En junio del año pasado la agencia reguladora estadounidense FDA aprobó el que se considera el primer medicamento potencialmente modificador de la enfermedad de Alzheimer. Con la autorización de comercialización de aducanumab (Aduhelm, de Biogen y Eisai), adoptó una de las decisiones más controvertidas de su historia. El procedimiento de autorización acelerada permitió aprobar el fármaco basándose en su efecto en la reducción del beta amiloide cerebral, no por su efecto sobre el deterioro cognitivo, una causalidad que no se considera firmemente establecida.
Seis meses después, la agencia Agencia Europea de Medicamentos (EMA) no ha seguido los pasos de su homóloga americana. En diciembre emitió una opinión negativa sobre la solicitud de autorización de aducanumab. Un posicionamiento recurrido por Biogen y sobre la que de nuevo tiene que pronunciarse.
Nuevos resultados
Mientras tanto, las compañías han anunciado nuevos datos de seguimiento que indican que, a los dos años y medio de tratamiento, aducanumab sigue reduciendo de forma significativa las placas de beta-amiloide y la proteína p-tau 181. Según las farmacéuticas, los resultados al año y medio indican que los pacientes cuyas concentraciones plasmáticas de p-tau181 se redujeron presentaron un deterioro clínico menor que aquellos cuya concentración plasmática de p-tau181 no disminuyó.
Biogen y Eisai presentaron resultados de la fase de extensión de los ensayos de fase III Engage y Emerge con motivo de la Conferencia Internacional sobre Alzheimer y Enfermedad de Parkinson (AD/PD 2022) celebrada entre el 15 y el 20 de marzo en formato híbrido virtual y presencial en Barcelona. Estos ensayos reclutaron a pacientes en fases iniciales del Alzheimer, con deterioro cognitivo leve o demencia leve.
"Los nuevos datos son muy relevantes, pues pueden contribuir a aclarar durante cuánto tiempo podrían beneficiarse los pacientes del tratamiento reductor de las placas de beta amiloide", explica a DM Ivana Rubino, directora médica global de la división de enfermedad de Alzheimer de Biogen.
Ivana Rubino, responsable de Biogen.
Según las compañías, tras dos años y medio tratamiento (128 semanas), los pacientes siguen experimentando reducciones significativas en las placas beta-amiloide y la proteína p-tau181 en plasma, dos biomarcadores que se han asociado a la enfermedad de Alzheimer.
Hay datos de una reducción significativa de placas de beta-amiloide hasta la semana 132 y de la disminución en las concentraciones plasmáticas de p-tau181 a las 128 semanas.
Asimismo, en los dos ensayos de fase III, a las 78 semanas, los pacientes con una reducción de las concentraciones plasmática de p-tau181 presentaron un deterioro clínico menor que aquellos cuya concentración plasmática de p-tau181 no disminuyó, según cuatro criterios de valoración clínicos: CDR-SB, MMSE, ADAS-Cog13 y ADCS-ADL-MCI.
Además, los pacientes con una eliminación más eficaz de beta-amiloide (SUVR inferior a 1,1 a las 78 semanas) también presentaron mayores reducciones de p-tau181 en la semana 128.
"Los nuevos datos pueden contribuir a aclarar durante cuánto tiempo podrían beneficiarse los pacientes del tratamiento"
La eficacia de aducanumab se ha evaluado en los ensayos de fase III, Emerge y Engage en pacientes con Alzheimer inicial y afectación cognitiva y presencia confirmada de patología amiloidea, así como en el estudio de dosis de fase 1b Prime, doble ciego, aleatorizado y controlado con placebo, recuerda Rubino. "En estos estudios, aducanumab ha demostrado sistemáticamente un efecto dependiente de la dosis y del tiempo en la reducción de las placas de beta amiloide". En concreto, un 59% en Engage; un 71% en Emerge, y un 61% en Prime, detalla.
Sin embargo, "los análisis de correlación en los que se examina la asociación entre la disminución de la placa de amiloide cerebral y el deterioro clínico han demostrado que una reducción mayor de la placa de amiloide se asocia con una reducción mayor del deterioro clínico en Emerge, pero no en Engage", como detalla el artículo publicado en The Journal of Prevention of Alzheimer's Disease.
Edema cerebral
En cuanto a la seguridad, la incidencia de anomalías en las pruebas de imagen relacionadas con el amiloide-edema cerebral (ARIA-E por sus siglas en inglés) en el grupo de 10 mg/kg fue del 35,2%. "Es un acontecimiento adverso común asociado con los anticuerpos monoclonales dirigidos contra el beta amiloide", sostiene Rubino.
La incidencia fue mayor en los portadores de APOE ε4 (43,0%) que en los no portadores (20,3%), como también ha sucedido en estudios de anticuerpos monoclonales contra el beta amiloide, afirma la experta de Biogen. Los resultados de los ensayos de fase III con aducanumab muestran que estos pacientes presentan un riesgo 2,5 veces mayor que los no portadores.
Aunque la mayoría de casos de ARIA-E se resolvieron durante el estudio (98,2%) y entre la semana 12 y 16, la incidencia de síntomas graves se situó en el 0,3% de los participantes del grupo de 10 mg/kg de los ensayos de fase III.
Por otra parte, la portavoz del laboratorio alerta que los datos disponibles de ensayos con aducanumab corresponden a pacientes con deterioro cognitivo o demencia leve en los que se ha confirmado la patología por beta amiloide. "No hay datos de seguridad ni de eficacia sobre el inicio del tratamiento en fases de la enfermedad anteriores o posteriores a las estudiadas".
Fase IV
Uno de los requisitos para la aprobación acelerada de aducanumab en Estados Unidos fue el desarrollo de un estudio confirmatorio de fase IV. Rubino anuncia que se prevé que en mayo comience la selección de pacientes de este ensayo tiene por objeto verificar la eficacia clínica de aducanumab.
"Será un ensayo mundial, controlado con placebo que tratará de incluir a más de 1500 pacientes con enfermedad de Alzheimer, con un criterio de valoración clínica principal 18 meses después del inicio del tratamiento. Teniendo en cuenta el ritmo de reclutamiento de los anteriores ensayos de fase III, se espera que la fecha de terminación principal sea unos cuatro años después del inicio del estudio. El ensayo incluirá también una extensión a largo plazo para recoger datos del tratamiento prolongado de hasta 48 meses", precisa Rubino.
Beta amiloide y tau
La controvertida aprobación de aducanumab en Estados Unidos fue posible gracias a que la agencia consideró "razonablemente probable" que su efecto sobre el amiloide se corresponda con una ralentización del deterioro asociado al Alzheimer. Pero, ¿hasta qué punto esta relación está bien establecida?
Rubino afirma que los síntomas del Alzheimer responden a la "degradación lenta y constante de diferentes partes del cerebro", y que en estas lesiones, que afectan a las células nerviosas, están implicadas tanto el beta amiloide como el tau.
La acumulación de beta amiloide se produce en el interior del cerebro de todas las personas, pero en las sanas, el organismo la elimina antes de que cause daños. Sin embargo, "en el cerebro de las personas con enfermedad de Alzheimer, se acumula en conglomerados cada vez más grandes llamados placas. Con el tiempo, empiezan a formarse placas en diferentes partes del cerebro, incluidas las responsables del aprendizaje, la memoria y otras tareas".
A su vez la proteína tau, que normalmente desempeña un papel útil en el cerebro, en el Alzheimer posiblemente se altera como consecuencia de la acumulación de beta amiloide, y forma marañas en el interior de las células nerviosas, añade.
Ambos procesos, con el paso del tiempo, acaban por dañar las células nerviosas. "A medida que las lesiones empiezan a afectar a más regiones del cerebro, provocan la aparición de síntomas como pérdida de memoria a corto plazo, reducción de la capacidad de concentración, impulsividad, deterioro del sentido de la orientación, dificultad para completar tareas y otros."
