Un estudio llevado a cabo por investigadores de la Universidad de Salud Fujita (Japón) ha intentado comprender el papel de una nueva enzima en el desarrollo del trastorno del espectro autista. Las mutaciones en una enzima metabolizadora del triptófano podrían afectar a la regulación de la dopamina y provocar trastornos psiquiátricos.
En las últimas décadas, los científicos han avanzado en el descubrimiento de los mecanismos subyacentes a muchos trastornos psiquiátricos. Cada año, se identifican nuevas mutaciones genéticas o desregulaciones proteínicas como posibles responsables de los síntomas, y a veces incluso de las causas profundas, de enfermedades neurológicas complejas, como el trastorno del espectro autista (TEA), la esquizofrenia y el Alzheimer.
A pesar de estos esfuerzos, las funciones precisas de varias proteínas implicadas en la función cerebral siguen siendo complejas. Tal es el caso de la indoleamina 2,3-dioxigenasa 2 (IDO2), una enzima expresada en el cerebro y metabolizada por la vía triptófano-quinurenina (TKP).
Los cambios en los metabolitos de esta vía ya se han relacionado con muchos trastornos psiquiátricos, y los ratones modificados genéticamente han sido herramientas inestimables en tales estudios. Sin embargo, se desconocen las funciones detalladas de la IDO2 en el cerebro.Ahora, un equipo de investigación dirigido por la profesora asociada Yasuko Yamamoto, junto con sus colegas Masaki Ishikawa y Kuniaki Saito, todos ellos de la Universidad de Salud Fujita (Japón), realizó un estudio -publicado en ´The FEBS Journal´- en profundidad sobre cómo y por qué la IDO2, y su carencia, afecta a los patrones de comportamiento en ratones.
CAMBIOS EN RATONES
En primer lugar, los investigadores realizaron experimentos de comportamiento con ratones normales y modificados genéticamente que carecían del gen IDO2, también denominados ratones IDO2 ´knock out´ (KO). Estas pruebas revelaron muchas anomalías conductuales representativas del TEA.
Por ejemplo, estos ratones tenían dificultades para aclimatarse a un entorno nuevo, mostraban un acicalamiento repetitivo y un comportamiento estereotipado. Además, estos ratones pasaban menos tiempo enterrando canicas, lo que indica un interés limitado por su entorno. Por último, los experimentos sobre interacciones sociales revelaron que los ratones KO tenían problemas para aprender comportamientos de otros ratones.
Tras estas pruebas, el equipo trató de aclarar los efectos bioquímicos de IDO2 en el cerebro para explicar los comportamientos anormales observados. Primero descubrieron que la deleción de IDO2 provocaba alteraciones en los niveles de metabolitos del triptófano, así como en el TKP. Y lo que es más importante, descubrieron que los ratones IDO2 KO presentaban cambios significativos en el equilibrio entre la liberación y la captación de dopamina, especialmente en las regiones del estriado y la amígdala del cerebro.
Este desequilibrio provocó la regulación a la baja de muchas moléculas que actúan en la vía de señalización del receptor D1 de la dopamina, incluido el factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF), que es importante para la formación de nuevas neuronas (células cerebrales) y la capacidad del cerebro para adaptarse a nuevos estímulos (neuroplasticidad).
Mediante el análisis morfológico de las neuronas del cuerpo estriado, los investigadores observaron que estas alteraciones en la señalización de la dopamina hacían que los ratones IDO2 KO presentaran una densidad significativamente mayor de espinas dendríticas inmaduras. También observaron cambios importantes en poblaciones de células conocidas como microglía.
"Las microglías son células inmunitarias residentes que existen en el sistema nervioso central (SNC) desde la fase embrionaria temprana, cuando se están formando los nervios y los sistemas cerebrovasculares. Durante el desarrollo del SNC, la microglía regula la poda del exceso de sinapsis", ha explicado Yamamoto.
Resulta que, en los ratones KO para IDO2, la microglía del cuerpo estriado tiende a convertirse del tipo vigilante al tipo ameboide. Dado que sólo la microglía vigilante supervisa la eliminación del exceso de sinapsis neuronales y controla la transmisión sináptica, estas anomalías sinápticas más la desregulación del BDNF podrían ser responsables de los comportamientos similares al TEA observados en los ratones KO. Además, restaurar químicamente la producción de IDO2 en ratones modificados genéticamente condujo a comportamientos similares a los de los ratones normales.
Por último, mediante el análisis genético de 309 muestras clínicas de cerebro de pacientes con TEA, el equipo descubrió el caso de una niña de 16 años que presentaba una mutación en el gen IDO2. Es posible que sus síntomas pudieran explicarse, al menos en parte, por alteraciones en IDO2.
En conjunto, los hallazgos de este estudio podrían servir para comprender la naturaleza genética y bioquímica de ciertos trastornos psiquiátricos o del neurodesarrollo. "Este trabajo aporta valiosos conocimientos sobre la fisiopatología asociada a la IDO2, aunque deberían realizarse más investigaciones para aclarar con más detalle los mecanismos subyacentes", concluye Yamamoto.
