Morfología del lóbulo frontal en primeros episodios de esquizofrenia: estudio con resonancia magnética

La corteza cerebral es un producto de la evolución cerebral que ha sido objeto de un especial estudio en relación con la fisiopatología de las enfermedades mentales. Los avances recientes en la adquisición y análisis de las imágenes con la técnica de la resonancia magnética (RM) ha abierto un gran abanico de posibilidades para el estudio de las características cerebrales en vivo. Medidas del volumen de sustancia gris, del tamaño de la superficie cortical, grosor cortical y patrones de girificación constituyen una información valiosa de la corteza cerebral tanto en sujetos sanos como en pacientes con enfermedades mentales y neurológicas.

El lóbulo frontal ha sido tradicionalmente involucrado en la fisiopatología de la esquizofrenia. Estudios clínicos, cognitivos y de lesiones han sugerido durante muchos años que los síntomas esquizofrénicos , en particular los síntomas negativos, pueden ser una consecuencia de una disfunción a nivel del lóbulo prefrontal (Kleist, 1960). Los resultados de los estudios postmortem y de neuroimagen funcional han fortalecido la hipótesis de la existencia de una disfunción frontal en la esquizofrenia (Benes et al, 1991; Weinberger et al, 1986).
Sin embargo, estudios de neuroimagen estructural utilizando RM han encontrado resultados inconsistentes en relación a la existencia de alteraciones volumétricas en el lóbulo frontal de pacientes con esquizofrenia (Andreasen et al 1986; Breier et al 1992; Schlaepfer et al 1994; Buchanan et al 1998). Diferencias en el método utilizado en dichas investigaciones (p.ej., diferencias en la técnica de adquisición o análisis de las imágenes, la utilización de muestra pequeñas y poco homogéneas) pueden determinar estas inconsistencias. También es importante destacar como la mayoría de los estudios previos han medido el lóbulo frontal o prefrontal como una estructura única. Sin embargo, la corteza frontal es una región extensa y altamente diferenciada en la cual distintas subregiones están asociadas con especificas funciones conductuales y cognitivas. De este modo, parece lógico pensar que específicas subregiones dentro del lóbulo frontal podrían estar involucradas de una forma diferente en la fisiopatología de la esquizofrenia.

METODO:

METODO:

Seleccionamos una muestra de pacientes (n=26) varones diestros con un primer episodio de la enfermedad (criterios DSM-III-r) y que nunca hubieran recibido medicación neuroléptica previamente y la comparamos con un grupo de individuos sanos (n=34). Los grupos fueron apareados atendiendo a la edad, talla, nivel educacional, y nivel socioeconómico de los padres.

Las imágenes de RM fueron adquiridas en la Universidad de Iowa Hospitals & Clinics, utilizando un 1.5 T scan. Aunque la metodología de la adquisición de la RM ha sido explicada con detalle en previas publicaciones (Harris et al, 1999), a continuación presentamos una breve descripción de la misma. Las imágenes T1 tridimensionales fueron adquiridas, usando una secuencia SPGR, en el plano coronal. También se adquirieron las secuencias bidimensionales PD y T2. A continuación los datos de la RM fueron procesados utilizando el software desarrollado en nuestro laboratorio, BRAINS (Andreasen et al, 1992). Las imágenes T1 son espacialmente normalizadas y recolocadas en voxels de 1mm3. De esta forma el eje cerebral anterior-posterior es realineado paralelo a la línea que pasa por la comisura anterior y por la comisura posterior (ACPC), y la línea interhemisférica es alineada en relación con los otros dos ejes. Las imágenes PD y T2 son superpuestas a la imagen T1 espacialmente normalizada utilizando un programa automático de registro. Estos datos, incluyendo T1, PD y T2, son segmentados utilizando un análisis discriminante. El análisis discriminante permite identificar el rango de valores que caracterizan la sustancia gris (SG) , sustancia blanca (SB) y liquido cefalorraquídeo (LCR) en nuestro multiespectral conjunto de datos (10-70 para LCR, 70-190 para SG y 190-250 para SB). De esta forma, a cada voxel se le asigna un valor que refleja la relativa combinación de SG, SB o LCR y que nos permite una optima corrección del volumen parcial (Harris et al, 1999).

Esta imagen clasificada atendiendo al tipo de tejido, SG, SB o LCR, es entonces utilizada para generar una superficie triangulada cortical que es el reflejo del centro paramétrico de la SG, 130, y que representará el contorno exterior del cerebro (Magnotta et al, 1999). Esta superficie es utilizada como guía para identificar surcos y giros corticales durante el trazado de las diferentes regiones, y también es utilizado como base para el cálculo del volumen cortical de SG y la superficie cortical de cada subregión (ver figura 1). Esta superficie también es utilizada para crear una reconstrucción tridimensional del cerebro de gran calidad que permite la visualización general del recorrido de los surcos corticales y de la morfología de los giros.


Figura 1. Corte coronal en cual se puede ver el contorno negro que corresponde a la intersección entre la superficie triangulada y cada corte dimensional. Los surcos utilizados como referencias anatómicas (hemisferio derecho) y la superficie cortical de las distintas regiones corticales (hemisferio izquierdo) han sido destacadas en colores.

La utilización del programa BRAINS permite la medición automática del volumen de sustancia gris y de la superficie cortical. El tamaño de la superficie cortical fue calculado a raíz de la suma de las áreas de todos los triángulos dentro de los trazos que fueron hechos para definir cada subregión. Del mismo modo, el volumen de SG se obtuvo mediante la utilización del grosor de la corteza cerebral y la superficie cortical para cada una de las regiones seleccionadas.

Siguiendo nuestro método de segmentación (Crespo-Facorro et al, 1999a;Crespo-Facorro et al, 2000a), exploramos la existencia de posibles anomalías morfológicas (volumen de sustancia gris y tamaño de superficie cortical) en 10 subregiones frontales: Area Motora Suplementaria (SMA), corteza orbitofrontal (OFC), giro recto (RG), corteza medial frontal (MFC), giro del cíngulo anterior (r-ACiG) y posterior (c-ACiG), giro precentral (PCG) y los giros frontales superior (SFG), medio (MFG) e inferior (IFG) (ver figura 2). Todas las medidas fueron analizadas mediante un análisis de covarianza (ANCOVA) con el diagnóstico como la variable a analizar y el total de volumen cerebral y superficie cortical como covariantes. El coeficiente de asimetría fue también calculado aplicando la siguiente formula izquierda-derecha/ izquierda+derecha; valores positivos indicarían un mayor tamaño de las regiones izquierdas.

Figura 2.
Reconstrucción tridimensional de un cerebro en el cual las distintas subregiones frontales consideradas han sido resaltadas en distintos colores. PCG: Giro Prcentral; SFG: Giro Frontal Superuior; MFG: Giro Frontal Medio; IFG: Giro Frontal Inferior; OFC: Corteza Orbitofrontal; SMA: Area Motora Suplementaria; c-ACiG: Cíngulo caudal-Anterior; r-ACiG: Cíngulo rostral-Anterior; MFC: Cortex Frontal Medial; SG: Giro Recto.

RESULTADOS

Los resultados demográficos no mostraron diferencias significativas entre ambos grupos (Tabla1). Los pacientes con esquizofrenia presentaban una disminución significativa en el tamaño de la superficie cortical específicamente en el giro recto del hemisferio derecho (pacientes =1081 (190); controles =1190 (199); F= 6.45, df= 1,57; p= .01) y en la OFC del lado izquierdo (pacientes = 6275 (784); controles =6480 (730); F= 3.96, df= 1,57; p=.05) (Tabla 2). No se evidenciaron diferencias entre ambos grupos en el tamaño de la superficie cortical total ni en el tamaño de la superficie frontal total (Tabla 3). Interesantemente, no existían diferencias significativas entre ambos grupos en el volumen de sustancia gris de cada una de las subregiones frontales analizadas. No se evidenciaron diferencias entre ambos grupos en el volumen cortical total ni en el volumen de sustancia gris frontal. Tampoco existían diferencias en los patrones de lateralidad hemisférica entre las distintas subregiones (Crespo-Facorro et al, 2000b).

Interpretación y relevancia de los resultados

Quizás la conclusión más relevante de nuestro estudio es que pacientes en las primeras etapas de la enfermedad presentan ya alteraciones morfológicas en el cortex frontal. Dichas anomalías están localizadas en regiones ventrales del lóbulo frontal (RG y OFC) y se limitan a un déficit del tamaño de la superficie cortical sin presentar alteraciones en el volumen de sustancia gris. Estos resultados aportan nueva evidencia a la idea de que las alteraciones cerebrales encontradas en la esquizofrenia están presentes desde el comienzo de los síntomas psicóticos (Woods, 1998).

¿Porqué alteraciones en el tamaño de la superficie cortical y no del volumen de sustancia gris?
El volumen cortical es el producto de dos parámetros, grosor y superficie cortical. El grosor y la superficie cortical son el resultado de dos etapas diferentes durante la corticogénesis humana (Rakic, 1988). Estudios animales han demostrado como dependiendo de la fecha de la exposición, una determinada radiación de un embrión de mono puede producir un descenso en el tamaño de la superficie cortical sin alteraciones en el volumen, o viceversa. Interesantemente, la superficie cortical en humanos ha crecido enormemente durante la evolución filogenética sin que haya existido un incremento paralelo del grosor cortical (Blinkov y Glezer, 1968). El incremento de la superficie cortical es el resultado de un aumento en las demandas cognitivas propias de la evolución humana (Zilles et al, 1988). De esta forma si entendemos que la esquizofrenia es una enfermedad del neurodesarrollo en la cual las funciones cognitivas corticales superiores están afectadas, podemos especular que anomalías en el normal desarrollo de la superficie cortical puede jugar un papel importante en la fisiopatología de la enfermedad.

Alteraciones en las regiones ventrales, RG y OFC, de la corteza frontal
Nuestro interés en estudiar este pequeño giro de la zona ventral del lóbulo frontal nace de los estudios de neuroimagen funcional en los cuales se ponía de manifiesto un déficit en el flujo sanguíneo cerebral durante la realización de específicas pruebas cognitivas y emocionales en esquizofrenia (Andreasen et al, 1997; Crespo-Facorro et al, 1999b; Kim et al, 2000). Estudios en animales han demostrado la existencia de una conexión específica del RG y neuronas de la corteza auditiva en el giro temporal superior con una acción inhibidora sobre la corteza auditiva (Müeller-Preuss et al, 1980). Nosotros postulamos que alteraciones en el RG y en sus conexiones con el giro temporal superior pueden estar involucradas en la fisiopatología de la enfermedad, particularmente de los síntomas positivos.

Adicionalmente, también encontramos una reducción en la superficie cortical del OFC. La OFC es una región heterogénea citoarquitecturalmente que es considerada como un componente del cinturón paralímbico cortical el cual está implicado en funciones superiores de asociación, incluyendo la integración de emociones, funciones mnésicas y procesos sensoriales. Estudios morfológicos previos habían descrito la existencia de alteraciones en la corteza OFC en pacientes con una evolución crónica de la enfermedad (Jernigan et al, 1991).

Alteraciones en estructuras paralímbicas
El componente ínsulo-orbito-polo temporal del circuito paralímbico es considerado como una unidad integrada de la organización cerebral. Interesante es el hecho de que en nuestro trabajo previo sobre alteraciones estructurales macroscópicas en la ínsula en primeros brotes de esquizofrenia (Crespo-Facorro et al, 2000c). Reducciones en el volumen de estructuras paralímbicas (p.ej., orbitofrontal, ínsula y corteza cingular) han sido también descritas en pacientes con una evolución crónica de la enfermedad (Goldstein et al, 1999). La importancia de las alteraciones en estructuras paralímbicas en la patofisiología de la enfermedad ha sido también destacada en estudios morfológicos en muestras de pacientes crónicos (Goldstein et al, 1999).

En conclusión nuestro estudio ha puesto de manifiesto la existencia de sutiles alteraciones en el tamaño de la superficie cortical en específicas regiones ventrales del lóbulo frontal. Estas alteraciones están presentes en las primeras etapas de la enfermedad y en pacientes que nunca habían recibido medicación neuroléptica con anterioridad. La utilización de precisos métodos de segmentación cortical permitirá obtener datos sobre la existencia de alteraciones macroscópicas que, en último término, reflejan la existencia de alteraciones a un nivel microestructural.

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