Resumen
Se ha demostrado previamente que, al activar los receptores inmunes innatos Toll-like 4 (TLR4), la exposición adolescente intermitente al etanol (EtOH) provoca neuroinflamación, daño a la mielina y disfunciones conductuales. Los hallazgos recientes revelan que los antagonistas opioides utilizados clínicamente naltrexona (NT) y naloxona (NX) inhiben la señalización de TLR4 inducida por opioides y que NT, NX y nalmefeno (NF), el derivado 6-metileno de NX, son capaces de reducir la escalada del consumo de alcohol.
Se inyectó NF (0,1 mg / kg, intraperitonealmente) 1 hora antes de EtOH (3 g / kg, por vía intraperitoneal) después del tratamiento intermitente en ratones hembras adolescentes (PND35). Las moléculas inflamatorias, las proteínas de la mielina y los marcadores apoptóticos se evaluaron en la corteza prefrontal (PFC) y striatum / nucleus accumbens (STR / NAcc). El efecto del NF sobre la preferencia por el consumo de alcohol se evaluó tanto en ratones adolescentes de tipo salvaje como en ratones TLR4 knockout (KO). Utilizando células astrogliales, se comparó el potencial inhibitorio de NT, NX y NF sobre lipopolisacárido (LPS), o la respuesta de TLR4 desencadenada por EtOH.
Los resultados indican que el NF previene la sobreregulación de las citocinas (IL-1?, IL-17A, TNF-?), quimiocinas (MCP-1, MIP-1, KC) y mediadores pro-inflamatorios (iNOS, COX -2), junto con el daño a la mielina y eventos apoptóticos, tanto en PFC como en STR / NAcc. El NF también suprime la escalada inducida por EtOH de la preferencia / consumo de alcohol, pero no tiene ningún efecto cuando se administra a ratones TLR4-KO. Los experimentos in vitro indican que NX y NF inhiben la activación de TLR4 tras la estimulación de LPS o EtOH. Los estudios de inmunofluorescencia y el aislamiento de balsas lipídicas muestran que el NF es capaz de prevenir la translocación de TLR4 a balsas lipídicas / caveolas en astrocitos.
Estos resultados sugieren que el NF previene la neuroinflamación y el daño cerebral bloqueando la respuesta de TLR4 y también apoya el papel de la señalización inmunológica pro-inflamatoria central en la modulación del consumo de alcohol / adictivo.
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