Ramón Cacabelos. Catedrático de Medicina Genómica

Corren tiempos de cambio en las disciplinas que se ocupan del estudio del cerebro. Las neurociencias básicas y clínicas han experimentado importantes avances en la última década, pero lamentablemente no hay paralelismo entre el progreso científico y la utilización de ese progreso en beneficio del paciente que sufre y la comunidad que le rodea: médicos y familia. En la historia de la medicina, la psiquiatría siempre destacó por planteamientos pioneros, cambios de paradigma, nuevas formas de entender la enfermedad y un enfoque plural en su tratamiento. Quizá la naturaleza de la materia que tiene que manejar, el sustrato biológico de la mente inmerso en la complejidad del cerebro humano, y el impacto social de la enfermedad mental, hayan contribuido a agudizar la capacidad intelectual de los psiquiatras para hacer de la psiquiatría una ciencia de vanguardia. Sin embargo, desde la irrupción de la psicofarmacología como elemento controlador de la conducta y las emociones, la evolución de la ciencia psiquiátrica se ha ralentizado con respecto a otras disciplinas médicas. Independientemente de que esta circunstancia merezca una profunda reflexión por parte de los protagonistas del conocimiento psiquiátrico, la locomotora del progreso científico sigue su marcha, cada vez a un ritmo más frenético, enganchada a los grandes desafíos que plantea la genómica, la epigenómica, la transcriptómica, la proteómica y la metabolómica, constituyendo un momento propicio para que, de manos de la ciencia, la psiquiatría vuelva a recuperar el esplendor de sus mejores tiempos.

El conocimiento del genoma humano probablemente represente el avance más espectacular de la ciencia desde el Renacimiento. En los secretos del genoma y en la constelación de ciencias satélites que nos ayudan a entenderlo, la psiquiatría puede hallar respuesta a muchos enigmas de la mente que hasta ahora parecían inexplicables sobre una base científica, lo cual desanimó a muchos genios a lo largo de la historia reciente y desvió el pensamiento de no pocos a postulados mágico-míticos, a discursos paracientíficos y a hipótesis de escaso fundamento.

¿Qué puede aportar hoy la medicina genómica a la psiquiatría? Huyendo de la megalomanía que toda ciencia moderna tiene propensión a acumular, asumiendo que estamos tratando de desentrañar incógnitas etiopatogénicas en el órgano evolutivamente más desarrollado y complejo, y entendiendo que la enfermedad mental tiene connotaciones sociales y socio-familiares muy distintas a las de otras patologías humanas, la medicina genómica entra de lleno en las tres esferas más importantes de la psiquiatría (o de cualquier otra especialidad médica): la patogenia, el diagnóstico y el tratamiento.

Casi todas las enfermedades cerebrales, abordadas por la neuropsiquiatría (que hoy se reparten la neurología y la psiquiatría), comparten características comunes: (i) se trata de enfermedades complejas, poligénicas y multifactoriales en las cuales convergen multitud de defectos genéticos distribuidos a lo largo del genoma humano con alteraciones epigenéticas y una gran diversidad de factores medioambientales; (ii) son enfermedades de difícil diagnóstico para las cuales no existen biomarcadores de certeza; y (iii) su tratamiento es difícil, crónico, y basado en fórmulas farmacológicas orientadas a mitigar síntomas, no a proteger al cerebro frente a los factores etiopatogénicos que lo descarrían.

Desde un punto de vista etiopatogénico, hoy sabemos que las patologías psiquiátricas mayores (esquizofrenia, autismo y trastornos del neurodesarrollo, depresión mayor, trastorno bipolar, trastorno obsesivo-compulsivo, trastorno de ansiedad, trastornos de personalidad, retraso mental) presentan un claro espectro de vulnerabilidad genómica caracterizado por múltiples defectos (variantes polimórficas, mutaciones mendelianas, microdeleciones, errores estructurales), acompañados de marcas epigenéticas que, en conjunción con determinados factores de riesgo ambiental, dan lugar a la expresión de un perfil fenotípico cuyo correlato clínico se intenta describir en el DSM-V. Si expandimos el campo etiopatogénico de la psiquiatría a las enfermedades neurodegenerativas (Alzheimer, Parkinson, Huntignton), nos encontramos con defectos genómicos cuya expresión genera proteínas aberrantes (beta-amiloide, sinucleínas, huntingtina) que contribuyen a una degeneración neuronal prematura edad-dependiente. Conocemos menos de un 10% de las causas de las enfermedades del cerebro; pero gracias a la genómica y a la genética molecular, en la última década hemos aprendido más sobre el daño cerebral responsable de muchas enfermedades neuropsiquiátricas que en los 100 años previos.

Un área especialmente apasionante y conceptualmente revolucionaria es la epigenética, que nos explica cómo modificaciones no estructurales en el ADN se pueden convertir en enfermedades hereditarias y cómo diversos mecanismos epigenéticos (metilación del ADN, remodelación cromatínica, acetilación de histonas, regulación de microARNs) controlan la expresión o represión de los genes dando lugar a aberraciones proteicas causantes de enfermedades. Una nueva generación de enfermedades epigenéticas surge de mutaciones en los genes que codifican a los elementos de la maquinaria epigenética. A esta categoría pertenecen enfermedades como el síndrome de Rett, el síndrome de Rubinstein–Taybi, el síndrome de Say–Barber–Biesecker–Young– Simpson, el síndrome de Wiedemann–Steiner, el síndrome de Kleefstra, el síndrome de Weaver, el síndrome de Sotos, el síndrome de Kabuki, el síndrome de Claes–Jensen, el retraso mental con braquidactilia, el síndrome de Wilson–Turner o el síndrome de Cornelia de Lange, todos ellos de etiología desconocida hasta hace bien poco. Hoy también entendemos la epigenética como un interface entre el medioambiente y el genoma; y así, la epigenética nos explica como distintos estímulos intrauterinos (tóxicos, emocionales, farmacológicos, nutricionales) o perinatales pueden condicionar una enfermedad mental en la infancia, en la juventud o incluso e edades tardías de la vida.

Uno de los grandes problemas de la neurociencias clínicas es la imprecisión diagnóstica. Basándonos sólo en criterios clínicos, el error diagnóstico es superior al 30% y, consecuentemente, las decisiones terapéuticas pueden incluso alcanzar tasas mayores de inadecuación. En auxilio de este déficit viene la proteómica. En estos momentos empiezan a caracterizarse diversos perfiles proteómicos en sangre periférica y en líquido cefalorraquídeo que nos permitirán mejorar la fiabilidad de nuestros diagnósticos. La incorporación de la tríada genómica-epigenómica-proteómica a la clínica nos permitirá en un futuro la realización de diagnósticos predictivos muchos años antes de que se manifieste una enfermedad, que llevamos escrita en nuestro genoma. Esta será la antesala para la implementación de programas preventivos eficaces, pues lo importante de la información genómica-epigenómica-proteómica es que es potencialmente reversible mediante intervención farmacológica; por lo tanto, la predicción de riesgo genómico no implica necesariamente que esa enfermedad se exprese de forma irremediable si somos capaces de aplicar de forma eficiente los mecanismos adecuados de interferencia o reversión.

El otro gran reto de la psiquiatría es avanzar en la forma de tratar la enfermedad mental. La psicofarmacología actual se basa en la regulación de menos de 10 neurotransmisores (acetilcolina, dopamina, serotonina, noradrenalina, histamina, GABA). Esta visión tan restrictiva y raquítica de concebir la función cerebral tiene que cambiar. Creer que podemos controlar las enfermedades del cerebro jugando con los niveles de media docena de neurotransmisores es una concepción muy anticuada de la función cerebral. Los responsables de esta percepción errónea son (i) el retraso que llevamos en la inversión de recursos para conocer la función cerebral normal y patológica, y (ii) la política restrictiva de la industria farmacéutica, conformándose con modelos farmacológicos de más de medio siglo de antigüedad (porque siguen siendo rentables). Hoy sabemos que en el cerebro se expresan al menos un 80% de los 25.000 genes que conforman nuestro genoma y que hay millones de marcas epigenéticas que pueden condicionar la expresión normal o anormal de los mensajes neuronales, por lo que es imprescindible modificar el paradigma terapéutico que ha regido la psicofarmacología de los últimos 50 años. Pero sin despreciar lo que tenemos, la farmacogenómica puede ayudarnos a optimizar los recursos disponibles. La farmacogenómica es responsable del 60-90% de la conducta farmacocinética y farmacodinámica de cualquier medicamento. Los genes que determinan la eficacia y seguridad de un fármaco se clasifican en 5 categorías: patogénicos, mecanísticos, metabólicos, transportadores, y pleiotrópicos. Para que un medicamento sea eficaz debe influir sobre los genes patogénicos asociados a la enfermedad y debe llegar a la diana cerebral, lo cual requiere que los genes transportadores funcionen adecuadamente; y para que un fármaco no sea tóxico hace falta que se metabolice correctamente. Muchos casos de depresión resistente o epilepsia refractaria podrían explicarse (y corregirse) por defectos en las proteínas transportadoras. Teniendo en cuenta el perfil genético de la población española para los genes CYPs (citocromo P-450), que metabolizan más del 60% de los psicofármacos, la administración de esta categoría de medicamentos por ensayo y error (o siguiendo las instrucciones de la industria farmacéutica), conlleva una tasa de error diagnóstico superior al 60%. Si, además, tenemos en cuenta que un paciente psiquiátrico puede tomar de 6 a 10 fármacos diarios, el riesgo de error por interacción medicamentosa podría elevarse por encima del 80%. Aproximadamente, un 18% de los neurolépticos son sustratos mayores del CYP1A2, un 40% de CYP2D6, y un 23% de CYP3A4/5; un 24% de los antidepresivos son sustratos de CYP1A2, 5% de CYP2B6, 38% de CYP2C19, 85% de CYP2D6, y 38% de CYP3A4/5; y un 7% de las benzodiacepinas son sustratos de CYP2C19, 20% de CYP2D6 y 95% de CYP3A4/5. En España, sólo un 25% de la población es normometabolizadora para el cluster genético CYP2D6+CYP2C19+CYP2C9+CYP3A4/5; lo cual indica que, por ensayo y error (desconociendo el perfil farmacogenético de nuestros pacientes), la posibilidad de equivocarnos, dando el fármaco inadecuado al paciente inapropiado en la dosis incorrecta, es superior al 75%.

Este bosquejo sintético de ideas sobre lo que la medicina genómica puede aportar a la psiquiatría ilustra un hermoso (e incipiente) horizonte que nos ayudará a entender mejor la normalidad, a diagnosticar precozmente la disfunción y a tratar de forma personalizada cada problema en base a las necesidades individuales de cada paciente, sin perder de vista que el valor de la tecnología es proporcional a la habilidad y experiencia de quien la usa.