La ketamina, un anestésico que existe desde hace décadas, podría ser un elemento innovador en el tratamiento de la depresión severa, según una nueva investigación dirigida por el Instituto Médico Howard Hughes (Estados Unidos) publicada en 'Neuron'.
Para analizar el funcionamiento de la ketamina, y en concreto cómo afecta las células y los circuitos del cerebro los investigadores están recurriendo a un animal poco probable: un diminuto pez cebra de pocos días de edad.
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Si bien el pez cebra translúcido de milímetros de largo puede no deprimirse exactamente como lo hacen los humanos, sí muestra un comportamiento de "rendición": deja de nadar cuando se da cuenta de que no está llegando a ninguna parte, un comportamiento pasivo que los científicos usan para estudiar la depresión en animales.
Aprovechando este comportamiento, la capacidad de obtener imágenes de todo el cerebro del pez cebra y un sistema de realidad virtual único, el equipo de investigadores del descubrió dónde actúa la ketamina en el cerebro del pez cebra: en las células de soporte llamadas astroglia, en lugar de en las neuronas.
Así, esta nueva investigación ha descubierto que una breve exposición a la ketamina provoca una supresión duradera del comportamiento de "abandono" al sobreestimular la astroglia. Esta sobreestimulación, que se produce mediante la estimulación de las neuronas noradrenérgicas que activan los astrocitos por la ketamina, parece reducir posteriormente la sensibilidad del contador de la astroglia, lo que hace que el pez siga nadando con normalidad, incluso cuando no llega a ninguna parte.
"Nuestro artículo sugiere que las astroglias, esta población de células no neuronales, están desempeñando un papel muy importante, y que algunos de los efectos clave de estos compuestos antidepresivos pasan por cambios en la fisiología astroglial", comenta Alex Chen, estudiante de doctorado conjunto en el Laboratorio Ahrens en Janelia y el Laboratorio Engert en Harvard (Estados Unidos) y coautor principal del artículo.
Los hallazgos del equipo, que también muestran que los astrocitos se activan de manera similar en ratones, podrían ayudar a los investigadores a obtener una imagen más clara de cómo funcionan los antidepresivos en el cerebro, lo que podría conducir al desarrollo de medicamentos más seguros y efectivos para tratar la depresión. Comprender cómo funcionan los antidepresivos a nivel molecular ha desconcertado a los científicos durante décadas, y gran parte de su trabajo se centró en los efectos de los medicamentos sobre las neuronas.
Los autores también probaron otros antidepresivos de acción rápida, como los compuestos psicodélicos, y descubrieron una reducción de la pasividad, como la observada con la ketamina. Por otro lado, los tratamientos que inducen estrés, como los glucocorticoides crónicos, aumentaron la conducta de abandono.
A continuación, el equipo centró su atención en lo que hacía la droga en el cerebro del pez. Investigaciones anteriores del Laboratorio Ahrens habían descubierto que la acción de dejar de fumar está asociada con un tipo de célula glial llamada astrocitos radiales.
Las imágenes de todo el cerebro revelaron que la ketamina aumentó la cantidad de calcio en los astrocitos, lo que demuestra que el fármaco activó estas células durante muchos minutos después de la administración. Los investigadores creen que, aunque los aumentos breves o rápidos del calcio de la astroglia podrían impulsar la conducta de abandono, los efectos posteriores del torrente de calcio inducido por la ketamina reducen la respuesta de la astroglia a la señal de futilidad que impulsa la conducta de abandono, lo que hace que los peces sean más resistentes en estas situaciones de comportamiento o menos propensos a abandonar en el futuro.
Los investigadores también descubrieron que este mismo mecanismo funcionaba en los mamíferos. Eric Hsu, estudiante de posgrado en Johns Hopkins (Estados Unidos) y coautor principal del artículo, descubrió que los astrocitos se activaban de manera similar en los ratones, tanto cuando mostraban un comportamiento de "abandono" como cuando se los exponía a la ketamina.
El estudio del equipo demuestra que la ketamina actúa sobre los astrocitos aumentando los niveles de noradrenalina, aunque todavía se desconoce cómo lo hace y cómo esto altera la fisiología neuronal y astroglial como resultado. Pero los hallazgos sí apuntan a un posible papel de la astroglia en la depresión y podrían ayudar a futuras investigaciones.
