Autor/autores:
Mirjana Babić Leko, Vera Župunski, Jason Kirincich...(et.al)
Dos enfermedades clínicamente distintas, la esclerosis lateral amiotrófica (ALS) y la demencia frontotemporal (FTD), se han clasificado recientemente como dos extremos del espectro FTD / ALS. El correlato neuropatológico de la FTD es la degeneración lobular frontotemporal (FTLD), caracterizada por inclusiones neuronales inmunoreactivas a tau, TDP-43 y FUS. Un descubrimi...
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Dos enfermedades clínicamente distintas, la esclerosis lateral amiotrófica (ALS) y la demencia frontotemporal (FTD), se han clasificado recientemente como dos extremos del espectro FTD / ALS. El correlato neuropatológico de la FTD es la degeneración lobular frontotemporal (FTLD), caracterizada por inclusiones neuronales inmunoreactivas a tau, TDP-43 y FUS. Un descubrimiento anterior de que una mutación de expansión repetida con hexanucleótidos en el gen del marco de lectura abierto del cromosoma 9 (C9orf72) causa ALS y FTD estableció un subtipo especial de ALS y FTLD con patología TDP-43 (C9FTD / ALS). Los individuos normales llevan de 2 a 10 repeticiones de hexanucleótidos GGGGCC en el gen C9orf72, mientras que más de unos pocos cientos de repeticiones representan un riesgo de ALS y FTD. Los mecanismos moleculares propuestos por los cuales las expansiones de repetición de C9orf72 inducen cambios neurodegenerativos son la pérdida de función de C9orf72 a través de haploinsuficiencia, ganancia de función tóxica de ARN y ganancia de función a través de la acumulación de proteínas de repetición de dipéptidos tóxicos. Sin embargo, muchos más procesos celulares se ven afectados por procesos patológicos en C9FTD / ALS, incluido el transporte nucleocitoplásmico, el procesamiento del ARN, la función normal del nucleolo, la formación de orgánulos sin membrana, la traducción, el sistema de proteasoma de ubiquitina, la vía de señalización Notch, el transporte de gránulos y la función normal de TAR proteína de unión al ADN 43 (TDP-43). Aunque los mecanismos moleculares exactos a través de los cuales las expansiones de repetición de C9orf72 explican la neurodegeneración no se han dilucidado, algunas posibles terapias, como los oligonucleótidos antisentido que apuntan al hexanucleótido repeticiones de GGGCC en el ARNm, tuvieron éxito en los ensayos preclínicos y están a la espera de los ensayos clínicos de fase 1. En esta revisión, discutimos críticamente cada mecanismo propuesto y proporcionamos información sobre los estudios más recientes con el objetivo de dilucidar los fundamentos moleculares de C9FTD / ALS.
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