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Una nueva investigación ha realizado avances sobre los cambios genéticos vinculados a la enfermedad de Parkinson que permiten entender mejor cómo progresa este trastorno neurodegenerativo, el segundo más importante tras el Alzheimer, con cerca de un millón de estadounidenses afectados y 50.000 nuevos casos diagnosticados cada año. Los hallazgos aumentan el conocimiento científico de la enfermedad, al tiempo que sugieren nuevas vías para un diagnóstico más completo.
Este trastorno progresivo del sistema nervioso que afecta el movimiento normalmente afecta a los adultos de mediana edad. En muchos casos, la propagación de la enfermedad a otras áreas del cerebro conduce a la demencia de la enfermedad de Parkinson, que se caracteriza por deterioro de la memoria, la razón, la atención y la planificación.
En la nueva investigación, el doctor Travis Dunckley, investigador en el Instituto de Biodiseño de la Universidad Estatal de Arizona, en Estados Unidos, examinó las modificaciones genéticas asociadas con el desarrollo de la enfermedad de Parkinson y la demencia vinculada con este trastorno. En el trabajo, publicado en 'Neurology Genetics', se empleó la secuenciación de ARN para iluminar dos fenómenos relacionados con la aparición de la enfermedad de Parkinson, la expresión diferencial de genes y el empalme alternativo de genes.
El estudio rastreó alteraciones de genes específicos implicados en el desarrollo de Parkinson, señalando que la expresión génica y el empalme alternativo ofrecen información complementaria fundamental para entender la progresión de la enfermedad.
"Este trabajo muestra que la degeneración de áreas claves funcionales del cerebro en la enfermedad de Parkinson es genéticamente más compleja de lo que se pensaba anteriormente --apunta Dunckley--. Muy pequeños cambios en la forma en que se procesan los genes, no sólo grandes cambios en los genes que están activados o desactivados, pueden contribuir a la enfermedad de Parkinson".
El doctor Dunckley es investigador en el recién formado Centro de Investigación de Enfermedades Neurodegenerativas, una asociación única entre la Universidad del Estado de Arizona (ASU, por sus siglas en inglés), y Banner Health. Las neuronas localizadas en una región del cerebro conocida como la sustancia negra son el objetivo principal para la enfermedad de Parkinson. Algunas de ellas producen dopamina, que disminuye a medida que la enfermedad avanza, causando deterioro en el movimiento normal.
Neuroinflamación, estrés oxidativo, disfunción mitocondrial y empalme alternativo anormal también se han implicado en la trayectoria de la enfermedad de Parkinson, aunque las causas exactas de la patología --que implica el deterioro de las neuronas dopaminérgicas en el cerebro medio acompañadas por altas tasas de demencia_ permanecen sin esclarecer.
En el estudio actual, se utilizó la secuenciación de ARN para evaluar la expresión diferencial de genes en una región del cerebro conocida como la corteza cingulada posterior, usando muestras de cerebro neurológicamente normales, otras con enfermedad de Parkinson y de pacientes con demencia de Parkinson. Las muestras post mortem de la corteza cingulada posterior se adquirieron del 'Banner Sun Health Research Institute Brain Bank'.
GENES SOBRE EXPRESADOS EN EL PARKINSON
Los investigadores encontraron numerosos genes que se sobre expresan en los dos estados de la enfermedad en comparación con los controles normales. Curiosamente, algunos genes expresados en exceso juegan un papel en la función inmune, mientras que los genes responsables de la señalización celular o en la composición de la red de soporte estructural de la célula (conocido como el citoesqueleto) estaban poco expresados en los individuos con Parkinson.
El estudio informa de 20 genes sobre expresados diferencialmente en la enfermedad de Parkinson y demencia de enfermedad de Parkinson, comparándolos con los controles sanos. Entre los genes que muestran sobre expresión están aquellos que participan en el movimiento celular, la unión al receptor, la señalización celular y la homeostasis de iones, mientras los que tenían una baja expresión son genes que comparten una implicación en la señalización de la hormona.
El empalme alternativo de genes, observado en esta nueva investigación, puede ser un factor crítico. La aplicación de la información sobre el empalme alternativo, así como la expresión diferencial de genes, proporciona una imagen más matizada de cómo la enfermedad de Parkinson daña el cerebro y produce los síntomas típicamente observados.
El empalme alternativo es un mecanismo común de control genético, que permite a un solo gen codificar múltiples proteínas. El proceso ocurre a menudo cuando los segmentos de la secuencia de ADN de un gen --conocidos como exones-- se saltan durante el proceso de transcribirlos en el ARN. El ARNm (ARN mensajero) empalmado alternativamente es traducido en variantes de la proteína, teniendo diferentes secuencias de aminoácidos.
ARNm ALTERNATIVO QUE GENERA PROTEÍNAS ALTERADAS
El empalme alternativo se produce en alrededor del 95 por ciento de los genes humanos y es responsable de una enorme expansión en la paleta de proteínas útiles de la naturaleza. El fenómeno ayuda a explicar la complejidad biológica y asombrosa diversidad en los seres humanos a pesar de que tan sólo 20.000 genes son codificadores de proteínas. Sin embargo, el mismo proceso de corte y empalme alternativo puede producir proteínas alteradas relacionadas con los estados de enfermedad, incluyendo el Parkinson.
El nuevo estudio informa de un significativo empalme alternativo de genes específicos de la enfermedad en la corteza de los pacientes con enfermedad de Parkinson y demencia por enfermedad de Parkinson. En particular, los autores examinaron la corteza cingulada posterior, donde la propagación de la proteína alfa-sinucleína vinculada a la enfermedad de Parkinson se asocia con demencia en Parkinson.
Los resultados mostraron que los genes más diferencialmente expresados en la enfermedad de Parkinson son distintos de los que presentan mayor grado de corte y empalme alternativo. Por lo tanto, sólo los perfiles de genes convencionales omiten información genética importante para el desarrollo y la progresión de Parkinson. Algunos de los empalmes alternativos observados se limitaron a pacientes con Parkinson que presentan demencia, mientras que otros se asociaron solo con Parkinson.
El análisis detallado de los eventos de empalme alternativo puede revelar empalme anormal de genes clave de la enfermedad. El proceso puede conducir a la progresión de la enfermedad de numerosas maneras: por un lado, el corte y empalme alternativo puede provocar vías particulares que sean hiperactivas, contribuyendo a la aparición de la patología o la progresión. Alternativamente, las células en peligro durante la progresión de la enfermedad de Parkinson y la demencia en el Parkinson pueden someterse a corte y empalme alternativo como resultado de la disfunción generalizada.
Los autores señalan que la investigación futura ayudará a distinguir entre estas posibilidades, aportando más luz sobre esta enfermedad devastadora. "Tenemos la esperanza de que una mayor clarificación del papel de estas variantes genéticas recién identificadas en el proceso de la enfermedad proporcione nuevas dianas para tratamientos que pueden retardar o detener la degeneración implacable del cerebro", añade.
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