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Noticia | 11/10/2023

Biomarcadores y epigenética suponen las promesas más recientes en ELA



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El VII Encuentro Internacional de la ELA en España, en coincidencia con el 30 aniversario del aprendizaje sobre la enfermedad, permite a la Fundación Ramón Areces y la Fundación Francisco Luzón definir nuevos escenarios para dar respuesta a los retos de siempre y poner coto a una enfermedad neurodegenerativa que causa tres muertes al día, sin que haya tratamiento efectivo o cura prevista ante una prevalencia de 4.000 personas.


El director general de la entidad anfitriona, Raimundo Pérez-Hernández y Torra, recordó la nobleza y ansía de justicia que reside en el afán de acabar con la ELA, tal como encarna el ejemplo inspirador de la Fundación Francisco Luzón. Institución que, como la suya, van unidas en valores y perseverancia para doblegar esta cruel enfermedad a través de la siempre imprescindible investigación considerada en sentido clásico. Para lo cual se requiere trabajar por las generaciones futuras, como si de una catedral medieval se tratara, como propuso.


María José Arregui Galán, presidenta ejecutiva de la Fundación Luzón, respondió con las mismas palabras de afecto y amistad pronunciadas por el director general. En el empeño compartido de trasladar a la población afectada el ingente trabajo que busca sus raíces en la ciencia para ser base de futura utilidad médica.


Se refirió a los 30 años transcurridos desde el momento en que se señaló el gen SOD1 como uno de los principales culpables de la aparición de ELA familiar. Para optar a un nuevo escenario terapéutico, con nuevos genes descritos y las terapias génicas de administración reciente.


Tras la reunión que se celebró en 2018 para hablar de genes, aclaró que hoy es posible ir más allá y debatir sobre biomarcadorespolimorfismos y secretos a desvelar con la epigenética, gracias también a entidades de primer orden que permitan acabar con esta enorme tarea.


También dio su bienvenida y moderó la mesa redonda sobre terapias génicas en ELA, ensayos preclínicos y clínicos, el doctor Alberto García Redondo, neurólogo y responsable de la unidad de ELA del Hospital Universitario 12 de Octubre de Madrid. Desde la premisa que es la genética la puerta que va a permitir saber porqué la ELA se comporta de una u otra forma según cada paciente. Por lo que elogió el trabajo del primer ponente, venido de los Países Bajos con 15.000 pacientes con enfermedad esporádica y 7.500 genomas secuenciados. En el terreno de las metilaciones que también pertenecen al reino de la epigenética, como sugirió.


Aludió a una arquitectura genética de la enfermedad cuyos alelos llevan o no a su desarrollo, el profesor Jan Veldink, investigador de la Universidad de Utrecht (Países Bajos), al diferenciar también entre fALS y sALS, como casos familiares o espontáneos, respectivamente.


Entre SNPs y WGS obtenidos secuenciación completa del genoma, por abaratamiento de estas tecnologías en los últimos tiempos, resumió el esfuerzo del último lustro que ha permitido identificar 29.612 GWAS en el Project Mine que él codirige y en el que ya se han detectado 15 loci de riesgo patológico en 14.000 casos de la enfermedad. Aunque razonó que la heterogeneidad existente requiere muestras aún mucho mayores en tamaño.


Hizo además mención al fenotipo pleiotrópico como intersección entre la penetración de alelos y su frecuencia. Y afirmo sobre el silico exoma que este supone el 2% del genoma propio de cada individuo, a partir de materiales biológicosde aportados por cerca de una veintena de biobancos e institutos afines de todo el mundo.


Veldink consideró necesario revertir los súper linajes, que llamó súper pedigríes, en los árboles familiares con presencia de ELA. Mientras que propuso como nuevos pasos a dar desde la genética observar la relación que hay entre la progresión de GWAS y la supervivencia, así como los itinerarios genéticos, los test de carga patológica, los análisis en cluster, las estructuras en 3D de proteínas y la referida identificación de los citados superpedigrees con fenotipado profundo.


Seguidamente, el doctor Michael Benatar, neuroinvestigador de la Universidad de Miami (EEUU), repasó los distintos tipos de biomarcadores y su estado de desarrollo en ELA. De los predictivos, tan necesarios, dijo que se dispone de pocos casos de ELA esporádica. De los pronósticos dijo que dependen de la gran variedad de personas afectadas. Respecto a los biomarcadores de respuesta, ya sean farmacodinámicos o subrogados a endpoints, recomendó su inicio en etapas tan iniciales como las fases 2.


De los biomarcadores de riesgo y susceptibilidad en personas sin trazas de enfermedad, opinó que deben llevar a intervenciones más tempranas y a la realizzación de ensayos preventivos de la enfermedad.A todos estos tipos les aplicó un mismo itinerario de descubrimiento, validaciones analíticas y clínicas, además de cualificación de cara a su utilidad clínica y su ulterior aceptación por parte de la FDA.


Se detuvo también en los neurofilamentos y sus peculiaridades como principales componentes de los nervios, que son de cadenas ligeras o pesadas y que tienen su papel en la neurodegeración, a la vez que pueden ser estudiados en sangre y líquido encefálico. Mínimas estructuras nerviosas estos neurofilamentos que se ven sometidos a cambios con el desarrollo de la enfermedad, como explicó. En esta materia señaló el posible biomarcador Nfl para el desarrollo de terapias. Para, igualmente, remitir al el ensayo Atlas en el que se estudia la prevención de la ELA según el gen SOD1.


Finalmente, el profesor Axel Freischmidt, neurólogo de la Universidad de Ulm (Alemania), definió la epigenética como el estudio de los rasgos más o menos estables en la expresión de los genes.


De los sALS dudó si son causa o consecuencia, mientras que de los fALS, consideró oportuno saber si son eventos tempranos o tardíos.Apuntó a que la metilación del DNA sanguíneo puede ser relevante en un contexto de ELA en el que parecen participar 42 genes, con mutaciones potencialmente causantes de la enfermedad. Dado que podrían darse estados presintimáticos observables a escala neuronal.


También analizó la relevancia en ELA de la cromatina intracelular y la determinación de genes accesibles y no accesibles, a partir de material sanguíneo.


Se refirió igualmente a ADAR2 en modificación de RNA para la edición correctora de errores. Sin dejar de citar también los estudios de miRNA en suero circulante cuando existe ya la enfermedad.


Para concluir con la afirmación que la epigenética puede dar muchas respuestas en ELA, según los indicios vistos en mRNA y con el encargo de llegar a más estudios longitudinales y comparativos en los que participen las distintas ómicas.

Enlaces:
https://www.immedicohospitalario.es/


Palabras clave: ELA, biomarcadores, epigenética
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