Autor/autores:
Guillaume Huguet; Catherine Schramm; Elise Douard...(et.al)
Las variantes del número de copias (CNV) clasificadas como patógenas se identifican en 10% a 15% de los pacientes referidos para trastornos del neurodesarrollo. Sin embargo, sus tamaños de efectos en los rasgos cognitivos medidos como un continuo siguen siendo en su mayoría desconocidos porque la mayoría de ellos son demasiado raros para ser estudiados individual...
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Las variantes del número de copias (CNV) clasificadas como patógenas se identifican en 10% a 15% de los pacientes referidos para trastornos del neurodesarrollo. Sin embargo, sus tamaños de efectos en los rasgos cognitivos medidos como un continuo siguen siendo en su mayoría desconocidos porque la mayoría de ellos son demasiado raros para ser estudiados individualmente mediante el uso de estudios de asociación.
Medir y estimar el tamaño del efecto de CNV recurrentes y no recurrentes en IQ.
Este estudio identificó todas las CNV que tenían 50 kilobases (kb) o más en 2 cohortes de población general (el proyecto IMAGEN y el Estudio Juvenil de Saguenay) con medidas de IQ. Las regresiones lineales, incluidas las anotaciones funcionales de los genes incluidos en CNV, se utilizaron para identificar características para explicar su asociación con IQ. La validación se realizó mediante la correlación intraclase que comparó el CI estimado por el modelo con datos empíricos.
Desempeño IQ (PIQ), IQ verbal (VIQ) y frecuencia de eventos CNV de novo.
El estudio incluyó 2090 adolescentes europeos del estudio IMAGEN y 1983 niños y padres del estudio juvenil de Saguenay. De estos, el genotipo se realizó en 1804 individuos de IMAGEN y 977 adolescentes, 445 madres y 448 padres (484 familias) del Estudio Juvenil de Saguenay. Observamos 4928 CNV autosómicos mayores de 50 kb en ambas cohortes. Para deleciones raras, el tamaño, el número de genes y los exones afectan el coeficiente de inteligencia, y cada gen eliminado se asocia con una disminución media (SE) en la PIQ de 0,67 (0,19) puntos (P = 6 × 10-4); esto no es así para duplicaciones raras y CNV frecuentes. Entre 10 anotaciones funcionales, las puntuaciones de haploinsuficiencia explican mejor la asociación de cualquier deleción con PIQ con una disminución media (SE) de 2,74 (0,68) puntos por unidad de la probabilidad de ser intolerante a la pérdida de función (P = 8 × 10-5 ) Los resultados son consistentes en todas las cohortes y no se ven afectados por los análisis de sensibilidad que eliminan los CNV patógenos. Hay una concordancia de 0.75 (IC 95%, 0.39-0.91) entre el tamaño del efecto sobre el CI estimado por nuestro modelo y la pérdida de CI calculada en estudios previos de 15 CNV recurrentes. Existe una estrecha asociación entre el tamaño del efecto en el cociente intelectual y la frecuencia a la que se producen las eliminaciones de novo (odds ratio, 0,86, IC 95%, 0,84-0,87, P = 2,7 × 10-88). Hay una concordancia de 0.76 (IC 95%, 0.41-0.91) entre la frecuencia de novo estimada por el modelo y calculada usando datos de la base de datos DECIPHER.
Los modelos entrenados en deleciones no patógenas en la población general estiman con fiabilidad el tamaño del efecto de las deleciones patogénicas y sugieren asociaciones omnígenas de haploinsuficiencia con IQ. Esto representa un nuevo marco para estudiar variantes demasiado raras para realizar estudios de asociación individuales y puede ayudar a estimar el efecto cognitivo de las deleciones no documentadas en la clínica de neurodesarrollo.
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