Aplicaciones de la melatonina en Psiconeuroinmunoendocrinología

Papel de la Melatonina en la Fisiología del Sueño

La melatonina es un metoxindol derivado de la serotonina, sintetizado tanto en la glándula pineal como en una gran variedad de tejidos periféricos (Fig. 1). Sólo la melatonina producida por la glándula pineal entra en el plasma, circula asociada a la albúmina y llega a diferentes órganos efectores, comprendidos tanto por el SNC como por tejidos periféricos [1]. La melatonina pineal representa en el organismo una señal circulante del tiempo, reguladora del sistema circadiano y de los ritmos diarios y anuales. La melatonina se metaboliza en el hígado y sus metabolitos se excretan por orina. Entre éstos, el más importante es la 6-hidroximelatonina, y su forma sulfatada (6-sulfatoximelatonina) provee un método seguro de medición de la hormona y de su ritmo circadiano.

Actualmente es aceptado que la noche se codifica químicamente para los ritmos circadianos a través de la melatonina, una verdadera “hormona de la oscuridad”. Diversos estudios en los últimos 10 años han demostrado que la melatonina provee una señal interna de sincronización del ritmo sueño-vigilia y de otros numerosos ritmos circadianos [1]. Como tal, la melatonina constituye un elemento idóneo para modificar la periodicidad de dichos ritmos, o inducirlos en situaciones en los que tales ritmos se amortiguan o desaparecen.

Una de estas condiciones es el envejecimiento. El insomnio del geronte constituye un síntoma frecuente en la población general y una de las causas más importantes de consumo crónico y abuso de hipnóticos. El envejecimiento se caracteriza por cambios en la calidad del sueño [2]. Los estereotipos de la disminución del alerta durante el día y despertar de madrugada de las personas mayores a partir de la quinta década de la vida reflejan esos cambios y son reportados por aproximadamente un tercio de los pacientes mayores en consultas médicas. Aunque la atenuación de la amplitud es el cambio más marcado, también se manifiestan avances en fase y en acortamiento de los períodos y desincronización de los ritmos circadianos.

Con el envejecimiento se produce una disminución del ritmo de secreción de la melatonina y de la temperatura corporal [3-6]. La degeneración de neuronas de los núcleos supraquiasmáticos hipotalámicos (localización del oscilador circadiano) (Fig. 2) y la disminución en el número de pinealocitos y en la amplitud del ritmo de melatonina con la edad podrían relacionarse en el geronte tanto con el insomnio como con cambios de conducta (disminución de la actividad física- estimulación lumínica) [7]. Otros ritmos circadianos, incluido la temperatura corporal y la secreción de cortisol, están también alteradas con la edad [2,8].

El ritmo sueño-vigilia es la expresión más ostensible de la acción del oscilador circadiano. Tres mecanismos son responsables del fenómeno del sueño: (1) un proceso homeostático (llamado “S” por “sleep”), determinado por la historia previa de sueño y vigilia del individuo. El proceso “S’” se manifiesta por la propensión al sueño aumentada observable luego de una privación de sueño. Es probable que dependa tanto de factores neurales como de la acumulación de factores humorales inductores del sueño. (2) Un proceso circadiano (llamado “C” por “circadian”), controlado por el marcapasos endógeno e independiente de la historia previa de sueño y vigilia. El proceso “C” comprende la tendencia del sueño a iniciarse en la fase de caída de la temperatura corporal y la terminación del sueño durante la fase de incremento de la temperatura. (3) Un proceso ultradiano con una periodicidad de 90 min, perceptible tanto dentro del sueño (alternancia del sueño REM y no-REM con esta periodicidad) como en la vigilia (periodicidad de ~90 min en máximos y mínimos de atención y vigilia). Los niveles de melatonina circulante se correlacionan con la propensión al sueño en individuos normales y con periodos de siestas durante el día en ciegos [9].

Se conoce desde antiguo que la administración de melatonina produce fatiga y sueño en humanos, sin efectos colaterales apreciables [10]. En estudios recientes se ha verificado que la melatonina afecta al sueño modificando dos mecanismos distintos: (a) aumenta la propensión al sueño [11] y sincroniza el reloj circadiano [12]. El primero de estos efectos es demostrado luego de la administración de melatonina durante el día, cuando los niveles circulantes son muy bajos [13].

El segundo de los efectos, la sincronización del reloj circadiano, se manifiesta por la capacidad de la melatonina para alterar los ritmos de temperatura corporal y mejorar los trastornos del sueño atribuibles al “jet-lag”, trabajo nocturno y cuadro de fase retardada de sueño [12,14-21] así como en ciegos [22-25] en los que la secreción de melatonina es normal pero no sincronizada con el día externo. Dado que el efecto reductor de la temperatura corporal ocurre más tarde que la inducción del sueño pareciera que tal efecto de la melatonina no está vinculado en forma causal con la caída de temperatura [26]. Resta aún por definirse cuál de los dos efectos: el circadiano a través del proceso “C” o la reducción del nivel de vigilia a través del proceso “S”, predomina en la acción de la melatonina.

Trastornos del Sueño y Alteración de la Secreción de Melatonina

Hemos señalado que la concentración nocturna de melatonina se reduce con la edad. Asimismo, varias condiciones clínicas anormales (p.ej., neuropatía diabética, insuficiencia autonómica, enfermedad coronaria, accidentes cerebrovasculares, neoplasias) y la administración de fármacos (p.ej., beta-bloqueantes, clonidina, ibuprofeno, naloxona, alcohol, benzodiacepinas) disminuyen los niveles séricos de melatonina [27-29]. Se han detectado ritmos anormales de melatonina en pacientes con insomnio primario (edad 25-65 años) en comparación con controles apareados por sexo y edad [30,31]. En mujeres añosas con insomnio la excreción urinaria de 6sulfatoximelatonina es menor a lo normal [32]. Los niveles circulantes de melatonina en pacientes jóvenes y de edad media con insomnio primario fueron menores que los de controles sanos. En pacientes añosos con insomnio de mantenimiento relacionado con la edad una alta proporción (50%) mostraron bajos niveles nocturnos de melatonina [33]. En nuestro laboratorio hemos verificado una correlación entre la excreción urinaria de 6-sulfatoximelatonina y calidad del sueño en mujeres pero no en hombres.

Los cambios reportados en el patrón del sueño en la edad avanzada incluyen el aumento del número y duración de los episodios de despertares, las fases de no soñar disminuyen en número y en duración, la primera fase del sueño REM ocurre más temprano en la noche y la tendencia a quedarse dormido durante el día aumenta [2]. Las quejas de dificultad para conciliar y mantener el sueño y de somnolencia diurna son más frecuentes entre pacientes mayores que entre pacientes de cualquier otro grupo de edad, y las evidencias indican que la disminución de la secreción de melatonina está asociada con trastornos del sueño en personas mayores.

Sujetos añosos con insomnio o depresión mostraron ritmos de excreción de 6sulfatoximelatonina perturbados [34]. En otro estudio no pudo demostrarse una relación entre la cantidad de 6-sulfatoximelatonina en orina y calidad del sueño en voluntarios añosos [34]; sin embargo, se observó una correlación con el tiempo total de sueño y de despertares.

Las anormalidades del sueño en enfermedades cardíacas crónicas podrían acompañarse de una disminución en la liberación nocturna de melatonina [35]. En pacientes hipertensos tratados con bloqueantes beta (atenolol, propranolol, metoprolol) las alteraciones del sueño se correlacionan con la caída en los niveles de melatonina [36]. La clonidina y los antiinflamatorios no esteroides causan ocasionalmente insomnio, hecho consistente con sus efectos inhibitorios sobre la secreción de melatonina [37-40]. Todas esta observaciones son compatibles con una función fisiológica promotora del sueño de la melatonina.

Pacientes con enfermedad coronaria no especificada presentan niveles disminuidos de melatonina durante la noche [28]. Sin embargo, dichos resultados no permiten discriminar si tal cambio es un hecho común en la afección coronaria o constituye un marcador de estado de la enfermedad. Además, no es claro si esta disminución está vinculada al tratamiento con bloqueantes beta adrenérgicos. Hemos recientemente examinado la excreción nocturna de 6-sulfatoximelatonina en orina en pacientes con enfermedad coronaria estable o con angina inestable [41]. La excreción urinaria de 6-sulfatoximelatonina fue significativamente menor en pacientes con angina inestable que en pacientes con angina estable o normales. También se correlacionó negativamente con la edad en individuos normales pero no en los coronarios. La excreción de 6-sulfatoximelatonina en pacientes tratados con bloqueantes adrenérgicos beta no difirió de los no tratados. Es decir, en la enfermedad coronaria se produce menos melatonina, hecho relacionado con riesgo mayor de infarto miocárdico y/o muerte y desvinculado del la existencia o no de bloqueo adrenérgico beta [41].

Ensayos Terapéuticos con Melatonina en los Trastornos del Sueño

Si la deficiencia de melatonina es causa más que marcador del insomnio, el reemplazo mediante la administración exógena de melatonina debiera ser beneficioso. En jóvenes, ello es dudoso. James et al. [42] comunicaron una mejoría subjetiva pero no objetiva en calidad de sueño en 10 insomnes jóvenes tratados con 1 o 5 mg de melatonina. Ellis et al. [43] reportaron falta de efecto de melatonina (5 mg) en la evaluación subjetiva del sueño en 14 pacientes insomnes de edad media.

En cambio en pacientes añosos, en los que existe insuficiencia de melatonina endógena, el tratamiento con melatonina demostró tener efecto terapéutico. Esto fue demostrado en pacientes con insomnio sin otros trastornos [44], en insomnes añosos que sufrían varias afecciones crónicas relacionadas con la edad y recibían otras medicaciones [5] y en enfermos con tratamiento con benzodiacepinas [45]. En estos estudios el reemplazo con melatonina durante 1 a 3 semanas indujo un aumento en la calidad y duración del sueño. Una dosis menor de melatonina (0.3 mg) también fue efectiva en pacientes añosos [46]. Hughes et al. [33] observaron una mejoría en insomnio de mantenimiento en viejos luego de administrar 0.5 mg de melatonina por 2 semanas. En todos los casos hubo ausencia de efectos colaterales de la melatonina.

Debe notarse que la melatonina ha demostrado ser efectiva para facilitar el discontinuado de benzodiacepinas en sujetos con insomnio [45,47]. Esto es de importancia porque los pacientes que usan hipnóticos benzodiacepínicos suelen desarrollar dependencia y experimentan rebote del insomnio luego de su interrupción. Así, la terapia con melatonina es una herramienta efectiva para disminuir el uso de benzodiacepinas en pacientes con trastornos del sueño.

En el hombre, la melatonina conduce al mejoramiento, no sólo la calidad del sueño sino también del alerta, una diferencia sustancial con lo que normalmente se obtiene con hipnóticos como las benzodiacepinas, que en muchas oportunidades mejoran el sueño con deterioro del alerta durante el día. La melatonina ha demostrado así ser un tratamiento promisorio en el tratamiento de los trastornos del sueño en personas mayores [48].

La incorporación de la melatonina como fármaco abre la posibilidad de manipular en forma directa el sistema circadiano en el hombre. Su margen de seguridad es alto. Se han utilizado dosis hasta de 1 g/día por meses con mínimos efectos adversos (somnolencia) y sin signos de acción tóxica en hígado, riñones o médula ósea. Se han efectuado estudios de toxicidad subaguda de la melatonina en pacientes con melanoma tratados con dosis de 80-100 mg/día en algunos casos durante 5 años, con resultados semejantes [49].

En nuestro laboratorio hemos examinado las consecuencias de la administración de 3 mg diarios de melatonina durante 6 meses en 22 pacientes (16 mujeres) de edad promedio 60 ± 9 años con diagnóstico de insomnio primario [50]. Los pacientes recibieron 3 mg de melatonina p.o. 30 min antes de dormir durante 6 meses. Previo al inicio del tratamiento se determinó la excreción urinaria nocturna de 6-sulfatoximelatonina y en forma basal y luego de los 6 meses se determinaron en sangre: hemograma, hepatograma, lípidos y niveles de prolactina, TSH, estradiol y FSH. No se observaron diferencias entre muestras basales y a los 6 meses para las hormonas examinadas. Tampoco se observaron diferencias en hemograma, hepatograma o lípidos entre ambos tiempos. Sí se observó una correlación negativa entre niveles de 6-sulfatoximelatonina urinaria y edad, hallazgo en concordancia por lo previamente descrito en la literatura. Estos resultados indican la falta de toxicidad de la melatonina en dosis efectivas para el tratamiento del insomnio [50].

En distintos estudios también hemos examinado modelos experimentales de envejecimiento normal y patológico en animales como base para la aplicación clínica de la melatonina. En un modelo experimental de artritis en ratas, hemos demostrado que la melatonina corrige la disminución de la amplitud de los ritmos circadianos de respuesta inmune (proliferación celular en bazo y ganglios linfáticos) observable en ratas viejas [51]. En estudios sobre la actividad de la melatonina para sincronizar el sistema circadiano de hámsteres de edad avanzada hemos verificado su actividad inmodificada en relación a los jóvenes, lo que asegura la aplicación terapéutica del compuesto pineal en gerontes [52].

En otro estudio clínico abierto controlado sobre la eficacia de la melatonina en los trastornos del sueño examinamos 41 pacientes de ambos sexos, 28 mujeres y 13 hombres (edad promedio 72 ± 12 años) [47]. El trastorno del sueño fue definido por la existencia de uno de los siguientes criterios: (a) latencia del sueño > de 30 min; (b) n° de despertares nocturnos > 3, con duración de por lo menos 5 min; (c) tiempo total de vigilia durante el sueño > 20 min; (d) eficiencia del sueño < 85%. Todos los pacientes incluidos en el estudio recibieron 3 mg de melatonina durante 21 días, 30 min antes del horario habitual para acostarse. Los pacientes fueron estudiados clínicamente y se confeccionaron agendas del sueño y actogramas con el fin de evaluar la estructura del ritmo sueño-vigilia. Durante el curso del estudio se mantuvo la medicación con psicofármacos, hipnóticos y/o sedantes de uso habitual en cada paciente. A partir del día 11 se intentó reducir y/o discontinuar la esta medicación. La evaluación clínica de los pacientes fue hecha antes de comenzar el tratamiento, y a los 11 y 21 días de iniciado el mismo. Se evaluaron la calidad y características del ritmo sueño-vigilia y la aparición de efectos adversos y/o indeseables. El paciente o su cuidador confeccionó una agenda diaria del sueño, con escalas visuales acerca de la calidad del sueño y de la vigilia, la cantidad de horas dormidas y el grado de somnolencia matutino y durante el día. En base a los datos de la agenda del sueño se construyeron actogramas individuales a fin de evaluar la estructura global del ritmo sueño-vigilia. Los pacientes fueron estratificados por edad y patología en 3 grupos: (A) pacientes con trastornos del sueño, sin otra patología psiquiátrica y/o neurológica asociada (n= 22); (B) pacientes con trastornos del sueño y cuadros depresivos de distinto tipo (n= 9); (C) pacientes con trastornos del sueño acompañados de signos de demencia (n= 10). La eficacia del tratamiento fue estadísticamente evaluada por un ANOVA no paramétrico.

A partir del 2° - 3er día de tratamiento, la melatonina aumentó significativamente la evaluación subjetiva de la calidad de sueño y redujo el número de despertares nocturnos en pacientes con trastornos del sueño exclusivos o asociados a depresión, no modificándolos en los pacientes con signos de demencia. El alerta matutino y diurno sólo aumentó significativamente en los pacientes con trastornos exclusivos del sueño. El cuadro de agitación vesperal (“sundowning”) de la demencia disminuyó en 7 de los 10 pacientes estudiados. Esto se vio reflejado por la reducción del coeficiente de variación de la hora de comienzo del sueño. En relación al consumo de psicofármacos, 62% de los pacientes con trastornos exclusivos del sueño lo redujo, en relación a 28 y 26% de los pacientes deprimidos o dementes [47].

¿Qué tipo de sueño es afectado por la melatonina? Para responder a esta pregunta estudiamos 10 pacientes (8 mujeres y 2 hombres, edad: 66-86 años), tipificados como insomnio primario crónico (DSM-IV) [53]. Luego de recoger una muestra de orina entre las 1800 y 0600 h para determinar los niveles de 6-sulfatoximelatonina por RIA, los pacientes recibieron placebo durante 3 noches, melatonina (3 mg p.o.) por los siguientes 14 días y placebo en los últimos 2 días. Se efectuaron polisomnografías en las noches 2-3, 4-5, 15-16 y 17-18. En comparación con la población normal, los pacientes mostraron dificultad en conciliar el sueño y en su mantenimiento, mayor frecuencia de despertares, fragmentación del sueño, desaparición del sueño lento e incremento en el estadio 1, con disminución de la latencia y duración del REM. La administración de melatonina redujo el tiempo despierto durante el sueño y aumentó la duración del sueño así como su eficiencia. La melatonina produjo también un aumento en el sueño en estadio 2, sin modificaciones en el REM. Por análisis espectral se detectó un incremento transitorio en la incidencia de sueño delta y theta en las noches 4 y 5 luego de administrar melatonina. No se verificó correlación entre los niveles previos de 6-sulfatoximelatonina urinaria y la mejorías subsiguiente del sueño por melatonina [53]. Estos resultados avalan la eficacia de la melatonina para recuperar el sueño lento en gerontes. Es de destacar que hormonas anabólicas como la hormona de crecimiento (GH) se liberan durante los episodios de sueño lento, y que la desaparición de sueño lento con la edad es posiblemente responsable de la severa reducción o abolición de la secreción de GH en la vejez [54]

Melatonina y Enfermedad de Alzheimer

En años recientes, la posible relevancia terapéutica de la melatonina en la enfermedad de Alzheimer ha sido sugerida en estudios in vitro. En cultivos de neuronas, la melatonina protege contra la toxicidad del beta-amiloide [55,56]. La probabilidad de detectar niveles suprimidos de melatonina en plasma es significativamente mayor en pacientes con demencia [57]. En vista de los datos experimentales en animales que indican que la melatonina tiene actividad antioxidante, antiapoptótica y antagonista del beta-amiloide en el SNC [58], es posible que ella sea útil en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer.

Recientemente estudiamos un par de gemelos monocigotas con enfermedad de Alzheimer de 8 años de evolución [59]. La enfermedad se había desencadenado con una diferencia de 6 meses en ambos hermanos y se caracterizó por un daño primario de la función mnésica. La evaluación clínica indicó una alteración cognitiva y morfológica (resonancia nuclear magnética) semejante en ambos hermanos, con deterioro neuropsicológico equivalente. El posible origen genético de la enfermedad fue indicado por una madre con enfermedad de Alzheimer. El tratamiento inicial de los pacientes fue vitamina E (800 I.U./día). Desde 3 años antes, ambos pacientes recibieron 50 mg/día de tioridazina, debido a los trastornos conductuales y del sueño. Uno de los dos gemelos fue tratado durante 36 meses con melatonina (6 mg p.o. por la noche al acostarse). En este paciente se observó una mejoría marcada de la agitación vesperal y de la calidad de sueño, con mínima afectación de la función mnésica. Esto condujo a la supresión, 3 meses más tarde, del tratamiento con tioridazina. En el momento actual existen diferencias en el estado funcional de la enfermedad entre ambos gemelos, con un score FAST (Functional Assessment Tool For Alzheimer’s Disease) de 5 en el gemelo que recibió melatonina y de 7b en el que no la recibió [59].

La probabilidad de detectar niveles suprimidos de melatonina en plasma es significativamente mayor en pacientes con demencia [57]. Como continuación de nuestro estudio sobre mejoría de la agitación vesperal en pacientes dementes [47], hemos recopilado en un estudio retrospectivo los datos de 14 pacientes con posible enfermedad de Alzheimer de 2 a 10 años de evolución y tratados durante 2 a 3 años con melatonina (9 mg/día) [48,60]. Observamos en ellos una mejoría significativa de la calidad de sueño y desaparición o reducción del "sundowning". Simultáneamente se estabilizó la evolución del deterioro cognitivo en todos los pacientes estudiados. Recientemente han sido publicadas en la bibliografía internacional las primeras corroboraciones de nuestro estudio sobre la eficacia de la melatonina para corregir al agitación vesperal en pacientes de Alzheimer [61]

Todavía no tenemos una explicación única para este relevante efecto de la melatonina en una afección de naturaleza neurodegenerativa como es la enfermedad de Alzheimer. Una posibilidad es que de la mejoría del sueño lento [53] y de la secreción aumentada de neurotrofinas (de las cuales la GH puede ser un emergente circulante [54]) resulte la interferencia con el proceso primario de la enfermedad.

Otra hipótesis contempla la actividad de la melatonina como antioxidante, basada en datos experimentales y clínicos que indican su potencialidad como neuroprotector. La melatonina tiene tanto efectos preventivos como de "scavenger" de radicales libres. Sus efectos preventivos comprenden [62]:

· el aumento de la actividad de la principal enzima antioxidante cerebral, la glutation peroxidasa, que destruye al peróxido de hidrógeno (H2O2), principal fuente de los tóxicos radicales hidroxilos

· el aumento de la actividad de la enzima glucosa-6-fosfato-deshidrogenasa, de actividad antioxidativa por resultar en la generación de NADPH, cofactor requerido para la conversión del glutation oxidado en reducido

· la inhibición de la actividad de la enzima de síntesis del óxido nítrico (NO sintasa), pues el NO puede interaccionar con anión peroxinitrito, produciendo radicales hidroxilos.

En relación con los efectos directos de la melatonina como "scavenger", estos fueron demostrados por primera vez en un sistema libre de células, siendo la melatonina más efectiva que otros antioxidantes reconocidos, como la vitamina E, el glutation o el manitol, para neutralizar los radicales hidroxilos producidos por fotólisis del H2O2. Una ventaja de la melatonina es que no se transforma luego de la reacción en un radical libre de actividad biológica, como ocurre con otros derivados indólicos. El uso de melatonina asociado al de vitamina E facilita el reciclado del radical tocoferilo a tocoferol, pudiéndose demostrar actividad sinérgica entre estos antioxidantes, semejante a la demostrada entre las vitaminas E y C [63].

Los resultados más elocuentes de la acción de ‘scavenger” de radicales libres de la melatonina son [64]:

· prevención de la injuria oxidativa por isquemia/reperfusión en SNC y corazón

· prevención del daño cromosómico producido por radiación en cultivos de linfocitos humanos

· prevención del daño por amiloide de Alzheimer en neuroblastomas humanos

· prevención del daño de la sustancia nigra en el Parkinson experimental

· prevención del aumento de peroxidación de lípidos cerebrales en la intoxicación por cianuro

· prevención de la apoptosis neuronal en diversos modelos experimentales

· protección por melatonina de la peroxidación de lípidos

· prevención de la inducción de cataratas en ratas recién nacidas por depleción de glutation

· prevención del daño oxidativo en porfirias

· prevención del daño oxidativo por radiación UV en piel humana

Estos resultados plantean la utilidad potencial de la melatonina como agente terapéutico para disminuir el daño oxidativo en diversas situaciones clínicas. Una indicación del interés despertado por esta posibilidad es el elevado número de publicaciones científicas en la literatura internacional (más de 150 trabajos publicados en los últimos 2 años).

Agradecimientos

Los estudios en el laboratorio de los autores fueron apoyados por subsidios de Elisium S.A., Buenos Aires, Universidad de Buenos Aires (TM 07), Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas, Argentina (PIP 4156) y Agencia Nacional de Promoción Científica y Tecnológica, Argentina (PICT 6153).

Referencias bibliográficas

1. Cardinali DP, Pevet P. Basic aspects of melatonin action. Sleep Med Rev 1998;2:175-190.

2. Myers BL, Badia P. Changes in circadian rhythms and sleep quality with aging: mechanisms and interventions. Neurosci Biobehav Rev 1995;19:553-571.

3. Iguchi H, Kato KI, Ibayashi H. Melatonin serum levels and metabolic clearance rate in patients with liver cirrhosis. J Clin Endocrinol Metab 1982;54:1025-1027.

4. Humbert W, Pevet P. Calcium content and concretions of pineal glands of young and old rats. A scanning and X-ray microanalytical study. Cell Tissue Res 1991;263:593-596.

5. Garfinkel D, Laudon M, Nof D, Zisapel N. Improvement of sleep quality in elderly people by controlled-release melatonin. Lancet 1995;346:541-544.

6. Ferrari E, Magri F, Locatelli M, Balza G, Nescis T, Battegazzore C, Cuzzoni G, Fioravanti M, Solerte SB. Chrono-neuroendocrine markers of the aging brain. Aging (Milano) 1996;8:320-327.

7. Mirmiran M, Swaab DF, Kok JH, Hofman MA, Witting W, Van Gool WA. Circadian rhythms and the suprachiasmatic nucleus in perinatal development, aging and Alzheimer's disease. Prog Brain Res 1992;93:151-162.

8. Touitou Y. Effects of ageing on endocrine and neuroendocrine rhythms in humans. Horm Res 1995;43:12-19.

9. Lockley SW, Skene DJ, Arendt J, Tabandeh H, Bird AC, Defrance R. Relationship between melatonin rhythms and visual loss in the blind. J Clin Endocrinol Metab 1997;82:3763-3770.

10. Vollrath L, Semm P, Gammel G. Sleep induction by intranasal administration of melatonin. Adv Biosci 1981;29:327-329.

11. Lavie P. Melatonin: role in gating nocturnal rise in sleep propensity. J Biol Rhythms 1997;12:657-665.

12. Lewy AJ, Ahmed S, Jackson JM, Sack RL. Melatonin shifts human circadian rhythms according to a phase-response curve. Chronobiol Int 1992;9:380-392.

13. Dollins AB, Zhdanova IV, Wurtman RJ, Lynch HJ, Deng MH. Effect of inducing nocturnal serum melatonin concentrations in daytime on sleep, mood, body temperature, and performance. Proc Natl Acad Sci U S A 1994;91:1824-1828.

14. Arendt J. Melatonin. Clin Endocrinol (Oxf) 1988;29:205-229.

15. Samel A, Wegmann HM, Vejvoda M, Maass H, Gundel A, Schutz M. Influence of melatonin treatment on human circadian rhythmicity before and after a simulated 9-hr time shift. J Biol Rhythms 1991;6:235-248.

16. Samel A, Wegmann HM. Therapy of jet lag. Wien Med Wochenschr 1995;145:458-460.

17. Petrie K, Dawson AG, Thompson L, Brook R. A double-blind trial of melatonin as a treatment for jet lag in international cabin crew. Biol Psychiatry 1993;33:526-530.

18. Folkard S, Arendt J, Clark M. Can melatonin improve shift workers' tolerance of the night shift? Some preliminary findings. Chronobiol Int 1993;10:315-320.

19. Dahlitz M, Alvarez B, Vignau J, English J, Arendt J, Parkes JD. Delayed sleep phase syndrome response to melatonin. Lancet 1991;337:1121-1124.

20. Oldani A, Ferini-Strambi L, Zucconi M, Stankov B, Fraschini F, Smirne S. Melatonin and delayed sleep phase syndrome: ambulatory polygraphic evaluation. Neuroreport 1994;6:132-134.

21. Arendt J, Deacon S. Treatment of circadian rhythm disorders--melatonin. Chronobiol Int 1997;14:185-204.

22. Sack RL, Lewy AJ, Blood ML, Stevenson J, Keith LD. Melatonin administration to blind people: phase advances and entrainment. J Biol Rhythms 1991;6:249-261.

23. Palm L, Blennow G, Wetterberg L. Correction of non-24-hour sleep/wake cycle by melatonin in a blind retarded boy. Ann Neurol 1991;29:336-339.

24. Palm L, Blennow G, Wetterberg L. Long-term melatonin treatment in blind children and young adults with circadian sleep-wake disturbances. Dev Med Child Neurol 1997;39:319-325.

25. Tzischinsky O, Pal I, Epstein R, Dagan Y, Lavie P. The importance of timing in melatonin administration in a blind man. J Pineal Res 1992;12:105-108.

26. Shochat T, Luboshitzky R, Lavie P. Nocturnal melatonin onset is phase locked to the primary sleep gate. Am J Physiol 1997;273:R364-R370

27. Kabuto M, Namura I, Saitoh Y. Nocturnal enhancement of plasma melatonin could be suppressed by benzodiazepines in humans. Endocrinol Jpn 1986;33:405-414.

28. Brugger P, Marktl W, Herold M. Impaired nocturnal secretion of melatonin in coronary heart disease. Lancet 1995;345:1408

29. Fiorina P, Lattuada G, Ponari O, Silvestrini C, DallAglio P. Impaired nocturnal melatonin excretion and changes of immunological status in ischaemic stroke patients. Lancet 1996;347:692-693.

30. MacFarlane JG, Cleghorn JM, Brown GM, Streiner DL. The effects of exogenous melatonin on the total sleep time and daytime alertness of chronic insomniacs: a preliminary study. Biol Psychiatry 1991;30:371-376.

31. Haimov I, Laudon M, Zisapel N, Souroujon M, Nof D, Shlitner A, Herer P, Tzischinsky O, Lavie P. Sleep disorders and melatonin rhythms in elderly people. BMJ 1994;309:167

32. Hajak G, Rodenbeck A, Bandelow B, Friedrichs S, Huether G, Ruther E. Nocturnal plasma melatonin levels after flunitrazepam administration in healthy subjects. Eur Neuropsychopharmacol 1996;6:149-153.

33. Hughes RJ, Sack RL, Lewy AJ. The role of melatonin and circadian phase in age-related sleep- maintenance insomnia: assessment in a clinical trial of melatonin replacement. Sleep 1998;21:52-68.

34. Youngstedt SD, Kripke DF, Elliott JA. Melatonin excretion is not related to sleep in the elderly. J Pineal Res 1998;24:142-145.

35. Marktl W, Brugger P, Herold M. Melatonin and coronary heart disease. Wien Klin Wochenschr 1997;109:747-749.

36. Brismar K, Hylander B, Eliasson K, Rossner S, Wetterberg L. Melatonin secretion related to side-effects of beta-blockers from the central nervous system. Acta Med Scand 1988;223:525-530.

37. Lewy AJ, Siever LJ, Uhde TW, Markey SP. Clonidine reduces plasma melatonin levels. J Pharm Pharmacol 1986;38:555-556.

38. Murphy PJ, Badia P, Myers BL, Boecker MR, Wright KPJ. Nonsteroidal anti-inflammatory drugs affect normal sleep patterns in humans. Physiol Behav 1994;55:1063-1066.

39. Murphy PJ, Myers BL, Badia P. Nonsteroidal anti-inflammatory drugs alter body temperature and suppress melatonin in humans. Physiol Behav 1996;59:133-139.

40. Surrall K, Smith JA, Bird H, Okala B, Othman H, Padwick DJ. Effect of ibuprofen and indomethacin on human plasma melatonin. J Pharm Pharmacol 1987;39:840-843.

41. Girotti L, Lago M, Yanovsky O, Carbajales J, Elizari M, Brusco LI, Cardinali DP. Low urinary 6-sulphatoxymelatonin levels in patients with coronary artery disease. J Pin Res 2000;29:138-142.

42. James SP, Sack DA, Rosenthal NE, Mendelson WB. Melatonin administration in insomnia. Neuropsychopharmacology 1990;3:19-23.

43. Ellis CM, Lemmens G, Parkes JD. Melatonin and insomnia. J Sleep Res 1996;5:61-65.

44. Haimov I, Lavie P, Laudon M, Herer P, Vigder C, Zisapel N. Melatonin replacement therapy of elderly insomniacs. Sleep 1995;18:598-603.

45. Dagan Y, Zisapel N, Nof D, Laudon M, Atsmon J. Rapid reversal of tolerance to benzodiazepine hypnotics by treatment with oral melatonin: a case report. Eur Neuropsychopharmacol 1997;7:157-160.

46. Wurtman RJ, Zhdanova I. Improvement of sleep quality by melatonin [letter; comment] [see comments]. Lancet 1995;346:1491

47. Fainstein I, Bonetto A, Brusco LI, Cardinali DP. Effects of melatonin in elderly patients with sleep disturbance. A pilot study. Curr Ther Res 1997;58:990-1000.

48. Brusco LI, Fainstein I, Marquez M, Cardinali DP. Effect of melatonin in selected populations of sleep-disturbed patients [In Process Citation]. Biol Signals Recept 1999;8:126-131.

49. Gonzalez R, Sanchez A, Ferguson JA, Balmer C, Daniel C, Cohn A, Robinson WA. Melatonin therapy of advanced human malignant melanoma. Melanoma Res 1991;1:237-243.

50. Siegrist C, Benedetti C, Orlando A, Beltrán JM, Tuchscherr.L., Noseda CMJ, Brusco LI, Cardinali DP. Lack of changes in serum prolactin, FSH, TSH and estradiol after melatonin treatment in doses that improve sleep and reduce benzodiazepine consumption in sleep-disturbed, middle aged and elderly patients. J Pineal Research, en prensa

51. Cardinali DP, Brusco LI, Garcia Bonacho M, Esquifino AI. Effect of melatonin on 24-hour rhythms of ornithine decarboxylase activity and norepinephrine and acetylcholine synthesis in submaxillary lymph nodes and spleen of young and aged rats. Neuroendocrinology 1998;67:349-362.

52. Golombek DA, Yannielli PC, Cardinali DP. Reentrainment in golden hamsters: Effect of melatonin, age and neonatal clomipramine treatment. Biol Rhythm Res 1998;29:501-509.

53. Monti JM, Alvarino F, Cardinali D, Savio I, Pintos A. Polysomnographic study of the effect of melatonin on sleep in elderly patients with chronic primary insomnia. Arch Gerontol Geriatrics 1999;28:85-98.

54. Copinschi G, Van Cauter E. Effects of ageing on modulation of hormonal secretions by sleep and circadian rhythmicity. Horm Res 1995;43:20-24.

55. Pappolla M, Bozner P, Soto C, Shao H, Robakis NK, Zagorski M, Frangione B, Ghiso J. Inhibition of Alzheimer beta-fibrillogenesis by melatonin. J Biol Chem 1998;273:7185-7188.

56. Chyan YJ, Poeggeler B, Omar RA, Chain DG, Frangione B, Ghiso J, Pappolla MA. Potent Neuroprotective properties against the Alzheimer beta-amyloid by an endogenous melatonin-related indole structure, indole-3-propionic acid. J Biol Chem 1999;274:21937-21942.

57. Liu RY, Zhou JN, van Heerikhuize J, Hofman MA, Swaab DF. Decreased melatonin levels in postmortem cerebrospinal fluid in relation to aging, Alzheimer's disease, and apolipoprotein E-epsilon4/4 genotype. J Clin Endocrinol Metab 1999;84:323-327.

58. Reiter RJ, Garcia JJ, Pie J. Oxidative toxicity in models of neurodegeneration: Responses to melatonin. Restorative Neurology and Neuroscience 1998;12:135-142.

59. Brusco LI, Marquez M, Cardinali DP. Monozygotic twins with Alzheimer's disease treated with melatonin: Case report. J Pineal Res 1998;25:260-263.

60. Brusco LI, Marquez M, Cardinali DP. Melatonin treatment stabilizes chronobiologic and cognitive symptoms in Alzheimer's disease. Neuroendocrinol Lett 1998;19:111-115.

61. Cohen-Mansfield J, Garfinkel D, Lipson S. Melatonin for treatment of sundowning in elderly persons with dementia. Arch Gerontol Geriatr 2000;31:65-76.

62. Reiter RJ, Tan D, Qi W, Manchester LC, Karbownik M, Calvo JR. Pharmacology and physiology of melatonin in the reduction of oxidative stress in vivo. Biol Signals Recept 2000;9:160-171.

63. Beyer CE, Steketee JD, Saphier D. Antioxidant properties of melatonin--an emerging mystery. Biochem Pharmacol 1998;56:1265-1272.

64. Reiter RJ, Tan D, Cabrera J, D'Arpa D, Sainz RM, Mayo JC, Ramos S. The Oxidant/Antioxidant network: role of melatonin. Biol Signals Recept 1999;8:56-63.

65. Cardinali DP, Rosenstein RE, Golombek DA, Chuluyan HE, Kanterewicz B, Del Zar MM, Vacas MI. Melatonin binding sites in brain: Single or multiple? Adv Pineal Res 1991;5:159-165.

66. Catala MD, Quay WB, Vibat PS, Timiras PS. Hypothyroidism and rehabilitation of day and night melatonin levels in pineal, hypothalamus and serum of male rats. Neuroendocrinol Lett 1987;9:378-388.

67. Skinner DC, Malpaux B. High melatonin concentrations in third ventricular cerebrospinal fluid are not due to Galen vein blood recirculating through the choroid plexus. Endocrinology 1999;140:4399-4405.

Figura 1.

Vía de síntesis de la melatonina (5-acetil-N-metoxitriptamina).

Figura 2.

El ritmo de melatonina es señal de sincronización para los ritmos circadianos. RHT: haz retino-hipotalámico, que proyecta en forma directa sobre los núcleos supraquiasmáticos (NSQ). Se muestra la vía por la que la luz inhibe la síntesis de melatonina pineal, que incluye a los núcleos paraventriculares (PVT), la columna intermediolateral medular (IL) y los ganglios cervicales superiores (GCS). Estudios efectuados hace una década mediante técnicas de HPLC [65] o RIA [66], indicando que los niveles cerebrales de melatonina son unas 50 veces mayores que en plasma, han sido recientemente confirmados por microdiálisis [67]. Estos datos indican que la melatonina se concentra en el tejido neural y que las estimaciones de dosis fisiológicas a partir de los niveles plasmáticos obtenibles del metoxindol son probablamente erróneas.