Psiquiatría psiconeuroinmunoendocrinológica

PSICONEUROINMUNOENDOCRINOLÓGICA

La Psiconeuroinmunoendocrinología es la rama de la Medicina que tiene por objeto el estudio de las interrelaciones entre los cuatro sistemas de control que posee el organismo humano: el psicológico, el neurológico, el inmunológico y el endocrinológico.

I) El psicológico es expresado por los circuitos límbico-paralímbico-pineal.

A) El límbico es un grupo de circuitos donde se localiza lo vital, lo propioceptivo. Está compuesto por varios centros, entre los cuales destacamos:

* el hipocampo, responsable de la memoria propiamente dicha y de las memorias genéticas o instintos;

* la amígdala, responsable de la autopreservación. En sus núcleos se reconocen las situaciones previsibles relacionadas con las vivencias propias de familiaridad, y de acuerdo con este procesamiento se responde con alguna de las conductas primarias de ataque, huida o paralización;

* el septum, responsable de la preservación de la especie;

* la comisura anterior, responsable de la conexión de fibras blancas de los centros límbicos de ambos hemisferios;

* los ganglios basales límbicos: accumbens y fundus striati, encargados de darle estabilidad a las conductas instintivas.

El sistema límbico sería el asiento del temperamento y el encargado de procesar las relaciones intraindividuo, es decir del ser consigo mismo.

B) El paralímbico compone el circuito de lo valorativo, del “dar importancia”. Es el encargado de jerarquizar y está compuesto por:

* la corteza basolateropolar, que conecta lo sensorial con lo protopático y lo emocional. Le da sentimiento a las sensaciones;

* la corteza orbitaria, sede del "yo social". Es la corteza gregaria, encargada de demorar, frenar o permitir los impulsos límbicos primitivos e individuales en haras del bien común;

* la corteza prefrontal, que cumple una función cognitiva y de intelectualización de las vivencias. Es la última corteza en mielinizarse y la más propiamente humana;

* todo el resto de las cortezas asociativas, que circundan los centros sensoriales primarios, vinculándolos con el resto de la corteza;

* el cerebelo, considerado hoy como un adaptador conductual, que regula el tono de respuesta fina del equilibrio motor, sensorial y conductual.

El sistema paralímbico sería el asiento del carácter y el encargado de procesar las relaciones interpersonales, es decir del ser con los otros.

La personalidad necesita de toda la corteza y de todo el organismo.

C) El circuito pineal, responsable de la traducción de las señales luminosa en químicas, las que a su vez permitirán la sincronización de los ritmos endógenos. Está compuesto por los circuitos retino-supraquiasmático-pineales. Se originan en la glándula 20 índoles diferentes. Produce melatonina, arginina, vasopresina y factor inhibidor de la secreción de gonadotrofinas, que actúan como sincronizadores de distintos ciclos biológicos.

El sistema pineal sería el encargado de las relaciones ecológicas, es decir del ser con el medio ambiente.

Según Goldar, el sistema de la línea media cerebral (sistemas límbico y paralímbico) configuran el cerebro pragmático cuya función es seleccionar, controlar y valorar la actividad del otro cerebro que es el práxico (neocorteza lateral). La esfera pragmática es la que nos permite ser no sólo materia viviente, sino materia comunitaria, cultural e histórica. La psiquiatría se ocupa del cerebro pragmático; la neurología del práxico (35) (36).

II) El neurológico es expresado por el Sistema Nervioso Central y Periférico.

En este sistema se incluye a todos los neurotransmisores clásicos, los neuromoduladores, los aminoácidos excitatorios e inhibitorios, los mensajeros retrógrados como el óxido nítrico y el ácido araquidónico, los autacoides, las citoquinas y las enterohormonas. Hoy, a estas sustancias las consideramos vehículos de información y señalización celular. Casi ninguna de ellas pertenece exclusivamente a un único sistema (probablemente la excepción sea el GABA para el SNC) sino que interactúan y coactúan entre varios de ellos. Más adelante describiremos su relación con la funcionalidad y la patología psiconeuroinmunoendocrinológica.

III) El endocrinológico es expresado por los distintos ejes hipotálamo-hipófiso-periféricos.

El hipotálamo es la región cerebral que rodea el sector inferior del tercer ventrículo, extendiéndose desde el quiasma óptico a los cuerpos mamilares. Puede dividirse en la región periventricular, la región preóptica, la región lateral, la región supraóptica, la región infundibular y la región mamilar. Está conectado entre sí, con la neocorteza, con las otras áreas cerebrales y con el sistema inmune.

El control hipotálamo-diencefálico se ejerce mediante factores de liberación o inhibición, que son péptidos uni o multifuncionales, los cuales regulan la liberación de determinada hormona periférica vinculando así la conducta efectora con los estímulos viscerales y/o emocionales. El hipotálamo es el verdadero carrefour del sistema psiconeuroinmunoendocrinológico, pero siempre se encuentra regulado por circuitos superiores.

IV) El inmunológico es expresado por el sistema inmune y órganos relacionados.

El sistema inmune comparte con el sistema nervioso varias propiedades únicas: son capaces de discriminar lo propio de lo ajeno, son los dos sistemas con memoria del organismo, tienen predictibilidad y se modifican con el envejecimiento. El aparato inmune se interrelaciona con el sistema nervioso central y con el sistema endócrino. Por otra parte los neurotransmisores llegan a todo el sistema inmune mediante el sistema nervioso autonómico. Así se explica que la acción hormonal pueda producir cambios inmunológicos y que el sistema inmune pueda a su vez, originar modificaciones endocrinológicas.

El SNC produce varias citoquinas y está además a merced de las que le llegan atravesando la barrera hematoencefálica. Las células gliales son los inmunocitos del SNC, encargadas de producir o mediar las acciones citoquino-dependientes.

El timo es el responsable de la selección y maduración de las poblaciones linfocitarias, brindándoles la capacidad de reconocer antigénicamente a las proteínas propias y reaccionar contra las ajenas. Es el sincronizador biológico de la inmunidad. En la pubertad los cambios hormonales, psicológicos y físicos, y el stress están acompañados por manifestaciones inmunológicas como lesiones herpéticas, crisis de ciertas enfermedades autoinmunes o desaparición de síntomas en algunas atopías. Es prematuro, pero no irreal, postular un probable compromiso inmunológico en la iniciación postpuberal de los brotes esquizofrénicos.

Los vehículos de información inmunológica son las citoquinas. Estas sustancias son producidas por las células inmunes relacionándose en forma parácrina con otras células. Dentro de las citoquinas se incluye a las linfoquinas con actividad predominantemente linfocitaria, y dentro de éstas a las interleuquinas (IL). Inicialmente, se denominaron interleuquinas a los mediadores leucocitarios que no habían recibido un nombre anterior de acuerdo con sus funciones. De este modo surgieron los factores de crecimiento, los interferones y los factores de necrosis tumoral que son interleuquinas con nombres propios.

Las citoquinas son plurifuncionales y actúan siempre en forma complementaria, representando cada una de ellas una palabra, que será parte de un mensaje producido en una frase de citoquinas. El resto del sistema sólo escucha y responde al mensaje final. Este lenguaje se interrelaciona con otros lenguajes provenientes del sistema nervioso y del endócrino. Todos los órganos inmunes tienen receptores a péptidos hipotalámicos y hormonas. La descripción de cada una de estas citoquinas, y en especial de las interleuquinas sería un tratado en sí misma y hay mucha bibliografía para consultar al respecto.

Está demostrada tanto la producción de interleuquinas por células endócrinas como la producción de factores hipotalámicos y hormonales por las células inmunes. Así, los linfocitos pueden considerarse verdaderas hipófisis periféricas circulantes. Pueden sintetizar muchos factores hormonales in situ, ya que no tienen capacidad de almacenamiento. La liberación es mediada por estímulo antigénico. A modo de ejemplo diremos que la ACTH hipofisaria se produce, almacena y libera en cantidades suficientes, pero debe viajar por el torrente sanguíneo para ejercer su acción sobre la suprarrenal; los linfocitos, en cambio, producen cantidades mínimas pero infinidad de ellos la secretan frente a la glándula ejerciendo la misma acción en función del tiempo.

Con fines didácticos pasaremos revista a las principales alteraciones de los ejes hormonales en las distintas patologías psiquiátricas.

EJE LIMBICO-HIPOTALAMO-HIPOFISO-ADRENAL (LHHA)

La producción de CRH o CRF a nivel hipotalámico (Corticotrophin Releasing Hormone o Factor) es fundamentalmente estimulada por la serotonina, la acetilcolina, la vasopresina y el stress e inhibida por la noradrenalina. El CRH estimula la producción hipofisaria de ACTH (Adrenocorticotrofina), MSH (Melanocitoestimulante) y -lipotropinas (promotoras de la producción de encefalinas, dinorfinas y endorfinas). Todas estas hormonas y péptidos se originan a partir de distintos clivajes de la proopiomelanocortina (POMC). Las enzimas que permiten este fenómeno se distribuyen de diferente modo en las distintas zonas hipofisarias.

El CRH es un péptido hipotalámico de 41 aminoácidos aislado por Vale en 1981 que produce la liberación hipofisaria de ACTH. Se le reconocen otras funciones: acción anorexígena, disminución de la producción de ácido clorhídrico y del vaciamiento gástrico, inhibición de la reproducción y disminución de la libido, aumento de la agresión y disminución del tiempo de sueño. Es factor de regulación inmunológica a través del estímulo de las IL-1 e IL-2, o por directa estimulación linfocitaria, pudiendo provocar inmunosupresión per se, además de la mediada por el cortisol.

La ACTH estimula a la glándula suprarrenal para la producción de cortisol. Este, por un mecanismo de retroalimentación negativo disminuye la secreción de ACTH, regulando así el circuito. Hoy se conocen péptidos inhibidores hipotalámicos, llamados corticostatinas que compiten por el receptor de ACTH.

Las alteraciones del eje LHHA son las más conocidas dentro de la patología psiquiátrica. Su estudio comenzó al descubrirse un aumento de las concentraciones de cortisol tanto en sangre como en orina de pacientes con depresión endógena. Es Carroll quién estandariza la clásica prueba endocrinológica del Test de Supresión con Dexametasona (DST) para su uso psiquiátrico. Postula la medición basal de cortisol matinal, la administración a las 23 hs. de 1 mg. de dexametasona vía oral y la medición de cortisol vespertino al día siguiente (19) (20) (21).

Normalmente, la administración exógena de corticoides debe inhibir la liberación de cortisol endógeno, detectándose cifras menores de 5 mcg. en la segunda muestra. Este fenómeno se ve alterado (no supresión o escape precoz) en el 50 % de las depresiones endógenas, aumentando su frecuencia cuanto menor sea la edad de comienzo y mayor la vertiente psicótica y/o agresiva de la depresión. Al principio se supuso que era una respuesta sólo stress-dependiente, lo cual fue refutado por su persistencia durante el sueño, su presencia en depresiones sin componente ansioso, la falta de respuesta normalizadora a fármacos ansiolíticos, su ausencia en depresiones secundarias y su frecuente correlación con MOPEG disminuido y A5-HIA elevado en LCR (66).

Le quitan especificidad a esta prueba la gran cantidad de factores que pueden provocar falsos resultados. Son causa de DST falso positivo el embarazo, la obesidad, la pérdida de peso o la mala nutrición (ej. anorexia nerviosa), las infecciones, la diabetes, el Sindrome de Cushing, la insuficiencia cardíaca, los carcinomas, las hepato y nefropatías, las epilepsias temporales, las terapéuticas con estrógenos, narcóticos, hipnosedantes, hidantoinatos y carbamazepina y la abstinencia a antipsicóticos y a alcohol (por ello su poca utilidad en alcoholismo). Son causas de DST falso negativo la enfermedad de Addisson, el hipopituitarismo, el metabolismo lento de la dexametasona, la corticoterapia y la terapéutica con analgésicos (indometacina) o benzodiacepinas en dosis altas (esto explica la poca positividad encontrada en esta prueba por nuestro equipo de trabajo, ya que solemos medicar al paciente únicamente con ansiolíticos durante la etapa diagnóstica). El litio, los tricíclicos y los IMAO sólo alteran la respuesta cuando han dado un efecto antidepresivo manifiesto. La edad avanzada, la desnutrición y el embarazo invalidan el test (por eso la poca utilidad en anorexia o bulimia nerviosas).

Ya no se considera a esta prueba con la sensibilidad (67 %) y la especificidad (96 %) que publicó Carroll (20), pero se considera de utilidad en el diagnóstico de las depresiones psicóticas o de inicio temprano o con tendencia al suicidio. En un interesante estudio en pacientes internados, Evans y Nemeroff hallan positividad en el DST en los siguientes porcentajes: 14 % en pacientes con sintomatología depresiva en general, 48 % en depresión mayor sin melancolía, 78 % en depresión mayor con melancolía y 95 % en depresión psicótica (28).

Los trabajos en psiquiatría infantil consultados refieren un 40 % de DST positivo no supresor en depresiones infanto-juveniles graves. En un trabajo realizado por nuestro equipo, hallamos en una población de 15 pacientes adolescentes mujeres, que cumplían criterios para depresión endógena o reactiva según el DSM-IV, un 33 % de DST positivo o no supresor. En todos los casos era coincidente con antecedentes genéticos de endogenicidad y normalizaron con tratamiento antidepresivo (62). Esto coincide con trabajos internacionales en niños depresivos de más temprana edad, donde Evans y Nemeroff encontraron un 43 % de DST positivo. Por su parte Chabrol y Bonnet, hallaron un 42 % de DST positivo entre adolescentes con depresión mayor (25).

La posibilidad de fallas homeostáticas o metabólicas secundarias a patología psiquiátrica en niños cobra radical importancia, ya que la perpetuación de cualquier grado de disfunción glandular puede traer nefastas consecuencias en el normal crecimiento, maduración o desarrollo sexual. Así, la hipersecreción cortisolémica que acompaña a algunas depresiones infantiles puede dar osteoporosis con falta de desarrollo óseo y crecimiento estatural, serios problemas inmunitarios con propensión a infecciones o posibilidad de activación neoplásica, y virilización temprana con la consecuente problemática sexual.

En resumen, el DST no supresor o positivo es marcador de depresión, hallándose también en fobias, obseso-compulsivos y disorexias. Generalmente el test normaliza 15 días antes de la remisión clínica y se torna positivo 15 días antes de una nueva fase, presentando entonces las características de marcador de estado. Su positividad orienta terapéuticamente a la elección de antidepresivos inhibidores de la recaptación de noradrenalina, sobre todo aquellos con propiedades anticolinérgicas manifiestas tipo imipramina o desipramina (8) (49) (50). Los ISRS también regulan el eje con mecanismos suprahipotalámicos que detallaremos luego. La tianeptina es, probablemente la de acción más específica y temprana sobre el eje.

La presencia de las mismas alteraciones del DST en la depresión y en el Sindrome de Cushing llevó a pensar que la depresión podría ser un Cushing sin estigmas periféricos, por diferente acción sobre distintos receptores. Esto condujo a implementar terapéuticas novedosas con metronidazol en depresiones resistentes. Sin embargo la secreción de CRH está alterada exclusivamente en los cuadros psiquiátricos, encontrándose hipersecreción de CRH e hiporrespuesta CRH-ACTH característicamente en la depresión endógena (33). Asimismo se ha demostrado un aumento de CRH en LCR de pacientes depresivos (77), suicidas (77) y con trastornos de la alimentación (51).

Nemeroff reportó disminución de receptores a corticoesteroides en la corteza frontal de suicidas (75). También se evidencia alteración de receptores periféricos a corticoides en linfocitos y fibroblastos. Varios autores demostraron, mediante sofisticadas técnicas de diagnóstico por imágenes, aumento del tamaño de la corteza adrenal (5) (74) y modificaciones en el volumen de la hipófisis en pacientes depresivos (3).

En el stress agudo y en los trastornos por stress postraumático las alteraciones de este eje son opuestas a las halladas en depresión. Estos pacientes tienen niveles bajos de cortisol e hiperrespuesta al DST, sugiriendo un grado máximo de inhibición del eje (112).

En la depresión estacional, en la depresión atípica y en el síndrome de fatiga crónica hay una hiposecreción de CRH (15).

En la esquizofrenia y otras psicosis delirantes crónicas no se halla positividad del DST.

En las demencias y en la anorexia nerviosa su utilidad está limitada por los falsos positivos debidos a la edad y a la caquexia.

Con los avances de los estudios de neuroimágenes con isótopos marcados se demostró que en el cerebro existen dos tipos de receptores esteroideos. Ambos son capaces de retroalimentar negativamente al eje límbico-hipotálamo-hipófiso-adrenal por inhibición de la secreción de CRH hipotalámico. Estos son:

- Receptor tipo I o a mineralocorticoides (MR), el cual reconoce a la aldosterona y al cortisol con mucha mayor afinidad que el tipo II. Son activados por bajas concentraciones de cortisol, produciéndose así la inhibición del eje. Son los responsables de mantener el tono cortisolémico basal según el ritmo circadiano y la adaptación homeostática de glucocorticoides. Estarían involucrados en respuestas de equilibrio ante estados de ansiedad, euforia o somnolencia.

- Receptor tipo II o a glucocorticoides (GR), poseen mayor afinidad por la dexametasona que por el cortisol. Su activación se produce con concentraciones altas de cortisol. Serían los responsables de una inhibición máxima del eje ante situaciones que excedan el balance homeostático (stress o situaciones de alarma). Son activados también en estados de disforia, de alerta y en el sueño REM.

En la depresión endógena está alterada la sensibilidad de estos receptores (down-regulation secundaria a factores genéticos o a stress crónico) (83) (111) por lo cual, a pesar de la hipercortisolemia que acompaña a la misma no se logra la inhibición del eje. Esta receptorpatía se normaliza con antidepresivos (9). El descenso transitorio de la capacidad de los receptores por acción del tratamiento se asocia a la restitución de la función de los receptores GR y MR, resultando probablemente en la reducción de la producción hipotalámica de CRH y AVP (péptido arginina-vasopresina) (34).

En el stress crónico el cortisol tampoco inhibe al eje por lo que se ven niveles altos tanto de cortisol como de ACTH. Un nuevo foco de interés es el estudio de las hormonas que conforman el metabolismo intermedio de los esteroides. La dehidroepiandrosterona (DHEA), hormona derivada del colesterol, forma parte de un paso intermedio en el metabolismo de los esteroides sexuales adrenales. Es el esteroide circulante más abundante y es sintetizado en las glándulas suprarrenales (98), las gónadas y el cerebro (44). Mediante un proceso de sulfatación, exclusivamente suprarrenal, se origina la DHEA-sulfato (DHEA-s), que tiene no sólo mayor vida media sino también mayor acción biológica (98). Se demostraron receptores para ambos en testículo, hígado, linfocitos, cervix uterino, cerebro y nervios periféricos, siendo su amplia distribución tisular lo que avala su participación como modulador psiconeuroinmunoendócrino.

Las hormonas esteroides mencionadas pueden atravesar la BHE por difusión a través de la misma o bien ser formadas de novo, generalmente a partir de la pregnenolona y pocas veces directamente del colesterol (60). Los primeros se denominan esteroides neuroactivos, con predominio de acción excitatoria neuronal y los segundos neuroesteroides, de acción inhibitoria neuronal. De esta manera, la DHEA actúa como agonista y la DHEA-s como antagonista del receptor GABA-A (94). Esta síntesis local es efectuada fundamentalmente por la oligodendroglpa (12). Destaquemos que el cerebro es un órgano capaz de producir y recibir esteroides. No se conoce si la DHEA o la DHEA-s por si mismas estimulan los receptores o son sólo un paso intermedio, pero su concentración incide en el resultado final de activación receptorial.

La DHEA y la DHEA-s tienen efectos sobre el sistema endocrinológico (suprarrenal y gonadal), la función cerebral (crecimiento neuronal relacionado con IGF-1), el sistema inmunitario (agente antiglucocorticoideo, fenómenos de autoinmunidad)), el sistema cardiovascular (prevención de enfermedad cardíaca), el metabolismo (control lipídico, glucémico e insulínico), el músculo (glucogenólisis), la piel (control de crecimiento piloso y secreción seborreica) y el tejido óseo (aumento de densidad ósea). Estos esteroides muestran variaciones en función de la edad con una declinación progresiva, verificada tanto en estudios transversales (79) (80) (100) como longitudinales en humanos (81).

Una completa descripción de las acciones (genómicas y no genómicas) sobre receptores celulares, su ubicación e implicancia fisiológica puede consultarse en una revisión bibliográfica realizada anteriormente por nuestro equipo de trabajo (68).

En el stress agudo los valores de DHEA se hallan disminuidos. En el stress crónico y en la depresión los resultados pueden variar. Algunos investigadores no encuentran diferencias en las concentraciones plasmáticas de DHEA y DHEA-s en pacientes depresivos versus controles (82) (89). Estudios más recientes reportan un aumento de DHEA plasmática matinal en depresivos mayores con o sin síntomas psicóticos (39) (41) (42) o alteraciones en el ritmo circadiano de su secreción (43). Otros trabajos refieren un aumento de la excreción urinaria diaria total de DHEA en pacientes depresivos (106). La aplicación clínica de estas investigaciones demostró un aumento de la sensación de bienestar y mejoría en algunas escalas de evaluación de síntomas depresivos tras la administración de DHEA sintética (46) (110). Nosotros hemos observado en pacientes depresivos un aumento de la concentración de DHEA matinal, generalmente coincidente con la falta de su ritmo secretorio y frecuentemente asociado a una hipercortisolemia vespertina.(59)

La regulación circadiana del eje LHHA es de fundamental importancia. El ritmo de cortisol aparece entre los tres y ocho años de vida y es tan constante que persiste más de 72 hs, aún en situación real o experimental de deprivación de sueño, luz o alimento. La adaptación a un nuevo turno de trabajo o a un lugar geográfico con distinto huso horario tarda de una a dos semanas en restablecerse. El cortisol se libera en 7 a 13 picos diarios e inhibe la secreción de ACTH en pocos minutos. La DHEA también posee ritmo circadiano propio contrario al del cortisol, es decir con mayor concentración vespertina. La forma sulfatada no posee ritmo propio.

El ritmo circadiano de esteroides y neuroesteroides está invertido en la depresión endógena (86). Nuestra actual línea de trabajo es la valoración del ritmo circadiano de cortisol y DHEA en distintos tipos de pacientes depresivos en comparación con otras patologías (73).

El eje LHHA está en íntima correlación con la cascada IL-1, IL-6 y factor de necrosis tumoral (TNF). La activación del eje activa también a esta cascada. A su vez la IL-1, la IL-6 y el TNF estimulan la producción de esteroides por acción a nivel hipotalámico, hipofisario y adrenal. Distintos estímulos antigénicos cortan la POMC linfocitaria en distintos puntos de clivajes generando distintas proporciones de ACTH y endorfinas (64).

La estimulación de este eje produce inmunodepresión, clásica en los pacientes depresivos. En la depresión endógena es clara la participación de distintos factores inmunitarios, siempre en íntima relación con factores endócrinos. Varios trabajos demuestran elevación plasmática o en cultivos estimulados de IL-1, IL-6 y TNF, generalmente correlacionada con la hiperactivación LHHA (69) (70) (97) (101) (107). Las sustancias inhibidoras de este eje son el antagonista del receptor de IL1, el TGF beta y las corticostatinas. Se está experimentando su utilización como antidepresivos naturales.

En el stress la inmunosupresión es máxima ya que al efecto de la CRH aumentada hay que agregar el efecto inmunosupresor de las catecolaminas suprarrenales aumentadas (14) .

EJE LIMBICO-HIPOTALAMO-HIPOFISO-TIROIDEO (LHHT)

La producción de TRH (Tirotrophin Releasing Hormone o Factor Liberador de Tirotrofina) hipotalámica es regulada en forma positiva por la noradrenalina. La TRH estimula la secreción hipofisaria de TSH o Tiroliberina. Esta es modulada en forma inhibitoria por la somatostatina (también llamada paninhibina, ya que inhibe la acción no sólo de TSH sino de otros péptidos hipotalámicos), la dopamina, los glucoesteroides y la testosterona. La TSH estimula la producción de hormonas tiroideas. En realidad la T4 puede considerarse una prohormona que debe metabolizarse periféricamente a T3 para tener actividad biológica.

Es conocida la asociación entre hipotiroidismo y depresión y la potenciación entre antidepresivos y hormonas tiroideas.

La prueba funcional que estudia este eje es el Test TRH/TSH. Consiste en la medición matinal de la TSH basal y post estimulación con TRH, pudiendo detectarse varios tipos de respuesta.

En depresiones endógenas unipolares se describen curvas hiporrespondientes en cantidad o tiempo, llamadas planas, chatas o blunted (13) (47) (55) (93). En estos casos, el delta TSH, que es la variación entre el valor basal y el máximo post estimulación con TRH, debe ser inferior a 5 o 7, según distintos autores. Se presentan aproximadamente en un 25 a 30 % de los pacientes y no normalizan con el tratamiento antidepresivo, comportándose como un marcador de rasgo (71) (78) (103), generalmente asociado a depresión unipolar. Si bien no indica tipo de depresión (93) (99) (102) ni orienta a la elección del antidepresivo, es indicador de necesidad de tratamiento de mantenimiento (55) (58). Esta respuesta no se encontró en trastornos de personalidad con sintomatología afectiva, implicando en ello cierta especificidad para la depresión endógena. Sin embargo, dicha alteración pudo hallarse también en alcoholistas (1) (31) y en ansiosos (52).

La anormalidad de esta respuesta tiroidea puede deberse a la hipercortisolemia (40), al aumento de somatostatina (92) o a un fenómeno idiosincrásico que lleve a una hipersecreción central de TRH, probablemente mediada por noradrenalina. Otros trabajos lo vinculan a alteraciones en el metabolismo de los folatos, la vitamina B-12 y el magnesio. Pueden encontrarse niveles de TRH aumentado en LCR de pacientes depresivos (54).

Curvas con hiperrespuesta, con valores basales normales pero superiores a 25 después de la estimulación con TRH, son observadas en cerca del 20% de pacientes depresivos, generalmente bipolares de rápida ciclación (11) (47) (56) (108) (109). La importancia de su detección radica en la contraindicación del tratamiento con litio en estos pacientes por su efecto deletéreo tiroideo (57) (91). En nuestro trabajo con población argentina el porcentaje de curvas de respuesta exagerada ascendió al 33% (61). Estos pacientes presentan anticuerpos antiperoxidasa en un porcentaje superior al hallado en población general (32) (61) (76).

Si bien la prueba TRH/TSH es suficientemente sensible, le quitan especificidad a la curva plana los falsos resultados. Dan falso positivo el hipertiroidismo, los agonistas dopaminérgicos y los salicilatos. Dan falso negativo los neurolépticos y el hipotiroidismo. Las enfermedades sistémicas y la edad invalidan el test.

En las depresiones infantiles la toma de estas pruebas es fundamental ya que conocemos las graves consecuencias de la hipofunción tiroidea para la maduración global del organismo y especialmente del SNC. En nuestros estudios con niños depresivos con antecedentes genéticos de bipolaridad hallamos curvas de hiperrespuesta en el 20% de los casos (62). Chabrol encuentra 76% de curvas patológicas (hiperrespondientes o planas) en niños depresivos internados (25.

En el stress hay una disminución de la producción de TSH e inhibición de la conversión periférica de T4 a T3. Estos son mecanismos defensivos causados por los glucocorticoides para conservar la energía durante el stress. La inhibición de TSH también podría ser secundaria a la acción de las somatostatina estimulada por el CRH (15).

Las pacientes con anorexia nerviosa presentan una anormalidad característica que puede parecer contradictoria si no se la comprende metabólicamente. Estas pacientes presentan síntomas atribuibles tanto a hipotiroidismo (lanugo, bradicardia, disminución del reflejo aquíleo, hipercolesterolemia) como a hipertiroidismo (hiperactividad, aumento del metabolismo basal y del gasto energético). Esta aparente contradicción es superada cuando en los dosajes plasmásticos se detecta presencia de T3 reversa. La T3 reversa es una forma inactiva de T3 con poca actividad biológica. Sería una forma de defensa del organismo ante la inanición con el objeto de impedir su propio catabolismo. Se denomina “sindrome de T3 bajo” y debe sospecharse al encontrar T3 y T4 en límite sin el consecuente aumento de TSH (105).

Existen estudios contradictorios sobre la existencia o no de ritmo circadiano de TSH (73). Sin embargo se ha demostrado en pacientes depresivos una alteración en este ritmo, que parece deberse a la alteración en las etapas de sueño propia de la depresión endógena (10) (95). Duval detecta mayor cantidad de curvas planas cuando la delta TSH es medida en horas de la noche, encontrando diferencia estadísticamente significativa con respecto a la medición matinal (27).

El eje LHHT tiene propiedades inmunoprotectoras. Tienen acción inhibitoria sobre el mismo la IL-1, la IL-6 y el TNF ya que aumentan la síntesis de somatostatina que a su vez inhibe a la TRH. La IL-1 también puede inhibir la producción hipofisaria de TSH. El TNF tiene tendencia a aumentar la T3 reversa (64).



EJE LIMBICO-HIPOTALAMO-HIPOFISO-PROLACTINICO (LHHP)

La prolactina hipofisaria es regulada en forma positiva por la TRH y la serotonina y en forma negativa por la dopamina (PIF). El alto tenor estrogénico, la succión del pezón y algunos fármacos (psicofármacos con acción sobre dopamina y/o serotonina, ranitidina, -metildopa y anticonceptivos orales) pueden causar hiperprolactinemia. Otras causas de hiperprolactinemia son las intoxicaciones, el hipotiroidismo, la epilepsia límbica y el stress. Intebi, en nuestro país, halló en pacientes endocrinológicos con hiperprolactinemia mayor incidencia de situaciones traumáticas tempranas comparándolos con pacientes con otros tumores hipofisarios (48).

La prolactina es una de las hormonas más estudiadas, pero al ser lábil al stress no tiene por sí sola valor diagnóstico de endogenicidad en cuadros depresivos. Tenemos mucha experiencia en el estudio de esta hormona en depresiones endorreactivas en adultos. Su elevación sérica mayor de 10 mcg orienta terapéuticamente a la elección de antidepresivos inhibidores de la recaptación de dopamina. Debe procederse con cautela cuando se administra a pacientes con productividad delirante larvada o manifiesta, por la activación paranoide que puede producir el agonismo dopaminérgico.

El ritmo diario de secreción de prolactina es cíclico con un pico característico a los 60 minutos del comienzo del sueño, pero no asociado al sueño lento. Su concentración cae al despertar con mínima expresión a media mañana. Las siestas durante el día también se asocian a un aumento de prolactina. Los niveles varían con el ciclo menstrual y diferentes estadios de fertilidad femenina (menarca, embarazo, menopausia). En la depresión se modifica el ritmo normal y se han reportado picos de aumento durante el día. También se describió secreción diferencial en pacientes bipolares (73).

El hipertono dopaminérgico de la esquizofrenia podría presuponer la disminución de prolactinemia en la misma, lo cual nunca fue demostrado.

Recordemos que las hiperprolactinemias severas pueden deberse a adenomas hipofisarios que pueden debutar con sintomatología neuropsiquiátrica inespecífica aún antes de observarse los característicos trastornos visuales.

El eje LHHP tiene una importante actividad inmunoprotectora. Las funciones de la prolactina sobre el sistema inmune son las de modular la acción y síntesis de otras linfoquinas, estimular la producción de anticuerpos (Ig-E), ayudar en la linfoproliferación y aumentar el factor regulador de interferones. Está demostrada la elevación de prolactina sérica en varias enfermedades autoinmunes, en el cáncer, en el rechazo de trasplantes y en los abortos por incompatibilidad. El receptor sobre el cual actúa la ciclosporina para evitar el rechazo de transplantes es el prolactínico. Los antiprolactínicos permiten usar menor dosis de drogas inmunosupresoras, disminuyendo así los efectos tóxicos (64).



EJE LIMBICO-HIPOTALAMO-HIPOFISO-GONADAL (LHHGn)

La GnRH (Gonadotropin Releasing Hormone) o LHRH (Factor Liberador de Hormona Luteinizante) hipotalámica estimula la secreción hipofisaría tanto de LH (Hormona Luteinizante) como de FSH (Hormona Folículo-Estimulante), dependiendo del tenor hormonal de estrógenos y progesterona circulante. La LH y la FSH, en el ovario, regulan la producción de estrógenos, progesterona, activinas, inhibinas, folistatinas y varios factores más de características hormonales e inmunológicas.

La secreción hipotalámica de gonadotrofinas es estimulada por noradrenalina, serotonina y dopamina, siendo además influenciada por el stress y por estímulos provenientes de los sentidos de la visión, el olfato y el gusto mediados por neuropéptidos específicos altamente sensibles. La presencia de receptores a LHRH en toda la zona mediobasal del cerebro, coincidente con las zonas de asociación del quiasma óptico y de las cintillas olfatorias, explica la vinculación entre estos sistemas sensoriales y la estimulación sexual (45) (84).

La relación entre este eje y los trastornos de la alimentación son estrechas. Los circuitos que regulan la ingesta y la saciedad son eminentemente psiconeuroendócrinos. El comer es un proceso discontinuo con un ritmo biológico propio, regulado por mediadores centrales (neurotransmisores, péptidos, neurohormonas y neuroesteroides) y periféricos (péptidos y hormonas gastrointestinales). Dentro de los sistemas de regulación central, la noradrenalina regula la ingesta en forma positiva, interrelacionándose para ello con las dinorfinas, los neuropéptidos Y e YY y la galanina. El regulador negativo es la serotonina, interrelacionándose con las endorfinas y la dopamina. Todo este circuito central mantiene el equilibrio con el sistema de regulación periférica, que tiene su principal regulador negativo en la colecistoquinina, factor saciógeno por excelencia, y la regulación orexígena positiva en la insulina y la bombesina. La suma algebraica de todos estos factores se traduce en períodos sucesivos de ingesta y ayuno que determinan ingesta, saciación y saciedad.

Hoy conocemos los mecanismos de acción de las leptinas o proteínas OB, que son adipohormonas que dan saciedad para mantener el equilibrio de ingesta calórica que marca el ponderostato hipotalámico. Actúan disminuyendo la acción de los neuropéptidos Y e YY y funcionan además como estimulantes de la secreción gonadotrófica hipotalámica. En la anorexia, con la desnutrición y la disminución del tejido graso consecuente, disminuyen la cantidad de leptinas circulantes causando hipogonadismo hipoadipogénico. En la obesidad hay gran cantidad de leptinas circulantes pero una falla en la proteína de transcripción STAT 3 impide su acción no produciendo saciedad e impidiendo su acción en la regulación negativa del peso. No obstante, estas leptinas causan hipergonadismo en obesos.

Excede este capítulo la descripción de las otras acciones hormonales del tejido graso. El mismo tiene funciones endócrinas de tipo metabólico y gonadotrófico indispensables para la sobrevida personal y de la especie (63).

Las alteraciones del eje LHHGn son paradigmáticas de los trastornos de la alimentación y conllevan la explicación fisiopatológica de la amenorrea que puede preceder, coincidir o postceder a la anorexia.

La LHRH cambia su ritmo secretorio en la menarca, pasando de una secreción permanente nocturna en la niña púber a una secreción fásica diurna-nocturna en la mujer adulta (4) (30) (85) (88) (92) según distintos condicionamientos genéticos y ambientales. En circunstancias patológicas este ritmo, característico de todos los mamíferos, puede desregularse.

En la anorexia y la bulimia el patrón de secreción gonadotrófica vuelve a adquirir características prepuberales revelando una verdadera regresión ontogénica hipotalámica (67). Esto puede evidenciarse en respuestas anormales a la clásica prueba de LHRH/LH-FSH. Normalmente en las mujeres postpuberales, tras la inyección del factor liberador LHRH responde en primer término la LH con triplicación del valor basal y luego, la FSH con duplicación del valor basal. En las pacientes anoréxicas se observan dos tipos de respuestas:

 Curvas planas o chatas o blunted, mostrando un falta total de respuesta a la estimulación con LHRH (17) (26) (53).

 Curvas reversas o inversas, donde la FSH responde antes y en mayor proporción y la LH en forma más tardía y de menor cuantía. Es una típica respuesta premenárquica revelando una regresión ontogénica prepuberal (65) (24).

Distintas alteraciones en la secreción de hormonas sexuales centrales y periféricas también intervienen en estados depresivos sintomáticos de distintas épocas vitales como en el síndrome de disforia luteínica y en la distimia menopáusica. La buena respuesta terapéutica a los ISRS reflejan la relación entre las hormonas sexuales y las monoaminas (104).

En el stress el CRH directamente o la liberación concomitante de beta endorfinas suprimen la liberación de LHRH hipotalámica. Los glucorticoides per se también inhiben su liberación. Por otro lado dan resistencia a la acción de las hormonas sexuales sobre sus órganos blancos (15).

Los estrógenos aumentan la predisposición a las enfermedades autoinmunes.

EJE LIMBICO-HIPOTALAMO-HIPOFISO-SOMATOTROFICO (LHHS)

La secreción hipotalámica de GHRH (Growth Hormone Releasing Hormone o Factor Liberador de Hormona de Crecimiento o de Somatohormona) es estimulada en forma positiva por todas las neuroaminas centrales, los estrógenos, la hipoglucemia y el ejercicio y en forma negativa por la somatostatina (o paninhibina). La GHRH produce en hipófisis la liberación de GH (Growth Hormone) o STH (Somatohormona u Hormona de Crecimiento).

Esta es la única hormona hipofisaria que actúa directamente en tejido periférico. Debido a su corta vida media su acción es mediada por las Somatomedinas o IGF (Insulin Growth Factors, así llamados por su semejanza a factores insulínicos) en huesos, grasas y músculos. Hay muchos tipos de IGF, diferentes receptores y gran variedad de factores estimuladores e inhibidores de sus proteínas transportadoras.

El ritmo circadiano de secreción de GH está mediado por el ciclo de sueño-vigilia. Hay dos picos importantes coincidentes con las etapas NO-REM de sueño lento y dos a cuatro picos menores durante la vigilia (73). En las depresiones del adulto la GH suele hallarse incrementada en sus valores diurnos (72), con disminución de estos por la noche (29). En cambio, en los adolescentes depresivos está aumentado su pico de secreción nocturna (87).

La prueba más conocida para estudiar la funcionalidad del eje LHHS es la de hipoglucemia provocada., donde normalmente se espera un aumento de la GH de más de 5 mcg cuando la glucemia disminuye en un 50% (recordemos que la hipoglucemia y el ayuno son los principales inductores de la secreción de GH). En la depresión endógena unipolar se ven curvas hiporrespondientes en casi un 50% de pacientes, comportándose como marcador de rasgo (22).

Otras pruebas se realizan con agonistas de los distintos neurotransmisores, que al actuar sobre el receptor postsináptico evalúan el grado de sensibilidad del mismo. Así, si la respuesta de incremento de GH es la esperada hablamos de normosensibilidad del receptor. En el caso de aumento de respuesta se corresponde con hipersensibilidad y en el caso de curva plana con hiposensibilidad. Se emplean:

- como agonistas noradrenérgicos a la clonidina, la desipramina o la anfetamina (2) (6);

- como agonistas dopaminérgicos a la L-dopa o la bromoergocriptina (18);

- como agonistas serotoninérgicos al triptofano (16); y

- como agonistas colinérgicos a la arecolina y la fisostigmina (49).

En caso de observarse curvas planas orientan a la terapéutica con antidepresivos de acción selectiva sobre la vía comprometida. Tienen bastante especificidad para marcar el estado de los receptores postsinápticos.

Para algunos investigadores la estimulación con agonistas dopamínicos puede dividir a las esquizofrenias en productivas y defectuales. Las primeras tienen una hipersensibilidad y las segundas una hiposensibilidad del receptor (90).

En la anorexia nerviosa se puede observar un aumento de valores basales de GH pero la disminución consecuente de IGF-1,2 y 3 la hace carente de función. Se evidencian además respuestas planas en las pruebas L-dopa/GH y apomorfina/GH. El circuito alterado normaliza con el aumento de peso (23) (37) (96).

En el stress el CRH estimula a la somatostatina e inhibe a la GH y a la somatomedina C. Esto a su vez influye sobre el eje tiroideo (15).

Es característica la disminución de la funcionalidad de la GH y de los factores de crecimiento nervioso relacionados en el envejecimiento y sobre todo en las demencias. Hay trabajos que encuentran aumento de somatostatina en LCR de pacientes con demencia de tipo vascular y Alzheimer (38). Otros autores hablan de una respuesta plana de la GH a la clonidina en depresiones involutivas y no en demencia. Se hallan en experimentación fármacos con acción estimulante del eje.

El eje LHHS tiene importantes propiedades inmunoprotectoras. Entre los estimulantes de su actividad están la IL-1 y la IL-6 que actúan aumentando las somatomedinas o IGF. En las demencias parece estar ampliamente comprometida la inmunidad en forma secundaria al compromiso de la vía hipotálamo-somatotrófica (64).

EL ENVEJECIMIENTO DEL SISTEMA PSICONEUROENDOCRINO

Dado que el 15% de la población mundial es mayor de 65 años resulta de fundamental importancia conocer los procesos de envejecimiento de cada sistema para comprender mejor su patología. Con la edad la pérdida de la reserva funcional de muchos órganos conduce a enfermedades deficitarias (hipogonadisno, hipotiroidismo, diabetes). Si a esto le sumamos la disminución en la capacidad inmune comprenderemos la frecuente aparición de patología PNIE en este grupo etario. En estas edades hay menor respuesta a cualquiera de los factores liberadores hipotalámicos aun cuando la homeostasis por retroalimentación se conserve. Así pueden verse respuestas planas a las pruebas TRH/TSH o GHRH/GH. Además, los envejecientes tienden a presentar enfermedades múltiples que alteran tanto los parámetros endocrinológicos clínicos como los valores de laboratorio. Este hecho dificulta el manejo de cada enfermedad. La proclividad a la sumatoria de enfermedades se complica más aun con la presencia de síntomas atípicos en las enfermedades clásicas (ej: tirotoxicosis apática).

Por otro lado, los test de laboratorio han sido estandarizados en adultos, no pudiendo ser siempre extrapolables a esta población. Se necesitan nuevas determinaciones de valores normales en controles sanos dentro de este grupo etario.

En líneas generales queremos consignar las siguientes diferencias de status hormonal entre adultos y mayores: testosterona y estrógenos disminuidos, gonadotrofinas normales o aumentadas, T4 y T3 normales o disminuidas, TSH normal o disminuida, TBG aumentada, cortisol normal pero con respuesta tisular a su acción disminuida, DHEA y DHEA-s disminuidas, paratohormona y calcitonina disminuidas, 25-OHD3 disminuida, arginina-vasopresina aumentada y melatonina disminuida y con falta de ritmo circadiano de secreción.

Las endocrinopatías pueden empeorar las manifestaciones sintomatológicas y el pronóstico de las enfermedades degenerativas de la vejez. Son fácilmente tratables con importante mejoría del estado general en pocas semanas.

Casi el 20% de las demencias reversibles se deben a enfermedades metabólicas que deben ser descartadas ante la mínima sospecha para evitar la cronificación iatrogénica de los cuadros involutivos de deterioro cognitivo.



CONCLUSIONES

La presencia de distintas alteraciones neuroendócrinas en diferentes patologías psiquiátricas no pretenden encerrar en sí la etiología de la enfermedad. No debemos confundir causalidad con correlación o consecuencia. Sólo describimos fisiopatogenias, que deben ayudarnos diagnóstica y terapéuticamente.

El abordaje psiconeuroinmunoendocrinológico de las enfermedades psiquiátricas explica circuitos alterados que interactúan y sobre los cuales se puede actuar. Así la depresión endógena sería, a nuestro entender, una enfermedad por disrupción en el circuito integrador córtico-límbico-hipocámpico-diencefálico-hipotálamo-epífiso-hipófiso-endócrino e inmune que regula lo afectivo, lo cognitivo, lo autonómico, lo endócrino, lo inmunológico y lo circadiano. La PNIE explica la endogenización de las vivencias reactivas. Un hecho traumático externo puede quedar grabado en tres tipos de memoria: la sensorial que es corta, la límbico-temporal que es larga o la inmunoendócrina que es eterna. Por lo tanto, esté el desencadenante patológico en lo endógeno o en lo ambiental se traducirá en más o menos tiempo en rupturas de este sistema. Las reacciones vivenciales o reacciones adaptativas a situaciones del medio pueden dejar trazas de alteración bioquímica o metabólica que se independizan de la causa y persisten de por vida.

REFERENCIAS

1. Adinoff B, Nemeroff C.B, Bissete G, et al.: Inverse relationship between CSF TRH concentrations and the TSH response to TRH in abstinent alcohol-dependent patients. Am. J. Psychiatry. 1991, 148 pp 1586-1588.

2. Alevizos B, Stefanis C.N: DST, TRH and clonidine test in the diagnosis of endogenous depression. In: Abstracts: IVº World Congress of Biological Psychiatry, Philadelphia, USA, 1995. 327. 1 pp 284.

3. Alexon D.A, Doraiswamy P.M, Boyko O.B, et al.: In vivo assessment of pituitary volume using MRI and systemic stereology: relationship to dexamethasone suppression test results in patients with affective disorder. Psychiatry Res. 1992, 46 pp 63-70.

4. Allouche J, Bennet A, y col.: Pulsatilidad LH y bioactividad in vitro en mujeres con anorexia nerviosa relacionada con amenorrea hipotalámica. Acta Endocrinol. 1991, 125 (6) pp 614-620.

5. Amsterdam J.D, Marinelli D.L, Arger P, et al.: Assessment of adrenal gland volume by computed tomography in depressed patients and healthy volunteers: a pilot study. Psychiatry Res. 1987, 21 pp189-197.

6. Ansseau M, Von Frenkell R: Blunted growth hormone responses to clonidine and apomorphine challenges in endogenous depression. In: Shagass Ch. et al. (Editors). Biological Psychiatry. New York, Elsevier Pu. Co, 1986.

7. Arato M, Banki C.M, Bissette G, et al.: Elevated CSF CRF in suicide victims. Biol. Psychiatry. 1989, 25 pp 355-359.

8. Ayuso Gutierrez J.L, Cabranis J.L, et al.: Dexamethasone suppression test as predictor of antidepressant medication. In: Shagass Ch. et al. (Editors). Biological Psychiatry. New York, Elsevier Pu. Co, 1986.

9. Barden N: Modulation of glucocorticoid receptor gene expression by antidepressant drugs. Pharmacopsychiatry 1996; 29 (1): 12-22.

10. Bartalena L, Placidi G.F, Martino E, et al.: Nocturnal serum thyrotrophin (TSH) surge and the TSH response to TSH-releasing hormone: dissociated behavior in untreated depressives. J. Clin. Endocrinol. Metab. 1990, 71 pp 650-655.

11. Bauer M.S, Whybrow P.C: Rapid cycling bipolar affective disorder, I: association with grade I hypothyroidism. Arch. Gen. Psychiatry. 1990, 47 pp 427-432.

12. Baulieu E.E, Robel P: Neurosteroids: a new brain function?. J Steroid Biochem Mol Biol 1990; 37: 395-403.

13. Baumgartner A: Longitudinal TRH test and thyroid hormone evaluations in psychiatry disorders. In Abstracts: IV World Congress of Biological Psychiatry, Philadelphia, USA, 1995. 134.2 pp 67.

14. Bonet J, Luchina C: La integración mente-cuerpo: La historia del concepto, nuestra propuesta de trabajo. En: Estrés y procesos de enfermedad. Arias P. y col. Ed. Biblos 1998. Buenos Aires, Argentina.1998

15. Bonet J, Luchina C: El estrés, la integración central de la respuesta y el sistema de respuestas neuroinmunoendócrinas. En: Estrés y procesos de enfermedad. Arias P. y col. Ed. Biblos. Buenos Aires, Argentina. 1998.

16. Boullosa O, Lopez-Mato A: Actualización en neurotransmisión serotoninérgica. Información Científica Gador. Bs. As., Argentina, 1998.

17. Boyar R, Hellman L, y col.: Anorexia nervosa; Immaturity of 24 hs LH secretion pattern. New Engl. Jour. of Med. 1977, 292 pp 861-865.

18. Boyd A.E, Lebowitz H.E, Pfeiffer J.B: Stimulation of growth hormone secretion by L-dopa. N. Engl. J. Med. 1970, 283 pp 1425-1429.

19. Carroll B.J: Use of the dexamethasone test in depression. J. Clin. Psychiatry. 1982, 43 pp 44-50.

20. Carroll B.J, Feinberg M, Greden J.F: A specific laboratory test for the diagnosis of melancholia; standardization, validation and clinical unity. Arch. Gen. Psychiatry. 1981, 38 (1) pp 15-22.

21. Carroll B.J, Feinberg M, Greden J.F: Neuroendocrine regulation in depression. I. limbic system adrenal cortical dysfunction. Arch. Gen. Psychiat. 1976, 33 pp10-39.

22. Casper R.C, Davis J.M, et al.: Neuroendocrine and amine studies in affective illness. Psychoneuroendocrinology. 1977, 2 (2) pp 105-113.

23. Counts D, Gwirtsman H, et al.: The effect of anorexia nervosa and refeeding on growth hormone binding protein, the insulin like growth factors, and the IGF-binding proteins. J. Clin. Endocrinol. Metab. 1992, 75 (3) pp 762-767.

24. Crisp A, Hsu L, et al.: Reproductive hormone profiles in male anorexia nervosa before, during and after restoration of body weight to normal. A study of twelve patients. Intern. Jour. of Eat. Disord. 1982, 11 pp 3-9.

25. Chabrol H, Bonnet D, Moron P: Dexamethasone suppression test (DST) and Thyrotropin Releasing Hormone (TRH). Test in 90 depressed adolescents. In Abstracts IXX CINP Meeting. Washington. P 117 pp 193, 1994.

26. Devlin M, Walsh B, y col.: Hypothalamic-pituitary-gonadal function in anorexia nervosa and bulimia. Psychiatry Research. 1989, 28 (1) pp 11-24.

27. Duval F, Mokrani M.C, Bailey P, et al.: Thyroid axis activity and serotonin function in major depressive episode. Psychoneuroendocrinology. 1999, 24 : 695-712.

28. Evans D.L, Nemeroff C.B: Use of DST using DSM III criteria on an in patients psychiatric unit. Am. J. Psychiatry. 1984, pp 141-146.

29. Fiasche R, Fideleff H, et al.: Growth hormone neurosecretory dysfunction in major depressive illness. Psychoneuroendocrinology. 1995, 20 (7) pp 727-33.

30. Frisch R: Food intake, fatness and reproductive ability. In: Vigersky, R. A. (Edit) Anorexia Nervosa. Nueva York, USA. Raven Press, 1977. pp149-161

31. Gasbett J.C, Loosen P.T, Prange A.J (jr): Interrelationship between the H.P.T. axis and alcoholism. In: Joffey R.T., Levitt A.J. (Edit) The thyroid and psychiatric disorders. Washington, DC. American Psy. Press. pp 279-296, 1993.

32. Gold M.S, Pottash A.C, Extein I: Symptomless autoimmune thyroiditis in depression. Psychiatry Res. 1982, 6 pp 261-269.

33. Gold P.W, Loriaux D.L, Roy A, et al.: Responses to corticotropin releasing hormone in the hypercortisolism of depression and Cushing´s disease: pathophysiologic and diagnostic implications. N. Engl. J. Med. 1986, 314 pp 1329-1335.

34. Gold PW, Licino J, Wong M.L, et al.: Corticotropin releasing hormone in the pathophysiology of melancholic and atypical depression and in the mechanism of action of antidepressant drugs. Ann NY Acad Sci. 1995; 771: 716-29.

35. Goldar J.C: Anatomia de la mente. Buenos Aires. Ed. Salerno, 1993.

36. Goldar J.C: Cerebro límbico y psiquiatría. Buenos Aires. Ed. Salerno, 1975.

37. Golden N, Kreistzer P, et al.: Disturbances in growth hormone secretion and action in adolescents with anorexia nervosa. J. Pediatr. 1994, 125 (4) pp 655-660.

38. Gomez I.M, Aguilar M, et al.: GH response to GHRH in Alzheimer and vascular dementia . Relation with somatostatin cerebrospinal levels. Ann. Endocrinol. Paris. 1996, 57 (2) pp 107-110.

39. Goodyer I.M, Herbert J, Altham P.M, et al.: Adrenal secretion and major depression in 8- to 16-year olds. I Altered diurnal rhythms in salivary cortisol and dehydroepiandrosterone (DHEA) at presentation. Psychol Med.1996; 26 (2): 245-56.

40. Guitelman A, et al.: Psiconeuroendocrinología. En: Psiquiatría Biológica. Fernández Labriola R. (edit) (3) pp 25-67, 1993.

41. Hansen C.R, Kroll F, Mac Kensie T.B: Dehidroepiandrosterone and affective disorders. Am J Psychiatry 1982; 139: 386-7.

42. Herbert J, Goodyer I.M, Altham P.M, et al.: Adrenal secretion and major depression in 8- to 16-year olds. II Influence of co-morbidity at presentation. Psychol Med. 1996 26 (2): 257-63.

43. Heuser I, Deuschle M, Luppa P, et al.: Increased diurnal plasma concentrations of dehidroepiandrosterone in depressed patients. J Clin End Metab. 1998; 83 (9) 3130-33.

44. Heuser I.: In XXIXº th Congress of International Society of Psychoneuroendocrinology (ISPNE). Europahalle Trier, Germany. 1998.

45. Hoffman G, Wray S: Gonadotropin Releasing Hormone (GnRH). In: Nemeroff, Ch. (Edit), Neuroendocrinology. Boca Raton, USA. CRC Press. pp 185-219, 1992.

46. Holsboer F, Grasser A, Friess E, et al.: Steroid effects on central neurons and implications for psychiatric and neurological disorders. Ann NY Acad Sci. 1994 746: 345-59; discussion 359-61.

47. Holsboer F: Neuroendocrinology of Mood Disorders. In: Bloom F. and Kupfer D. Psychopharmacology the IV Generation of Progress. New York, USA. Lippincott -Raven. Bibliomed, Reference Library 1995.

48. Intebi A.D, Beraldo L, Zuckerfeld R, et al.: Traumatic events in childhood and psychological aspects in hiperprolactinemia. In Abstracts: Xº International Congress of Endocrinology. San Francisco, USA. P2: pp 523, 1996.

49. Janowski D, Risch S, Parker D, et al.: Increased vulnerability to cholinergic stimulation in affective disorder patients. Psychopharmacology Bulletin. 1980, (16) pp 29-31.

50. Janowsky D.S, El Youset M.K, Davis J.M: A cholinergic–adrenergic hypothesis of mania and depression. Lancet. 1972, (2) pp 632- 639.

51. Jhotta M, Shibasaki T, et al.: ACTH and cortisol response to CRF and CRF immunoreactivity in CSF of anorexia nervosa patients. J. Clin. Endocrinol. Metab. 1988, 62 (2) pp 319-324.

52. Kauoussi R. et al.: The TRH stimulation test in DSM-III personality disorder. Biol. Psych. 1993, 34 pp 234-239.

53. Kiriike N, Nishiwaki S, y col.: Gonadotropin response to LHRH in anorexia nervosa and bulimia. Acta Psych. Scand. 1988, 77 (4) pp 420-426.

54. Kirkegaard C.J, Faber J, Hummer L, et al.: Increased levels of TRH in cerebrospinal fluid from patients with endogenous depression. Psychoneuroendocrinology. 1979, (4) pp 227-235.

55. Loosen P.T, Prange A.J (Jr.): Serum thyrotropin response to thyrotropin-releasing hormone in psychiatric patients: A review. Am. J. Psychiatry. 1982, 139 pp 405-416.

56. Loosen P.T: The thyroid state of depressed patients. Psychothyroidology. In: Clinical Neuropharmacology. Abstracts: XVIII CINP Congress. Raven Press. Vol 15. I: pp 382-383, 1992.

57. Loosen P.T: The TRH stimulation test in psychiatric disorders. A review. In: Nemeroff Ch B, Loosen P. T. (Edit). Handbook of Clinical Psychoneuroendocrinology. New York, USA. Guildford Press. pp 336-360, 1987.

58. Loosen P.T: The TRH test in psychiatric disorders. A review. In: Shagass Ch. et al. (Editors). Biological Psychiatry. New York, Elsevier Pu. Co, 1986.

59. Lopez Mato A, Boullosa O, Márquez C, y col.: Dehidrepiandosterona. Variaciones del ritmo circadiano en pacientes depresivos vs. Otras patologías psiquiátricas. En preparación. 1999.

60. Lopez Mato A: “Psiconeuroinmunoendocrinología”. En: ACTA Latinoamericana (en prensa) Méjico, 1999. .

61. Lopez Mato A, Boullosa O y col.: El test TRH TSH en depresión endógena. Implicancias diagnósticas y terapéuticas. Alcmeon. 1996, 4 (16) pp 374-379.

62. Lopez Mato A, Boullosa O y col.: Psychoneuroendocrinology in adolescent depression. In Abstracts: Xº World Congress of Psychiatry. Madrid, España. S 197 pp 163, 1996.

63. Lopez Mato A: Trastornos de la alimentación. Actualización de Diagnóstico y Tratamiento en Psiquiatría. AAP. Buenos Aires, Argentina. 1/7 (en prensa).

64. Lopez Mato A: Psiconeuroinmunoendocrinología. En: Lopez Mato A., Boullosa O., Márquez C. (Compiladores). Psiquiatría Neoclásica Vol. I.. Ed. Toquito. Buenos Aires, Argentina. 47-70. 1996.

65. Lopez Mato A, Boullosa O, y col.: Sindrome de disorexia central: tratamiento de las alteraciones hipófiso-gonadales. En: Ciprian-Ollivier J. (Compilador). Actualización en Psiquiatría Biológica. Fundamentos y aplicación clínica. Buenos Aires, Argentina. AAPB. Ed. Toquito. pp 44-48. 1993

66. Lopez Mato A, Cetkovich Bakmas M: Psiconeuroendocrinología. En: Ciprian-Ollivier J. (Compilador). Psiquiatría Biológica. Fundamentos y aplicación clínica. Ed. Científica Interamericana. Buenos Aires, Argentina. pp 100-110. 1988.

67. Lopez-Mato A, Ciprian Ollivier J, y col.: Anorexia nerviosa. Bulimia y otros trastornos de la alimentación, su encuadre dentro del concepto de sindrome de disorexia central. En: Ciprian-Ollivier J. (Compilador). Psiquiatría Biológica. Fundamentos y Aplicación Clínica. Ed. Científica Interamericana. Buenos Aires, Argentina. pp 110-120. 1988.

68. Lopez-Mato A, Boullosa O, Illa G, y col.: Dehidroepiandrosterona. Aspectos psiconeuroinmunoendocrinológicos. Alcmeon. 1999, 29 : (8) 15-26.

69. Maes M, Bosmans E, Meltzer H.Y, et al.: Interleukin 1 beta: a putative mediator of HPA axis hyperactivity in major depression?. Am. J. Psych. 1993, 150 (8) pp 1189-1193.

70. Maes M, Scharpe S, Meltzer H.Y, et al.: Relationship between interleukin 6 activity, acute phase protein, and function of the HPA axis in severe depression. Psych. Research.1993, 49 (1) pp 11-27.

71. Masson G, et al.: Thyrotropin Releasing Hormone. In: Bloom F. and Kupfer D. Psychopharmacology the IVº Generation of Progress. New York, USA. Raven Press. pp 493-509, 1995.

72. Mendlewicz J, Linkowski P, Kerkhofs M, et al.: Diurnal hypersecretion of growth hormone in depression. J. Clin. Endocrinol. Metab. 1985, 60 pp 505-512.

73. Moline M, Wagner D.: Neuroendocrine and other biological rhythms in psychiatric illness. In: Nemeroff CH. Loosen P. Handbook of clinical psychoneuroendocrinology. New York, USA. Guilford press. pp 209-235, 1987.

74. Nemeroff C.B, Krishnan K.K, Reed D, et al.: Adrenal gland enlargement in major depression: a computed tomographic study. Arch. Gen. Psychiatry 1992, 49 pp 384-387.

75. Nemeroff C.B, Owens M.J, Bissette G, et al.: Reduced corticotropin-releasing factor (CRF) binding sites in the frontal cortex of suicides. Arch. Gen. Psychiatry. 1988, 45 pp 577-579.

76. Nemeroff C.B., Simon J.S., Haggerty J.J. et al.: Antithyroid antibodies in depressed patients. Am. J. Psychiatry. 1985, 142 pp 840-843.

77. Nemeroff C.B, Widerlov E, Bissette G, et al.: Elevated concentrations of CSF corticotropin-releasing factor-like immunoreactivity in depressed patients. Science. 1984, 226 pp 1342-1344.

78. Nemeroff C.B: The rol of neuropeptides in the pathophysiology of affective disorders. In: Clinical Neuropharmacology. In Abstracts: XVIIIº CINP Congress. Raven Press. Vol 15. I.6 pp 7, 1992.

79. Nestler J.E: Dehydropiandrosterone: Fountain of youth or snake oil?. The Endocrinologist. 1997; 7: 423-28.

80. Orentreich N, Brind J.L, Rizer R.L, et al.: Age chang