar ampliamente la literatura, 1276 opciones diferentes de tratamiento en 48 situaciones clínicas específicas, lo que da idea de la diversificación de las opciones en la práctica real. Se presenta un caso de trastorno bipolar del tipo ciclador rápido, en fase actual de depresión delirante, discutiéndose a continuación algunos aspectos relativos al uso de psicofármacos de última generación, posibles interacciones, seguridad y eficacia de la combinación.
Caso clínico:
Paciente de 58 años de edad diagnosticada de trastorno afectivo bipolar de 30 años de evolución. Entre sus antecedentes orgánicos destacan hipertensión arterial en tratamiento con calcioantagonistas, y diabetes mellitus tipo II controlada con dieta y antidiabéticos orales. En los últimos años ha presentado múltiples fases maniacas y depresivas graves, sin apenas períodos libres de síntomas, por lo que puede catalogarse como cicladora rápida, y ha seguido diversas pautas psicofarmacológicas con reguladores del humor, antidepresivos y antipsicóticos, mostrando una respuesta sólo parcial.
El episodio actual de depresión delirante, precedido por uno de manía, se caracteriza por afectación severa de la capacidad hedónica anticipatoria y consumatoria, anorexia, pérdida importante de peso, insomnio de patrón medio y distal, tristeza grave y un valorable correlato de inquietud psicomotriz y ansiedad, por lo que, desde el punto de vista psicopatológico, puede caracterizarse como depresión agitado-ansiosa. La paciente presenta además ideas delirantes de culpa, de abandono por parte de su esposo (que cree merecer), hipocondría (taponamiento rectal, enfermedad cerebral maligna) y ruina. Tras respuesta muy pobre a la combinación de valproico + ISRS durante 4 semanas, se instauró tratamiento con carbamacepina 1000 mgr/día (niveles plasmáticos en rango terapeútico), risperidona 6 mgr/día y venlafaxina, cuya dosis fue incrementándose hasta alcanzar los 375 mgr/día al final de la 1ª semana de tratamiento. Se controló la tensión arterial 2 veces al día y se realizó también control electrocardiográfico, ambos sin anomalías. La respuesta al tratamiento fue evaluada mediante la Hamilton Depression Rating Scale (HDRS), determinándose la puntuación al inicio (que resultó en 52 puntos), a las 4 semanas (53 puntos) y a las 8 semanas (14 puntos). La respuesta clínica comenzó a evidenciarse al inicio de la 5ª semana de tratamiento, haciéndose ostensible durante las semanas sucesivas, y se cuantificó a las 8 semanas en un 72% de la puntuación inicial. Como efectos indeseables clínicamente relevantes únicamente se objetivaron sedación diurna moderada y sequedad bucal.
Discusión:
La necesidad de tratamiento permanente con un regulador del humor (litio, valproico, carbamacepina) en el trastorno afectivo bipolar es algo fuera de toda duda en el momento actual2. Dentro del amplio abanico de antidepresivos potencialmente útiles, los Inhibidores Selectivos de la Recaptación de Serotonina (ISRS), bupropion y venlafaxina se perfilan como los fármacos más utilizados y seguros, siendo así recomendados por los consensos de expertos2. También se prefieren los nuevos antipsicóticos como olanzapina o risperidona a los convencionales2.
Venlafaxina presenta como ventaja potencial sobre los ISRS y bupropion su mecanismo de acción mixto (inhibición de la recaptación de noradrenalina y serotonina), su cinética lineal dosis-respuesta3 y su seguridad contrastada a altas dosis en estudios naturalísticos realizados con muestras extensas4. Esta seguridad a dosis elevadas está contrastada también para los ISRS, aunque no del todo para bupropion, que presenta riesgo de convulsiones de forma dosis-dependiente5-6. Se ha señalado asimismo que el riesgo de interacciones vehiculadas por las diferentes isoenzimas del citocromo P450 hepático podría ser también menor para venlafaxina que para los ISRS7. Concretamente, venlafaxina es un inhibidor débil del isoenzima CYP2D6, y carece prácticamente de acción sobre CYP1A2, CYP3A4 y CYP2C7. La respuesta a venlafaxina (dosis media 260 mgr/día) en una serie de depresivos resistentes a las 8 semanas de tratamiento podría situarse alrededor del 58% de los casos (reducción superior al 50% en la puntuación inicial HDRS), y la remisión (reducción superior al 75% en HDRS) alrededor del 28%, lo que significa que un 86% de pacientes resistentes responden cuando el fármaco es utilizado a dosis altas. El efecto indeseable potencialmente más peligroso de venlafaxina, el incremento dosis-dependiente de la tensión arterial diastólica3, no se presentó en nuestra paciente a pesar de ser hipertensa en tratamiento, lo que se confirmó con TA diastólicas inferiores a 100 mm Hg en todas las determinaciones. Tampoco se registraron alteraciones electrocardiográficas atribuibles al tratamiento.
En cuanto a las interacciones, se sabe que carbamacepina es un potente inductor enzimático hepático, por lo que autoinduce su propio metabolismo y también el de otros fármacos8. Las concentraciones plasmáticas de otros principios activos administrados simultáneamente pueden de este modo reducirse, obligando a un ligero incremento de dosis de éstos. Un estudio reciente9 ha demostrado una disminución en la concentración plasmática total de risperidona + 9-hidroxirisperidona (metabolito activo) en un grupo de pacientes tratados con carbamacepina en relación al grupo control y a los tratados con valproico, lo que podría tener relevancia clínica. Esta interacción podría estar vehiculada a través de la inducción enzimática de CYP3A4 producida por carbamacepina9. Venlafaxina también podría alterar la cinética de risperidona, pero en un sentido opuesto: disminución del aclaramiento oral en un 38%, del aclaramiento renal en un 20%, e incremento de un 32% en el área bajo la curva de concentración/tiempo10. Esta interacción venlafaxina-risperidona podría contrarrestar, curiosamente, la producida en la combinación carbamacepina-risperidona.
Finalmente y a modo de conclusiones, merece la pena resaltar los siguientes contenidos:
- Venlafaxina ha resultado una alternativa antidepresiva segura y eficaz en nuestro caso, aunque debe monitorizarse la tensión arterial y el EKG cuando se usa a dosis elevadas.
- La elevación de los niveles plasmáticos de risperidona + 9-hidroxirisperidona que se puede producir por efecto de venlafaxina podría ser contrarrestada por la acción inductora enzimática de carbamacepina.
- Los efectos indeseables de la combinación han sido escasos, bien tolerados y sin apenas relevancia clínica.
- Se precisan ensayos clínicos y estudios naturalísticos con series amplias que sienten las bases de la prescripción de fármacos de nueva generación en el trastorno bipolar, así como su eficacia y seguridad.
BIBLIOGRAFIA:
1.- Rothschild AJ. Management of psychotic, treatment-resistant depression. Psychiatr Clin North Am 1996; 19: 237-52.
2.- Sachs GS, Printz DJ, Kahn DA, Carpenter D, Docherty JP. The Expert Consensus Guideline Series: Medication Treatment of Bipolar Disorder 2000. Postgrad Med 2000; April, spec no: 1-104.
3.- Ruiz Doblado S. Hacia una nueva generación de antidepresivos: venlafaxina. Farmacoter 1997; 14: 13-20.
4.- De Montigny C, Silverstone PH, Debonnel G, Blier P, Bakish D. Venlafaxine in treatment- resistant major depression: a Canadian multicenter, open-label trial. J Clin Psychopharmacol 1999; 19: 401-6.
5.- Ruiz Doblado S. Bupropion en la dependencia a nicotina. Psiquiatr Biol 1999; 6: 246-50.
6.- Kaplan HI, Sadock BJ. Bupropion. En: Kaplan HI, Sadock BJ (eds). Manual de farmacoterapia en Psiquiatría. Buenos Aires, Waverly Hispánica, 1993: 75-77.
7.- Owen JR, Nemeroff CB. New antidepressants and the cytochrome P450 system: focus on venlafaxine, nefazodone, and mirtazapine. Depress Anxiety 1998; 7S: 24-32.
8.- Kaplan HI, Sadock BJ. Carbamacepina. En: Kaplan HI, Sadock BJ (eds). Manual de farmacoterapia en Psiquiatría. Buenos Aires, Waverly Hispánica, 1993: .
9.- Spina E, Avenoso A, Facciola G, Salemi M, Scordo MG, Giacobello T, et al. Plasma concentrations of risperidone and 9-hydroxyrisperidone: effect of comedication with carbamacepine or valproate. Ther Drug Monit 2000; 22: 481-5.
10.- Amchin J, Zarycranski W, Taylor KP, Albano D, Klokowski PM. Effect of venlafaxine on the pharmacokinetics of risperidone. J Clin Pharmacol 1999; 39: 297-309.
7,2 créditos
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