Autor/autores:
Katriana A. Popichak, Maryam F. Afzali, Kelly S. Kirkley (et. al)
La exposición al aumento de manganeso (Mn) causa inflamación y lesión neuronal en la corteza y en los ganglios basales, lo que da como resultado síntomas neurológicos similares a la enfermedad de Parkinson. Los mecanismos que subyacen a la muerte neuronal por exposición a Mn no se conocen bien, pero implican la activación inflamatoria de microglia y...
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La exposición al aumento de manganeso (Mn) causa inflamación y lesión neuronal en la corteza y en los ganglios basales, lo que da como resultado síntomas neurológicos similares a la enfermedad de Parkinson. Los mecanismos que subyacen a la muerte neuronal por exposición a Mn no se conocen bien, pero implican la activación inflamatoria de microglia y astrocitos. La expresión de los genes inflamatorios neurotóxicos en la glía está altamente regulada a través de la vía NF-κB, pero los factores que modulan la señalización neurotóxica glial-glial y glial-neuronal por Mn no se conocen bien.
Examinamos el papel de NF-κB en la neurotoxicidad inducida por Mn mediante la exposición de microglia purificada, astrocitos (de ratones knock-out IKK de tipo salvaje y astrocitos específicos), y mezclas de cultivos gliales a concentraciones variables de Mn y luego tratamos neuronas con el medio acondicionado ( GCM) de cada tipo de célula. Planteamos la hipótesis de que los cultivos gliales mixtos expuestos a Mn (0–100 μM) mejorarían la activación glial y la muerte neuronal en comparación con la microglía, los astrocitos de tipo salvaje o los astrocitos knock-out IKK solos o en cultivos mixtos.
Los cultivos gliales mixtos tratados con 0–100 μM Mn durante 24 h mostraron el efecto más pronunciado del aumento de la expresión de genes inflamatorios, incluida la óxido nítrico sintasa inducible (Nos2), Tnf, Ccl5, Il6, Ccr2, Il1b y los genes específicos de astrocitos, C3 y Ccl2. La deleción génica de IKK2 en astrocitos redujo drásticamente la liberación de citoquinas en cultivos gliales mixtos tratados con Mn. La medición de la viabilidad neuronal y la apoptosis después de la exposición a Mn-GCM demostró que los cultivos gliales mixtos inducían una mayor muerte neuronal que cualquiera de los dos tipos de células solo. La pérdida de IKK en los astrocitos también disminuyó la muerte neuronal en comparación con la microglía sola, los astrocitos de tipo salvaje o la glía mixta.
Esto sugiere que los astrocitos son un mediador crítico de la neurotoxicidad de Mn a través de la expresión mejorada de citoquinas y quimioquinas inflamatorias, incluidas las más asociadas con un fenotipo reactivo como el CCL2 pero no el C3.
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