Resumen
Importancia:
La disfunción relativa al ácido ?-aminobutírico de la neurotransmisión gabaérgica (GABA) en la fisiopatología de las principales psicosis ha sido bien establecida por el trabajo de distintos grupos a lo largo de varias décadas, incluyendo la regulación a la baja ampliamente replicada de GAD1. Antes de la expresión génica, la red de análisis en el hipocampo de humanos implica a una red más amplia de genes, la denominada red de regulación GAD1, en la regulación de la expresión GAD1. Varios genes dentro de esta red de regulación GAD1 muestran cambios de expresión específicos del diagnóstico y de los sectores dentro de los circuitos del hipocampo, que influyen en la expresión anormal de la GAD1 en la esquizofrenia y el trastorno bipolar.
Objetivo:
Investigar la hipótesis de que la metilación del ADN aberrante contribuye a una expresión anormal específica de circuitos y de diagnóstico de los genes de la red de regulación GAD1 en la enfermedad psicótica.
Diseño, método y participantes:
Este estudio asociación epigenética con focalización en los genes de la red reguladora de GAD1 se llevó a cabo entre el 1 de julio de 2012 y el 30 de junio de 2014. Las muestras de tejido de hipocampo humano postmortem se obtuvieron de 8 pacientes con esquizofrenia, 8 pacientes con trastorno bipolar y 8 participantes de control sanos emparejados por edad, sexo, intervalo postmortem y otros factores de confusión potenciales del Centro de Recursos de Tejido Cerebral de Harvard, en el Hospital McLean, en Belmont, Massachusetts. Mediante microdisección láser, se extrajo ADN de tejido del estrato oriens del cornu ammonis 2/3 (CA2/3) y del CA1 hipocampo humano postmortem, modificado por bisulfito, y se evaluó con el BeadChip Infinium HumanMethylation450 (Illumina, Inc). El subconjunto de loci CpG asociados con genes de la red de regulación GAD1 fue analizado en la versión 3.1.0 del software R (R Foundation) utilizando el paquete minfi. Los resultados fueron validados mediante pirosecuenciación de bisulfito.
Principales resultados y Medidas:
Los niveles de metilación en red reguladora GAD1 1308 asociada con los loci CpG fueron evaluados tanto en sitios individuales para identificar diferencialmente posiciones metiladas como al compartir información entre sondas colocalizadas para identificar regiones diferencialmente metiladas.
Resultados:
Un total de 146 posiciones diferencialmente metiladas con una tasa de detección de falsos inferior a 0,05 fueron identificadas a través de 6 grupos (2 ubicaciones de circuito en cada una de las 3 categorías de diagnóstico), y 54 regiones diferencialmente metiladas con P <0,01 fueron identificadas en comparaciones de un solo grupo. Cambios de metilación fueron enriquecidos en MSX1, CCND2 y DAXX en loci específicos dentro del hipocampo de los pacientes con esquizofrenia y trastorno bipolar.
Conclusiones y relevancia:
Este trabajo muestra los cambios de metilación del ADN específicos del diagnóstico y el circuito en un subconjunto de genes de la red regulatoria GAD1 en el hipocampo humano con esquizofrenia y trastorno bipolar. Estos genes participan en la regulación de la cromatina y el control del ciclo celular, apoyando el concepto de que la disfunción gabaérgica establecida en estos trastornos está relacionada con la perturbación de la fisiología interneuronal gabaérgica en lugares específicos dentro del circuito del hipocampo humano.
