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El estudio publicado en Science Translational Medicine por Hans Bjornsson y sus colaboradores muestran que los déficits de memoria observados en modelos de ratón para esta patología pueden prevenirse o revertirse con un fármaco llamado AR-42. A las dos semanas el medicamento mejoró la capacidad de los animales para navegar correctamente por un laberinto de agua (un signo de mejora de la memoria) y también se incrementó su capacidad para formar nuevas neuronas.
El fármaco AR-42 actúa bloqueando la función de las histonas-deacetilasas, unas proteínas que ayudan a mantener el ADN muy compactado en la cromatina, la forma en que el material genético se almacena en el núcleo de las células. Sin estas proteínas (deacetilasas) la cromatina se puede «abrir», lo que hace que el ADN sea accesible a la maquinaria celular que activa los genes asociados con el aprendizaje y la memoria.
En la base de retrasos neurológicos
Los resultados sugieren que el síndrome de Kabuki y otros trastornos del neurodesarrollo relacionados pueden ser tratados mediante este tipo de fármacos que permiten influir en la expresión génica. También sugieren que la incapacidad para formar nuevas células cerebrales en una región específica del cerebro está en la base de algunos de los retrasos neurológicos característicos de la enfermedad
Junto con un tratamiento potencial para la discapacidad intelectual en el síndrome de Kabuki, los resultados del estudio también sugieren una nueva forma de pensar acerca de una categoría de enfermedades genéticas conocidas como trastornos mendelianos de la maquinaria epigenética, dicen los investigadores.
En estos trastornos, una mutación genética provoca errores en la forma en que las proteínas y otras moléculas se unen al ADN, lo que a su vez afecta a la velocidad de producción de las proteínas. En el caso de los ratones con una patología equivalente al síndrome de Kabuki en humanos, los investigadores encontraron que los errores conducen a una disminución persistente pero tratable del crecimiento de neuronas en una parte del cerebro denominada giro dentado. Su estudio se suma a la creciente evidencia de que la discapacidad intelectual no siempre puede ser irreversible.
«Los trastornos mendelianos de la maquinaria epigenética afectan a la forma en que las células empaquetan y usan el ADN, por lo que tienden a tener efectos complicados y de gran alcance», explica Hans Bjornsson, MD, Ph.D., profesor asistente de pediatría y genética de la Universidad Johns Hopkins. «Encontrar que un medicamento puede ayudar a aliviar algunos de los síntomas en este grupo de trastornos sugiere que otros trastornos mendelianos de este tipo, que afectan a las histonas, pueden ser tratados de una manera similar», añade.
El síndrome de Kabuki está causado por mutaciones en uno de los dos genes que gobiernan las proteínas que ayudan al ADN a compactarse. El ADN enrollado alrededor de esas proteínas de empaquetamiento se conoce como cromatina; sólo mediante la formación de la cromatina puede el metro largo de ADN de nuestro genoma caber en el núcleo de la células. Pero para que una célula para leer el ADN y ponerlo a fabricar nuevas proteínas propias, la cromatina debe abrirse temporalmente para que los genes sean accesibles a la maquinaria celular.
Proteínas «escritoras» y «borradoras»
Las proteínas especializadas (enzimas) que hacen posible que el ADN se compacte y expanda se denominan «escritoras» y «borradoras», y pueden añadir o quitar grupos químicos de las proteínas de empaquetamiento (histonas) para ayudar a la cromatina a abrirse o cerrarse. En los últimos años, otros investigadores han encontrado que el síndrome de Kabuki puede ser causada por mutaciones a uno de esos dos genes - escritor y borrador. Ese hallazgo llevó a Bjornsson a sospechar que el síndrome de Kabuki y otros similares pueden ser causados por un desequilibrio entre los estados abierto y cerrado de la cromatina.
De ser cierto, eso significaría que los trastornos de la maquinaria de histonas pueden ser tratados mediante la alteración del equilibrio las posiciones abierta y cerrada. Para probar la idea utilizaron ratones con una mutación en uno de los genes del síndrome de Kabuki.
Cuando los ratones estaban en su fase adulta joven, el equipo los trató con AR-42, un medicamento desarrollado para el cáncer de la sangre que ya se sabía que abría la cromatina compactada. Después de dos semanas los ratones tratados hicieron mejor los test de memoria que los no tratados y casi tan bien como los ratones sanos.
Al estudiar el cerebro de los ratones tratados, los investigadores vieron que en comparación con los ratones sin tratar, había más neuronas recientemente formadas en una parte del hipocampo llamada giro dentado. «El giro dentado es importante para la formación de la memoria, y también es uno de los pocos lugares del cerebro de adultos donde se forman nuevas neuronas», explica Bjornsson. «Creemos que cuando la cromatina se abre, uno o más genes necesarios para la neurogénesis se ponen en funcionamiento».
Generalmente, los médicos consideran que la discapacidad intelectual que acompaña a los trastornos como el síndrome de Kabuki son irreversibles, destaca Bjornsson «Pero ahora sabemos que nuevas células continúan formandose a lo largo de nuestra vida. Si el síndrome de Kabuki y otros trastornos relacionados provocan que se generen menos neuronas en la edad adulta, estimular el nacimiento de nuevas neuronas puede ser una estrategia efectiva para el tratamiento de la discapacidad intelectual».
Recientemente, un grupo de investigación escocés logró tambén revertir la disfunción neurológica en ratones con una condición similar al síndrome de Rett, un trastorno hereditario que causa discapacidad intelectual.
Aunque el estudio llevado a cabo en ratones es esperanzador, desarrollar un tratamiento para cualquier discapacidad intelectual todavía podría llevar una década o más, advierte Bjornsson. Sus próximos pasos se centrarán en el giro dentado para ver si realmente es el origen del defecto de memoria que se observa en los ratones con síndrome de Kabuki y para explorar si hay otras posibles fármacos con un efecto similar.
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