Ponente: Joan Gibert Rahola

Nos empeñamos en querer simplificar algo que es difícil de simplificar. Para intentar explicar una base neurobiológica de los síntomas negativos de la esquizofrenia primero hay que llegar a un acuerdo sobre qué síntomas son los negativos y  cómo los estudiamos. Se ha llegado a  un cierto acuerdo en que serían estos: Indiferencia, alogia, anhedonia, asociabilidad, que no está en RAE, y la abulia. En todos ellos hay una cierta unanimidad  sobre la  implicación del sistema  glutamatérgico, especialmente de los receptores del  N-metil-dextroaspartato  (NMDA), pero podríamos estar cometiendo el mismo error que con la dopamina. Falta dopamina en los síntomas negativos, hay un déficit de la vía meso-cortical, falta dopamina,  o en los positivos hay un exceso de la actividad  en la vía meso- límbica.

Si aceptamos esta  hipótesis como hipótesis única, los nuevos tratamientos estarán basados solo en fármacos que actúen a nivel sistema glutamatérgico. Pero es  un sistema extremadamente delicado. Si actuamos con fármacos agonistas o antagonistas directos de este receptor NMDA  hemos  visto que  a nivel experimental funcionan muy bien, pero que cuando llegan a la clínica fracasan por exceso de efectos indeseables o por falta de eficacia. Hay que ir con fármacos que actúen a través de la glicina, de mecanismos  indirectos, receptores metabotrópicos  y es muy complejo.

Hay otros mecanismos que intervienen en los síntomas negativos , como mecanismos de sistemas endocanabinoides, sistemas serotoninérgicos, la aminociclina, sistemas gabaérgicos, muchos sistemas que pueden pasar a través  del gaba, del glutámico, de la serotonina y pueden tener puntos de confluencia, no nos empeñemos en que hay un mecanismo único que justifica los síntomas negativos.

Puede darse esta hipofunción que ahora nos llama tanto la atención de los receptores NMDA, pero esta función es en la que antes nos fijábamos de la desregulación  de receptores dopaminérgicos. Pero esta desregulación de los receptores del NMDA está justificada por unos factores genéticos  entre los que intervienen los genes de la neuregulina, de la disbindina, DAO G 72 variantes aisladas, disfunción  de los sistemas endocanabinoides, inflamación, neurodegeneración, factores ambientales que no podemos despreciar como traumas perimentales, neurotoxicidad del desarrollo, estado actividad- funcionalidad,  variantes  metabólicas y esta función  de los sistemas  glutamatérgicos es lo que va a producir los déficits sensoriales, cognitivos, generalizados, alteración del aprendizaje y memoria, trastornos del pensamiento y  todo lo relacionado con síntomas positivos y déficits en la función ejecutiva.

Todo esto está implicado en una sinapsis que no tiene nada que ver con los sinapsis de los sistemas monoaminérgicos o colinérgicos que eran muy simples. Fijaros que este receptor NMDA es extremadamente complejo, polimérico,  con muchos lugares de fijación. Si queremos actuar sobre él tendremos que aprenderlo a modular de  una forma muy fina. El fracaso de  intentar con un agonista o antagonista directo  está casi asegurado. Y esta sinapsis  se llama sinapsis tripartita glutamatérgica, por primera vez aparece la glía, y cuando actuamos a este nivel, podemos  actuar sobre receptores tanto canales iónicos como receptores metabotrópicos.  Ahí, al actuar sobre un punto estamos modificando una sinapsis muy complicada y va a repercutir sobre la plasticidad neuronal. Pero esto lo tenemos que aplicar sobre unas vías muy concretas. Las siguientes:

La primera es la proyección que va del tallo cerebral a nivel cortical:  es una vía descendente que se proyecta de las neuronas piramidales corticales del córtex prefrontal a los centros neurotransmisores del tallo cerebral y regulan la liberación de neurotransmisores.

Otra vía  glutamatérgica se proyecta del córtex  prefrontal al estriado  y en la via corticoascertal glutamatérgica  y al nucleo accumbens . Otras son las vias tálamo corticales  que asciende desde el tálamo enerva las neuronas piramidales y luego hay otras neuronas intracorticales y luego  están las vias cortico-talamicas descendentes.

Es posible que en la esquizofrenia pueda existir una hipofunción glutamatérgica  especialmente a nivel de estos receptores NMDA, también es posible que en los aspectos cognoscitivos de la esquizofrenia participen alteraciones de la trasmisión glutamatérgica  y es posible que en los síntomas positivos hubiera un fallo de la  vía inhibidora córtico estriatal  y en los negativos un fallo de la vía excitadora.

La diferencia entre uno y otro, fallando esta neurona glutamatérgica, sería la existencia de  una interneurona gabérgica, en los dos habría una hipofunción glutamatérgica, falla esta vía, esta via gabérgica es un freno, falla el freno y hay hiperfunción dopaminérgica mesolímbica porque falla el freno. Por el contrario, en los síntomas negativos  no existe esta hiperneurona gabérgica de la vía pigmental ventral con lo cual la hipofunción glutamatérgica produce una hipofunción dopaminérgica de esta vía mesocortical.

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