Los relojes circadianos orquestan ritmos diarios y son esenciales para una salud óptima. Los eventos que alteran el ritmo circadiano, como el jet-lag o la exposición a la luz nocturna dan lugar a condiciones patológicas que incluyen cáncer y depresión clínica. Esta revisión describe sistemáticamente los mecanismos fundamentales de los relojes circadianos y las relaciones de interacción entre el mal funcionamiento del reloj, el cáncer y la depresión, formando un bucle de retroalimentación vicioso. Detener este bucle dañino restaurando los ritmos circadianos normales es una estrategia terapéutica potencial para tratar tanto el cáncer como la depresión.
Los relojes circadianos son mecanismos intrínsecos que permiten a los organismos anticipar los cambios ambientales cíclicos y resonar con la oscilación periódica de 24 horas de la tierra. El reloj central se encuentra en el núcleo supraquiasmático (SCN) y transmite señales de luz ambiental a los relojes periféricos residentes en tejidos para la sincronización interna con el entorno.
La disrupción circadiana conduce a un colapso de la homeostasis sistémica y causa resultados adversos para la salud, incluyendo cáncer, depresión, síndrome metabólico y enfermedades cardiovasculares.
Por lo que respecta a la regulación, los relojes circadianos sincronizan las actividades biológicas internas con las señales de luz externas a través de mecanismos neuroendocrinos y de comportamiento. Este proceso controla las oscilaciones diurnas de los procesos vitales de sostenibilidad de la vida, incluidas las actividades inmunitarias, endocrinas y metabólicas.
El SCN del hipotálamo es un marcapasos central que generan ritmos circadianos en los mamífero y consta de 20.000 neuronas, cada una de las cuales posee un oscilador circadiano autónomo. Las señales de luz recibidas por la retina se transducen a través de señales de neurotransmisores como el glutamato y el péptido hipofisario, mientras que las señales de comportamiento son transmitidas desde los centros cerebrales por acetilcolina, neuropéptido Y y serotonina, que están asociados con la regulación y excitación. Estas señales neuronales son detectadas por el SCN para regular los relojes periféricos ampliamente distribuidos, una jerarquización que garantiza una precisa adaptación a las señales de tiempo ambientales.
El SCN controla los osciladores periféricos a través de vías directas e indirectas. Las señales neuroendocrinas sincronizan los relojes periféricos a través de vías simpáticas y parasimpáticas. La inervación simpática del SCN a la glándula suprarrenal contribuye a la liberación de la hormona adrenocorticotrópica (ACTH). Además, los nervios autónomos del SCN transmiten señales de luz a un reloj periférico en la glándula suprarrenal para controlar la secreción circadiana de glucocorticoides, ajustando el metabolismo celular.
La luz y la alimentación son los agentes externos más potentes que desencadenan el arrastre del ritmo circadiano. En las sociedades industrializadas modernas, la exposición perjudicial a la luz por la noche es mucho más frecuente que durante los siglos anteriores, lo que conlleva a la interrupción del ritmo circadiano en una gran proporción de la población mundial. El tiempo de alimentación es otro contribuyente crítico al arrastre del reloj circadiano. La alimentación irregular interrumpe ampliamente la expresión del gen circadiano. Pacientes con tendencia a comer por la noche muestran niveles alterados de leptina e insulina, ritmos de melatonina y glucosa y amplitudes atenuadas de cortisol, grelina y oscilación de la insulina. Es importante destacar que la influencia de la luz y el tiempo de alimentación en los ritmos circadianos no existe de forma independiente, ya que el estilo de vida perjudicial interrumpe inevitablemente los ritmos biológicos al exponer a los humanos a cambios anormales en la luz y los tiempos de alimentación.
En cuanto a la asociación del cáncer con la disrupción circadiana, el análisis del Atlas del Genoma del Cáncer representó los cambios en los genes del reloj en 32 tipos de cáncer. La mayoría (90,2 %) de los genes relacionados con el reloj se expresan de forma anormal en muestras de tumores de al menos un tipo de cáncer. En comparación con los tejidos normales, los tumores presentan significativamente menos genes correlacionados con estos, lo que sugiere una alteración de la producción circadiana en los tejidos tumorales. Además de las alteraciones genéticas, se ha observado una interrupción circadiana de múltiples procesos biológicos en varios tipos de cáncer, incluidos el de mama, ovario, próstata, gástrico y colon. Por ejemplo, los estados cancerosos inducen ritmos diurnos alterados en la abundancia de linfocitos plasmáticos, así como factores endocrinos como el cortisol, la melatonina y la prolactina de los pacientes con cáncer. Además, estas hormonas modulan la diferenciación, el tráfico y las funciones de las células inmunitarias dictando la expresión de citoquinas y moléculas de adhesión. A su vez, la desregulación sostenida de los ritmos glucocorticoides podría influir en la inmunidad contra el cáncer de las células inmunitarias.
En resumen, los cánceres interrumpen los ritmos genéticos circadianos en la expresión génica y los ritmos fisiológicos en las oscilaciones inmunes y endocrinas. La quimioterapia contra el cáncer es otro contribuyente a la disrupción circadiana en los pacientes, así como a las alteraciones en la exposición a la luz. A nivel molecular, los oncogenes y las vías de señalización oncogénica desregulan el reloj circadiano. Sin embargo, los mecanismos por los que el cáncer interrumpe los relojes circadianos siguen siendo desconocidos.
Como se ha comentado, la disrupción circadiana facilita el cáncer al desregular la inmunidad. Un sello del cáncer es la inmunodeficiencia, que está bajo la regulación de los relojes circadianos. El reloj circadiano regula la inmunidad sistémica y el microambiente del tumor.
El cambio crónico induce la interrupción del ritmo circadiano en las células NK (natural killers), lo que resulta en una expresión perturbada de Per2 y Bmal1 y una frecuencia alterada de la perforina, la granenzima B y la IFN-γ. Estos cambios conducen a una disminución de la función citolítica de estas células y al crecimiento acelerado del tumor.
Además, la disrupción circadiana promueve el cáncer a través de los cambios endocrinos. Los relojes biológicos controlan las actividades endocrinas para apoyar varias firmas malignas del cáncer. Un ritmo circadiano interrumpido en ratones disminuye la secreción nocturna de melatonina y conduce a la regulación a la baja de la carboxilesterasa 1 para inducir la acumulación de lípidos. Esto reduce la apoptosis, que hace referencia la muerte celular programada, relacionada con el estrés y aumenta la síntesis de andrógenos intratumorales para promover el crecimiento del tumor de próstata.
Además de la melatonina, el IGF-1 y los glucocorticoides también son mediadores críticos para la disrupción circadiana para promover el cáncer.
Este artículo también afirma que un reloj circadiano disfuncional vincula la depresión con el cáncer. La depresión es un síntoma que se observa con frecuencia en varios tipos de cáncer. El estado de depresión de los pacientes conduce a efectos nocivos tanto para los tratamientos terapéuticos como para la progresión de la enfermedad. La depresión se acompaña de una interrupción del ritmo circadiano, y la desregulación de los ritmos circadianos sirve como factor de riesgo para la depresión. Estas relaciones interactivas sugieren un papel importante para que el reloj circadiano actúe como un puente que conecta el cáncer con la depresión.
La depresión agrava la tumorigénesis y perjudica sinérgicamente la salud general durante el cáncer. Se especula que la depresión puede favorecer la progresión del cáncer a través de mecanismos fisiológicos, como alteraciones inmunitarias y trastornos neuroendocrinos. La depresión facilita la progresión del tumor al reducir la actividad de las células NK a través de un elevado TNF-α e inhibición de la expresión de MHC-I y MHC-II.
La depresión y la ansiedad están contribuyendo a la incidencia de cánceres de todas las causas. Patológicamente, muchos antígenos tumorales generan señales inflamatorias anormales que promueven la depresión.
La interrupción del ritmo circadiano no es solo un síntoma, sino también un posible factor causal de la depresión. Genéticamente, el riesgo de depresión aumenta en personas con un trastorno circadiano causado por mutaciones del gen del reloj que retrasan la fase de sueño-vigilia. Fisiológicamente, el riesgo de depresión es mayor en sujetos con una desalineación circadiana biológica, así como con una fase anormal de inicio de melatonina. En términos de comportamiento, los trabajadores por turnos crónicos son susceptibles a varios trastornos psiquiátricos como la depresión, y el trabajo por turnos a largo plazo durante más de 20 años resulta en un mayor riesgo de depresión mayor a lo largo de la vida.
Resaltando los puntos más importantes de este documento, un reloj circadiano patológico es un vínculo importante que conecta el cáncer y la depresión, especialmente a través de las conexiones inmunes y endocrinas. En otras palabras, la disrupción circadiana proporciona una vía para el cáncer y la depresión para facilitarse mutuamente. Además, los estilos de vida perjudiciales que dañan los ritmos circadianos podrían convertir el reloj en un promotor bidireccional tanto del cáncer como de la depresión. La depresión y el cáncer manifiestan su impacto entre sí a través de la interrupción del sistema de reloj circadiano que orquesta una amplia gama de genes que regulan los procesos fisiológicos esenciales. Mientras tanto, la teoría proporciona una nueva perspectiva que sugiere que las intervenciones químicas y conductuales que tienen como objetivo restaurar el reloj circadiano normal pueden revertir este círculo vicioso.
PUBLICIDAD
