El desarrollo de medicamentos para la obesidad altamente eficaces ha devuelto a la farmacología a las páginas de los periódicos generalistas. En otras enfermedades metabólicas, como la diabetes y el hígado graso, también se espera la llegada de compuestos capaces de cambiar su historia natural. Y en todas estas patologías los fármacos basados en las incretinas pueden tener aplicación.
Y es que los fármacos antiobesidad en investigación siguen rompiendo registros en cuanto a su efecto reductor del peso, pero además, los nuevos abordajes comienzan a arrojar evidencias de que es posible revertir el curso de la diabetes tipo 1 y tipo 2. Asimismo, los últimos ensayos son un balón de oxígeno a la investigación en hígado graso, un área que está siendo especialmente difícil para lograr la comercialización de fármacos.
Las últimas novedades en el tratamiento de todas estas enfermedades se presentaron casi simultáneamente, a finales de junio, en dos grandes citas médicas: por una parte, la ciudad de San Diego acogió la celebración de las 83 Sesiones Científicas de la Asociación Americana de Diabetes (ADA, por sus siglas en inglés). Casi al mismo tiempo, en Viena se celebró el Congreso de la Asociación Europea para el Estudio del Hígado (EASL). La consultora Evaluate repasa los avances de los medicamentos en investigación más disruptivos que se presentaron a uno y otro lado del Atlántico y compara los últimos resultados con los de proyectos similares de los competidores. Siempre advirtiendo que este tipo de comparaciones entre ensayos siempre son tramposas.
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El antiobesidad más potente
Dentro del cada vez más competitivo panorama de I+D en tratamientos basados en incretinas para la obesidad, el agente más potente hasta la fecha parece ser la retatrutida (de Lilly), un agonista triple, de GIP, GLP-1 y glucagón.
Los resultados de fase II presentados en el congreso de la ADA a las 48 semanas en personas sin diabetes mostraron que es capaz de reducir un 22% el peso corporal, lo que superaría el efecto reportado con la tirzepatida (también de Lilly) a las 72 semanas. Asimismo, según los resultados de un análisis de subgrupos, sería eficaz frente al hígado graso. En esta indicación la farmacéutica Hanmi está desarrollando un fármaco con un mecanismo de acción similar.
Sin embargo, desde la consultora advierten de que la tolerabilidad del fármaco puede ser un problema. Las náuseas y vómitos, que son un efecto de clase de los incretinomiméticos, parecen ser más frecuentes con retatrutida que con tirzepatida o semaglutida (Novo Nordisk). Asimismo, alertan de que habrá que vigilar otras señales de seguridad para determinar si son o no efectos adversos, como la hiperestesia cutánea o la prolongación del intervalo QT.
Incretinas orales
Tras la alta eficacia demostrada por los medicamentos antiobesidad basados en las incretinas, el siguiente gran hito está siendo el desarrollo de compuestos de este tipo con la gran ventaja de la vía oral.Durante el congreso de la ADA se dieron a conocer datos preliminares de la fase III con orforglipron, de Lilly, que muestran una pérdida de peso del 12,6% a las 26 semanas. Según Evaluate, se estima que la pérdida de peso alcanzada con el inyectable tirzepatida durante este tiempo se sitúa alrededor del 15%.
Pfizer tiene dos candidatos en fase II de desarrollo clínico pertenecientes a la misma familia de agonistas orales no peptídicos del receptor del péptido 1 similar al glucagón (GLP-1). Pero lotiglipron, como orforglipron, se toma una vez al día, y danuglipron dos.
No hay que olvidar que la semaglutida oral (análogo de GLP-1), autorizada en diabetes, ya tiene datos de fase III en obesidad. A diferencia de los anteriores, tiene como limitación que debe tomarse con el estómago vacío con una cantidad concreta de agua.
Curar la diabetes tipo 2...
En el campo de la diabetes la posibilidad de su curación parece un poco más cerca tras los últimos avances presentados en San Diego. Destaca el medicamento BMF-219, de Biomea Fusion, un inhibidor oral de menina potencialmente modificador de la diabetes tipo 2.
El ensayo clínico de fase I/II Covalent-111 publicado este año ya había mostrado reducciones importantes de hemoglobina glicosilada en pacientes con diabetes con el tratamiento diario con este fármaco durante cuatro semanas. Estos pacientes habían sido diagnosticados al menos 15 años antes y presentaban un control glucémico subóptimo pese al tratamiento con hasta tres antidiabéticos. Los nuevos datos de este ensayo presentados en el congreso de la ADA a las 12 semanas mostraron que el control glucémico se mantuvo, pese a que los participantes no habían recibido nuevas dosis del fármaco desde la semana 4.
La compañía, que planea investigar este compuesto en diabetes tipo 1, atribuye este efecto a que el fármaco sería capaz de regenerar las células beta pancreáticas a través de la inhibición de la menina, que actúa como freno en su recuperación. Sin embargo, desde Evaluate advierten de que todavía es pronto para extraer conclusiones con respecto a la capacidad no ya de curar, sino de modificar el curso de la enfermedad, dado el escaso tamaño muestral de la fase II (24 pacientes).
... y la tipo 1
Otras farmacéuticas que aspiran a curar la diabetes son Vertex y Sernova con sus aproximaciones de terapia celular. Ambas anunciaron avances en la ADA con sus candidatos conducentes a conseguir que pacientes con diabetes tipo 1 dejen de depender de la insulina.Los resultados más llamativos fueron los de Vertex, con VX-880, que presentó resultados de un ensayo en 6 pacientes, de los que solo 2 fueron seguidos durante un año o más y habían dejado de ser insulinodependientes.
¿Primer medicamento para hígado graso?
En julio Madrigal Pharmaceuticals informó que la FDA tenía en su poder los datos necesarios para la evaluación de su solicitud de autorización acelerada sobre su medicamento resmetirom, un agonista de los receptores beta de la hormona tiroidea para esteatohepatitis no alcohólica.La compañía anunció en diciembre que su ensayo de fase III Maestro-Nash alcanzó los criterios de mejora histológica hepática propuestos por la FDA para predecir beneficio clínico en cuanto a reducción de la inflamación y la fibrosis.
Los nuevos datos de este ensayo presentados en el EASL 2023 muestran mejorías en el hígado en cuanto a grasa, rigidez, enzimas y volumen, así como volumen del bazo y control de múltiples parámetros lipídico. En agosto de 2022 la compañía inició el ensayo de fase III Maestro-Nash Outcomes en pacientes con cirrosis, que de ser positivos permitirían respaldar la aprobación total del fármaco y una indicación aparte en cirrosis.
Más incretinas
Durante el congreso de Viena se presentó un ensayo de fase II según el cual el agonista de GLP-1 y glucagón, efinopegdutida, de MSD, de administración subcutánea semanal, superó a la semaglutida de Novo Nordisk en la reducción de grasa hepática en enfermedad de hígado graso no alcohólica.
Pero la consultora advierte de que el estudio utilizó una dosis baja de este GLP-1 (1 mg semanal). De hecho, la compañía danesa está desarrollando la semaglutida en un fase III con la dosis semanal de 2,4 mg, la misma que la autorizada para obesidad.
Otro agonista de GLP-1 y glucagón semanal, la pemvidutida, de Altimmune, también obtuvo resultados positivos de fase I en enfermedad de hígado graso no alcohólica. Todas las dosis evaluadas mostraron una reducción estadísticamente significativa de la grasa hepática en comparación con el placebo. Pero para Evaluate lo más interesante son los buenos resultados de seguridad en este ensayo, mientras que la misma molécula, en un estudio en obesidad, registró una alta tasa de efectos adversos.
Hacia la inyección mensual
Otra familia de medicamentos en desarrollo para hígado graso de administración subcutánea son los análogos de FGF21. 89Bio presentó en el congreso de la EASL datos de la pegozafermina en esteatohepatitis no alcohólica, que según la consultora no añaden mucho a lo comunicado por la compañía en marzo.La pegozafermina sale mejor parada que la efruxifermina, de Akero, cuando se comparan los datos de fase II de lo ensayos frente a la esteatohepatitis no alcohólica y la fibrosis hepática.
La tercera molécula de la misma familia es BOS-580, de Boston. Esta compañía todavía no ha presentado datos de eficacia clínica, solo resultados en biomarcadores, incluida la fracción de grasa del hígado y los niveles de ALT. Sin embargo, Evaluate expone que destacan respecto a los otros compuestos y hacen prever un efecto clínico más potente.Además otro punto fuerte sería la frecuencia de dosificación. La efruxifermina se administra semanalmente, y la pegozafermina se está desarrollando con una administración semanal o quincenal. BOS-580 requeriría una inyección cada dos semanas o una vez al mes.
