Autor/autores:
Daniel C. Javitt; Cameron S. Carter; John H. Krystal...(et.al)
A pesar de la sólida base teórica y la evidencia preclínica, varios tratamientos dirigidos al glutamato para la esquizofrenia han fracasado en ensayos fundamentales recientes, lo que ha provocado preguntas sobre la validez del objetivo, la insuficiencia del compuesto o la falta de compromiso del objetivo. Una limitación clave para el desarrollo del tratamiento basado en...
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A pesar de la sólida base teórica y la evidencia preclínica, varios tratamientos dirigidos al glutamato para la esquizofrenia han fracasado en ensayos fundamentales recientes, lo que ha provocado preguntas sobre la validez del objetivo, la insuficiencia del compuesto o la falta de compromiso del objetivo. Una limitación clave para el desarrollo del tratamiento basado en glutamato es la falta de biomarcadores de compromiso diana funcionales para la traducción entre los estudios clínicos preclínicos y los de etapa temprana. Evaluamos la utilidad de 3 posibles biomarcadores: cambios provocados por ketamina en la imagen funcional magnética (fMRI), respuesta dependiente del nivel de oxígeno en sangre (pharmacoBOLD), espectroscopía de resonancia magnética de protones de glutamato (1H MRS) e IRMf basada en tareas: para detectar ketamina alteraciones relacionadas con el glutamato cerebral.
Identificar medidas con suficiente tamaño de efecto y confiabilidad entre sitios para servir como biomarcadores glutamatérgicos de compromiso diana dentro de los estudios clínicos de fase inicial.
Este ensayo clínico aleatorizado se realizó en una institución de investigación académica entre mayo de 2014 y octubre de 2015 como parte del proyecto Fast-Fail Trial para trastornos del espectro psicótico del Instituto Nacional de Salud Mental. Todos los evaluadores fueron cegados al grupo de estudio. Voluntarios sanos de entre 18 y 55 años de ambos sexos y sin historial médico o psiquiátrico significativo fueron reclutados en 3 sitios. Los datos se analizaron entre noviembre de 2015 y diciembre de 2016.
Los voluntarios recibieron ketamina secuencial (infusión de 0.23 mg / kg durante 1 minuto seguido de infusión de 0.58 mg / kg / h durante 30 minutos y luego infusión de 0.29 mg / kg / h durante 29 minutos) o infusiones de placebo.
Cambios inducidos por ketamina en pharmacoBOLD, 1H MRS, y medidas de fMRI basadas en tareas, junto con las clasificaciones de síntomas. Las medidas fueron especificadas previamente antes de la recolección de datos.
De los 65 voluntarios, 41 (63%) eran varones, y la edad media (DE) fue de 31,1 (9,6) años; 59 (91%) tuvieron al menos 1 escaneo válido. Un total de 53 voluntarios (82%) completaron ambas infusiones de ketamina. En farmacoBOLD, se observó un aumento altamente robusto (Cohen d = 5.4; P <.001) en la respuesta de fMRI, con una respuesta consistente en todos los sitios. También se observó una señal más pequeña pero significativa (Cohen d = 0.64, P = .04) en los niveles de glutamato + glutamina determinados por MRS 1H inmediatamente después de la infusión de ketamina. Por el contrario, no se encontraron diferencias significativas en las respuestas de fMRI activadas por tareas entre los grupos.
Estos hallazgos demuestran los efectos robustos de la ketamina sobre pharmacoBOLD en todos los sitios, lo que respalda su utilidad para la evaluación definitiva de la participación en objetivos funcionales. Otras medidas, si bien eran sensibles a los efectos de la ketamina, no eran lo suficientemente sólidas como para utilizarlas como medidas de compromiso de objetivos entre sitios.
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