Autismo y microbiota: ¿qué sabemos realmente?

El autismo es una afección esquiva, heterogénea y compleja, cuyos orígenes se deben probablemente a múltiples factores, pero que aún son confusos.

Y en esta confusión, es fácil que incluso la investigación científica pierda el rumbo. Así lo explica el neurobiólogo Kevin J. Mitchell (Trinity College, Dublín, Irlanda), quien, junto con el estadístico Darren L. Dahly y la psicóloga Dorothy V. M. Bishop, ha firmado una revisión extremadamente crítica, publicada en noviembre por Neuron, sobre la relación entre la microbiota intestinal y el autismo.

Según Mitchell, Dahly y Bishop, esta línea de investigación, muy en boga en los últimos años, es en realidad un callejón sin salida: un castillo de hipótesis vagas basado en datos poco fiables y contradictorios. Pero, ¿es realmente así?

El estado actual de la cuestión

El cerebro y el intestino están unidos por una maraña de comunicaciones químicas y nerviosas, cuyo protagonista es el microbioma, el complejo y microscópico ecosistema que cada uno lleva en su interior, conocido como eje microbiota-intestino-cerebro (microbiota-gut brain, MGB).

Más allá del dato fisiológico, este paradigma trae consigo una visión nueva e intrigante del organismo humano que parece disolver cualquier residuo de dualismo mente-cuerpo e incluir la simbiosis con la flora intestinal como parte de su identidad.

Pero, sobre todo, promete actuar sobre los síntomas de las afecciones neuropsiquiátricas de una manera relativamente sencilla y natural, hasta tal punto que hoy en día se habla abiertamente de "psicobióticos" para tratar la depresión, la ansiedad, el TDAH y el autismo. Los primeros estudios

Las primeras sospechas sobre el papel del microbioma intestinal en el autismo se remontan al año 2000, cuando un estudio observacional realizado en 10 niños observó que el antibiótico vancomicina parecía provocar una disminución de los síntomas autistas.

En relación con la conocida mayor incidencia de síntomas gastrointestinales en pacientes con autismo, la hipótesis cobró un gran impulso en la década de 2010, atrayendo importantes fondos para la investigación y captando la atención del público.

Así, se avanzó en dos direcciones principales de investigación: desentrañar la diferencia entre los microbiomas de las personas autistas y las no autistas, y aprovechar el microbioma como objetivo sobre el que actuar para mitigar los síntomas autistas. A esto se suman los estudios en modelos animales.

El número de publicaciones sobre el tema pasó de unas pocas docenas a más de 150 al año en una década y, paralelamente, la financiación de los Institutos Nacionales de Salud de los Estados Unidos  alcanzó una media de 25 millones de dólares al año.

Se han acumulado numerosos estudios que encuentran diferencias en la composición de la flora intestinal entre sujetos autistas y no autistas, tanto en términos de alteraciones generales de la diversidad como de desequilibrio entre las poblaciones de diferentes cepas microbianas.

Paralelamente, algunos experimentos con modelos animales parecen sugerir una relación causal directa: un estudio publicado en Cell en 2020, por ejemplo, mostraba cómo poblar el intestino de ratones con el microbioma de personas autistas inducía a su vez síntomas "similares al autismo" en los ratones.

Se han propuesto varias teorías sobre el mecanismo que subyace a esta relación, que tienen en cuenta la inducción de estados inflamatorios, el efecto sobre el cerebro y la barrera hematoencefálica de metabolitos como los ácidos grasos de cadena corta, o la producción de neurotransmisores como la serotonina por parte del aparato digestivo.

Sin embargo, como veremos, falta una característica común y reproducible que identifique el "microbioma autista", por así decirlo. Además, si bien los primeros estudios clínicos en seres humanos para modular la flora intestinal habían dado resultados prometedores, muchos estudios realizados con placebo y doble ciego han encontrado efectos casi nulos.

Por último, esta hipótesis no parece fácil de conciliar con los datos, ya confirmados, que muestran que el autismo es una afección relacionada con el desarrollo del sistema nervioso: en gran parte hereditaria, aunque extremadamente poligénica e influenciada por factores ambientales prenatales: un cuadro poco claro y, en ocasiones, contradictorio. 

Numerosos estudios contradictorios

El primer problema que Mitchell y sus colegas discuten es la falta de coherencia en los resultados de la comparación entre los microbiomas de sujetos autistas y no autistas.

Numerosos estudios encuentran diferencias, pero a menudo no son las mismas diferencias. Por ejemplo, algunos estudios encuentran una reducción de la diversidad de la flora microbiana, pero otros un aumento; una misma especie o grupo taxonómico puede resultar inalterado, más o menos representado según los análisis.

A menudo, señalan Mitchell y sus colegas, los datos provienen de muestras muy pequeñas (7-43 personas): números demasiado bajos para que surja una señal sólida, dada la heterogeneidad natural del microbioma entre las personas. Los estudios estadísticamente sólidos que encuentran asociaciones entre el microbioma y las condiciones de salud suelen requerir cohortes de miles de personas.

Incluso los análisis más recientes y amplios, realizados en cientos de sujetos y que adoptan algoritmos de aprendizaje automático para clasificar los microbiomas, no son coherentes entre sí. En particular, estos modelos no logran identificar a los sujetos autistas de los neurotípicos si son hermanos, lo que sugiere un fuerte papel de los factores de confusión.

Además, aunque exista una correlación entre el microbioma y el autismo, no es seguro que el microbioma sea la causa. Hay resultados que sugieren, por el contrario, que las diferencias entre la flora intestinal se deben a la dieta: las personas autistas tienden a tener dietas más restringidas y diferentes a las de las personas neurotípicas, debido a su sensibilidad sensorial, lo que puede alterar el microbioma.

Un metaanálisis de 2025 encontró que los síntomas gastrointestinales de las personas autistas influyen mucho más en las características del microbioma que el autismo en sí.

También es posible que una causa subyacente común provoque tanto problemas gastrointestinales (incluidas alteraciones de la flora bacteriana) como síntomas autistas; por ejemplo, un estudio de 2025 descubrió que varias variantes genéticas asociadas al autismo también modifican la migración de las neuronas durante el desarrollo del tracto digestivo, lo que provoca defectos de movilidad.

Los modelos animales confunden los resultados

En segundo lugar, existen varios problemas con los modelos animales, en su mayoría ratones, de la relación entre el microbioma y el autismo.

Por un lado, no existen "ratones autistas": existen modelos animales con alteraciones genéticas de diversos tipos que recapitulan algunas de las características asociadas al autismo, como la reducción de la sociabilidad, la ansiedad y los comportamientos estereotipados.

Por otro lado, el microbioma murino es completamente diferente al humano, hasta tal punto que más del 80 % de los géneros bacterianos identificados en el ratón simplemente no existen, por regla general, en el microbioma humano.

Cuando se introduce artificialmente un microbioma humano en un ratón, incluso en un ratón libre de gérmenes, es decir, con el tracto digestivo estéril, se crea una condición artificial cuya importancia para el ser humano es difícil de evaluar.

En cuanto al estudio, citado a menudo, según el cual el trasplante de microbioma de personas autistas habría inducido síntomas de tipo autista en ratones, Mitchell y sus colegas observan que se basa en una muestra extremadamente pequeña (5 ratones con donantes autistas y 3 ratones con donantes neurotípicos) y presenta errores en el análisis estadístico; al corregir estos últimos, el efecto desaparece.

Por último, la revisión señala los ensayos clínicos sobre intervenciones directas de modificación del microbioma, como trasplantes de microbioma o con cepas bacterianas específicas, destinadas a mejorar los síntomas autistas. Muchos de ellos, aunque no todos, son metodológicamente débiles: de un solo grupo, con muy pocos participantes, abiertos y con criterios subjetivos (autoinformados).

El único estudio doble ciego con placebo, además de no encontrar casi ningún efecto estadísticamente significativo del tratamiento, observa mejoras sustanciales a lo largo del tiempo incluso en los sujetos tratados con placebo, lo que pone aún más de manifiesto que el efecto placebo puede explicar gran parte de los resultados.

En cuanto a los ensayos clínicos aleatorizados sobre el uso de probióticos, la mayoría de los metaanálisis, especialmente los más amplios, coinciden en un efecto limitado o nulo, y todos coinciden en que los estudios tienen un alto riesgo de sesgo.

¿Hay que descartarlo todo? 

La comunidad científica que trabaja en el campo del microbioma y el autismo ha aceptado en parte las críticas, pero subraya que el panorama descrito en Neuron no es completo. Mitchell y sus colegas han examinado los estudios más citados en este campo, un enfoque que inevitablemente pasa por alto los más recientes, que en algunos casos han abordado las cuestiones planteadas. 

Lisa Aziz-Zadeh, de la Universidad del Sur de California, autora principal de un amplio estudio de 2025 sobre el papel de los metabolitos producidos por la flora bacteriana en el autismo, responde así a Univadis Italia:

"Nosotros también hemos sostenido que los estudios anteriores presentan numerosos problemas y hemos tratado de tenerlos en cuenta rigurosamente en nuestro artículo.

Aplicamos correcciones para comparaciones múltiples y controlamos una serie de factores relevantes para el microbioma, entre ellos el índice de masa corporal, la dieta, la edad, el sexo, el coeficiente intelectual y los trastornos gastrointestinales".

Sin embargo, la experta considera que, dado que sus datos son transversales y amplios, el tamaño de la muestra es relativamente pequeño y es necesario replicarlos en muestras más amplias: "Estamos de acuerdo en que todas estas son consideraciones importantes para futuros estudios y modelos.

Sin embargo, es una pena no incluir nuestros datos en esta revisión, ya que controlamos tantos factores que podrían ser problemáticos", declaró a Univadis Italia.

Un análisis detallado de 2023, basado en numerosas bases de datos públicas, compara, entre otras cosas, a individuos emparejados por edad y sexo para mitigar los efectos de confusión, aunque no logra distinguir entre hermanos o hermanas con diagnósticos diferentes.

Su autor principal, Gaspar Taroncher-Oldenburg, de la Simons Foundation Autism Research Initiative, compartió por adelantado con Univadis Italia parte de una carta que envió en respuesta a Neuron:

"Estamos de acuerdo con la premisa fundamental de los autores: la investigación temprana sobre el microbioma en el autismo, que se ha desarrollado en las últimas dos décadas, se ha visto limitada por estudios poco potentes, intervenciones abiertas y factores de confusión omnipresentes como la dieta, la edad, los síntomas gastrointestinales y el entorno doméstico. Estos problemas han oscurecido la verdadera biología del sistema y han alimentado estudios contradictorios.

Sin embargo, la conclusión de que las firmas microbianas asociadas a los trastornos específicos del aprendizaje son intrínsecamente incoherentes y, por lo tanto, biológicamente no informativas, se basa en premisas metodológicas que ya no son válidas.

Cuando se aplican estrategias analíticas composicionales y funcionales modernas, la apariencia de incoherencia desaparece en gran medida".Aunque los modelos animales deben tomarse con cautela y no pueden proporcionar información directa sobre lo que ocurre en los seres humanos, pueden sugerir hipótesis que seguir.

Por ejemplo, como argumenta un artículo en The Scientist, los experimentos con ratones habían sugerido que la alimentación materna durante el embarazo podía influir en el desarrollo neurológico.

Posteriormente, dos estudios de cohortes a gran escala publicados en 2024 y en 2025 encontraron una incidencia de trastornos del desarrollo neurológico, como el autismo y el TDAH, dependiente de la dieta materna. 

Taroncher-Oldenburg añade: "La fenotipización de los síntomas conductuales y gastrointestinales en niños con trastornos del espectro autista es otra cuestión que aún está lejos de resolverse, lo que dificulta aún más la estratificación de las cohortes de pacientes".

Por último, según el experto, el uso de metodologías estadísticas adecuadas para identificar posibles relaciones causales será fundamental para garantizar el éxito de los estudios sobre los mecanismos implicados y para comprender el papel que desempeña la microbiota en el contexto de la arquitectura funcional global de los trastornos del espectro autista.

Una cuestión que aún debe estudiarse

No es la primera vez que se cuestiona este tipo de investigaciones. Ya en 2019, una revisión realizada por otros autores examinó la bibliografía sobre la relación entre el microbioma y el cerebro y encontró muchas de las mismas críticas.

Como señalaron, se trata de una situación normal al inicio de una línea de investigación compleja. "Estamos de acuerdo en la importancia de no inhibir los nuevos enfoques a medida que se desarrollan", añaden.

"Sin embargo, parece fundamental contar con una base sólida para el desarrollo futuro, en lugar de la repetición continua de un enfoque aproximado".

Mitchell declaró a Univadis Italia: "Si los investigadores desean seguir investigando esta hipótesis, recomendamos una serie de enfoques para aumentar la solidez de estos estudios.

Pero, lo que es más importante, también recomendamos a los investigadores que evalúen qué tipo de pruebas les convencerían de que no hay nada que encontrar. Sin una "regla de parada" honesta, este tipo de estudios pueden simplemente prolongarse indefinidamente". 

Una forma de proceder que puede inspirarse en el pasado, como explica: "Las prácticas de investigación cuestionables que observamos en este caso ya se han dado en otros campos durante las últimas dos décadas.

Muchos de ellos (como la genética humana y la neuroimagen, entre otros) han adoptado medidas para no seguir cometiendo los mismos errores. Aunque todavía hay muchos aspectos que podrían mejorarse, la conciencia general sobre los principios de diseño sólidos y rigurosos está creciendo".

Una observación a la que Aziz-Zahed responde: "Recuerdo cuando comenzaron los primeros estudios de resonancia magnética sobre el autismo. Casi todos los estudios parecían tener resultados contradictorios entre sí: algunos mostraban un aumento de la actividad, otros una disminución, algunos en una región cerebral, otros en otra.

Aunque los estudios de neuroimagen sobre el autismo han mejorado (conjuntos de datos más amplios, más controles), habría sido ridículo cerrar el campo en aquellos primeros días y decir que no había nada que observar. Quizás deberíamos tener la misma paciencia. Necesitamos más y mejores estudios sobre el microbioma que incluyan el cerebro".

Otros aspectos deben tenerse en cuenta

Hay muchos elementos que deben tenerse en cuenta.

El primero es el de las distorsiones inducidas por los intereses económicos. Los nombres de las empresas alimentarias aparecen en las afiliaciones o en las declaraciones de conflicto de intereses de muchos estudios sobre el microbioma y el autismo.

 Una revisión de 2021 concluyó que "debido al gran interés de la industria por los probióticos y prebióticos, los estudios que incluyen esta intervención suelen estar respaldados por los fabricantes, y es posible que los que tienen resultados negativos no se publiquen, lo que da lugar a un sesgo de publicación".

En segundo lugar, el entusiasmo público por el microbioma, más allá de sus aspectos científicos, corre el riesgo de crear malentendidos en la comunicación con el público.

Katarzyna B. Hooks y sus colegas escribieron en 2019: "Un tema que merece una mayor investigación sociocientífica es por qué la investigación sobre el microbioma en general es tan popular entre el público y si las perspectivas públicas sobre la investigación del microbioma están cambiando la forma en que las personas piensan sobre la salud, incluida la salud mental.

Suponemos que las razones de la aceptación pública de los resultados de la investigación sobre el microbioma, incluida la MGB, están relacionadas con su aparente naturalidad y el holismo de la ciencia, así como con el gran potencial de las terapias relacionadas con el microbioma para ser autoadministradas e incluso de aplicación casera, en lugar de ser impuestas por expertos".

Una cuestión delicada si pensamos en cómo la política estadounidense, precisamente en este momento, utiliza el autismo como arma populista. 

Por último, la continua carrera académica por "publicar o perecer" —y las dificultades para obtener financiación— puede llevar a los investigadores a realizar y publicar muchos "estudios de dudosa calidad", con muestras pequeñas y escasa potencia estadística, en lugar de diseñar estudios más amplios, prolongados, pero sólidos.

Es un enfoque que genera ruido de fondo y caos informativo, en lugar de progreso científico y concienciación del público. Sea cual sea la verdad sobre la relación entre el microbioma y el autismo, es la propia estructura de la investigación biomédica la que dificulta su determinación.

Este contenido fue publicado originalmente en Univadis Italia.