Resumen
Una fracción de riesgo genético de desarrollar esquizofrenia puede ser debido a variantes de baja frecuencia. Este estudio de múltiples pasos intentó encontrar variantes de baja frecuencia y alto efecto en las regiones codificantes en 11 de los genes para la susceptibilidad a la esquizofrenia apoyados por estudios de asociación de todo el genoma (GWAS) y 9 genes para la interacción DISC1, una susceptibilidad gen-conjunto. Durante la fase de hallazgos, un total de 125 kb por muestra se resecuenciarion en 153 pacientes con esquizofrenia y 153 controles de Galicia (noroeste de España), y el papel acumulado en variantes de baja frecuencia de un gen o de un conjunto de genes DISC1 fueron analizados por carga y pruebas basadas en la varianza. Los resultados relevantes fueron metaanalizados cuando se dispuso de datos adecuados. Además, las supuestas variantes perjudiciales de caso único sólo se genotiparon en otros 419 casos y 398 controles. La fase de descubrimiento reveló un efecto protector de variantes raras sin sentido en NRXN1, resultado apoyado por metaanálisis (OR = 0,67, IC 95%: 0,47-0,94; p = 0,021, basado en 3.848 pacientes y 3.896 controles de 6 estudios). La fase de seguimiento basada en supuestas variantes perjudiciales de caso único sólo reveló una variante de riesgo prometedora en AKAP9. Esta variante, K873R, alcanzó significación nominal tras la inclusión de 240 controles españoles adicionales a la bases de datos. La variante, que se encontró en una región de unión ADCY2, estuvo ausente de las grandes bases de datos públicas. Curiosamente, los GWAS revelaron una asociación entre variantes ADCY2 comunes y el trastorno bipolar, un trastorno con una considerable superposición genética con la esquizofrenia. Estos datos sugieren un papel de las variantes raras sin sentido en NRXN1 y AKAP9 para la susceptibilidad en la esquizofrenia, probablemente relacionados con la alteración del equilibrio sináptico excitatorio/inhibitorio, que merece mayor investigación.
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