A pesar de décadas de investigación más del 95 por ciento de los casos de la enfermedad de Alzheimer no tienen un origen conocido. Ahora, científicos del Instituto Salk, en Estados Unidos, han descubierto que las neuronas de estos pacientes se deterioran y sufren un proceso de estrés tardío llamado senescencia y presentan una pérdida de actividad funcional, un deterioro del metabolismo y un aumento de la inflamación cerebral, según publican en línea en la revista 'Cell Stem Cell'. También descubrieron que dirigirse a las neuronas que se deterioran con terapias podría ser una estrategia eficaz para prevenir o tratar la enfermedad de Alzheimer.
"Nuestro estudio demuestra claramente que estas células que no se replican pasan por el proceso de deterioro de la senescencia y que está directamente relacionado con la neuroinflamación y la enfermedad de Alzheimer", afirma el coautor y profesor Rusty Gage, presidente del Instituto Salk y titular de la Cátedra Vi y John Adler de Investigación sobre Enfermedades Neurodegenerativas Relacionadas con la Edad.
A medida que las células envejecen, pueden sufrir senescencia celular, lo que contribuye a la disfunción de los tejidos y a los trastornos relacionados con la edad. También se cree que la senescencia desempeña un papel en el estrés celular, el daño molecular y el inicio del cáncer. Sin embargo, los científicos creían anteriormente que la senescencia se producía principalmente en las células en división, no en las neuronas. Se sabía poco sobre el estado de senescencia de las neuronas humanas que envejecen.
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En este estudio, Gage y su equipo tomaron muestras de piel de personas con la enfermedad de Alzheimer y convirtieron esas células directamente en neuronas en el laboratorio. Probaron estas neuronas para ver si sufrían senescencia y examinaron los mecanismos implicados en el proceso. También exploraron los marcadores de senescencia y la expresión génica de los cerebros post mortem de 20 personas con la enfermedad de Alzheimer y de controles sanos emparejados. Esto permitió al equipo confirmar que los resultados obtenidos en el laboratorio eran válidos en el tejido cerebral humano real.
El equipo de Gage descubrió que las neuronas senescentes son una fuente de la inflamación cerebral tardía observada en la enfermedad de Alzheimer. A medida que las neuronas se deterioran, liberan factores inflamatorios que desencadenan una cascada de inflamación cerebral y hacen que otras células cerebrales se vuelvan locas. Además, el gen KRAS, que suele estar implicado en el cáncer, podría activar la respuesta senescente.
"Los científicos no suelen validar sus resultados de laboratorio en el tejido cerebral humano. El hecho de que nuestros hallazgos fueran consistentes en ambos escenarios apoya nuestros resultados de que estas neuronas senescentes están realmente teniendo una respuesta inflamatoria robusta que está afectando significativamente al cerebro", señala el primer autor Joseph Herdy, un estudiante graduado en el laboratorio de Gage.
Los autores subrayan que las consecuencias de incluso un pequeño número de neuronas senescentes en el cerebro envejecido podrían tener un impacto significativo en la función cerebral. Esto se debe a que una sola neurona puede establecer más de 1.000 conexiones con otras neuronas, afectando al sistema de comunicación del cerebro.
Además de estos hallazgos, los autores también administraron una terapia (un cóctel de Dasatinib + Quercetina) a las neuronas del paciente en una placa. Ambos fármacos se utilizan para eliminar las células senescentes del organismo en afecciones como la artrosis, por lo que los autores querían comprobar si también eran eficaces en las células senescentes del sistema nervioso central. Descubrieron que el cóctel de fármacos reducía el número de neuronas senescentes hasta niveles normales. Por tanto, atacar las células senescentes podría ser un enfoque útil para frenar la neuroinflamación y la neurodegeneración en la enfermedad de Alzheimer.
Los investigadores señalan que es importante tener en cuenta que el cóctel terapéutico que se probó en este estudio no puede entrar normalmente en el cerebro. Sin embargo, existen medicamentos conocidos que pueden atravesar la barrera hematoencefálica y que probablemente actúen de forma similar y podrían, posiblemente, utilizarse como opción de tratamiento en el futuro.
Reconocen que todavía hay que trabajar más en cómo las neuronas senescentes conducen a la enfermedad de Alzheimer, así como en las consecuencias de eliminar estas neuronas del cerebro. En el futuro, los autores planean probar algunos de los fármacos que pueden entrar en el cerebro para ver cómo afectan a las neuronas senescentes. También explorarán los mecanismos impulsores de la senescencia y verán si ciertas regiones del cerebro son más propensas a este deterioro que otras.
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