La obesidad es el segundo factor de riesgo modificable de cáncer, sólo por detrás del tabaquismo, y las personas obesas tienen un mayor riesgo de sufrir peores resultados. Pero también pueden responder mejor a la inmunoterapia.
¿Cómo es que puede haber un resultado peor por un lado y un resultado mejor por otro? Es una pregunta interesante". De esta forma razonaba Jeffrey Rathmell, titular de la Cátedra Cornelius Vanderbilt de Inmunobiología y director del Centro Vanderbilt de Inmunobiología, sobre los resultados de un estudio realizado en el Centro Médico de esta Universidad.
El trabajo, dirigido por la becaria postdoctoral Jackie Bader, examina la influencia de la obesidad en el cáncer y explora esa "paradoja de la obesidad": que puede contribuir a la progresión del cáncer pero también mejorar la respuesta a la inmunoterapia. En este sentido, han encontrado que los macrófagos desempeñan un papel inesperado en esa complicada conexión obesidad-cáncer.
Así, la obesidad aumenta la frecuencia de macrófagos en los tumores e induce su expresión de la proteína del punto de control inmunológico PD-1, una de las dianas de las inmunoterapias contra el cáncer. Los hallazgos, publicados hoy en la revista Nature, proporcionan una explicación mecanicista de cómo la obesidad puede contribuir tanto al aumento del riesgo de cáncer como a la mejora de las respuestas a la inmunoterapia. También pueden sugerir estrategias para mejorar la inmunoterapia y para identificar a los pacientes que responderán mejor a dichos tratamientos.
NIVELES MÁS ALTOS DE PD-1
Los investigadores trabajaron primero en un modelo de ratón y hallaron diferencias considerables entre los macrófagos aislados de tumores en ratones obesos y de tumores en ratones delgados. Aunque la proteína PD-1 es una diana de la inmunoterapia que habitualmente se cree que actúa sobre las células T, descubrieron que los macrófagos en tumores de ratones obesos expresaban niveles más altos de PD-1 y PD-1 actuaba directamente sobre los macrófagos para suprimir su función.
Posteriormente analizaron muestras de tumores de pacientes con cáncer de riñón y también encontraron macrófagos que expresan PD-1, y en biopsias de tumores endometriales humanos de pacientes antes y después de una pérdida de peso del 10% vieron que la expresión de PD-1 en macrófagos asociados a tumores disminuyó después de la pérdida de peso.
El bloqueo de PD-1 con un tratamiento de inmunoterapia en los modelos de ratón aumentó la actividad de los macrófagos asociados a tumores, incluida su capacidad para estimular a las células T. Los estudios sobre inmunoterapia se han centrado en gran medida en las células T porque son las células del sistema inmune que pueden matar a las células cancerosas, apuntan Bader y Rathmell, pero los macrófagos desempeñan un papel importante al influir en lo que hacen las células T.
"Siempre he sido del 'equipo macrófagos'", dice Bader. "Se piensa que los macrófagos son como un camión de basura: limpian el desorden. Pero tienen un enorme espectro de actividad para mejorar la respuesta inmune, y son más plásticos y manipulables que otras células inmunes, lo que los hace realmente interesantes".
La presencia de más macrófagos que expresan PD-1 en tumores en un entorno obeso proporciona una explicación mecanicista para la paradoja de la obesidad, aseguran Bader y Rathmell: el aumento de la expresión de PD-1 suprime la vigilancia inmunitaria de los macrófagos y, posteriormente, suprime las células T asesinas, lo que permite que los tumores crezcan (el mayor riesgo de cáncer de la obesidad); por otro lado, el bloqueo de PD-1 con inmunoterapia permite que un mayor número de macrófagos que lo expresan pueda actuar (la respuesta mejorada a la inmunoterapia).
