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Actualidad y Artículos | Epilepsia   Seguir 7

Noticia | 05/01/2024

Describen una potencial nueva causa genética de la epilepsia



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A pesar del impacto de la epilepsia -afecta a más de 50 millones de personas en todo el mundo y puede llegar a reducir la esperanza de vida de los pacientes entre 2 y 10 años, duplicando o incluso triplicando la tasa de mortalidad-, sus mecanismos moleculares son todavía poco conocidos.


Esto hace necesario ampliar el conocimiento sobre las bases genéticas y los mecanismos funcionales responsables del origen y desarrollo de esta patología.Un equipo de investigadores del Departamento de Fisiología, Genética y Microbiología de la Universidad de Alicante (UA) y la Universidad de Salamanca (USAL) ha descubierto los efectos funcionales de una mutación genética en una proteína (el receptor GluK1) que podría ser una de las causas de los ataques epilépticos.


El trabajo, publicado en International Journal of Molecular Sciences, muestra que su aumento en membranas de neuronas específicas podría provocar una mayor excitabilidad, lo cual enlaza con la patología.Según expone Armando Alberola Die, investigador de la UA, “está descrito que el desbalance entre la excitación y la inhibición neuronal a nivel del sistema nervioso central es un factor de radical importancia en la epilepsia”.


A partir de este trabajo, añade Alberola, “podemos concluir que la mutación H289Y en GluK1 puede ser parte de la base molecular que subyace al circuito propenso a las convulsiones en el hámster GASH/Sal”. No obstante, matiza, “es necesario seguir investigando para comprender plenamente los mecanismos moleculares responsables de la epilepsia en dicho modelo animal”.


El trabajo, en el que también han participado Isabel IvorraJavier Espinosa y Celia Vegar (UA), además de Dolores E. LópezSandra Díaz RodríguezRicardo Gómez Nieto M. Javier Herrero Turrión (USAL), se ha basado en el uso de modelo animales de epilepsia, “ya que son herramientas indispensables para investigar las bases moleculares y celulares asociadas a las crisis epilépticas, favoreciendo el desarrollo de tratamientos dirigidos a esta enfermedad”, enfatiza Alberola.


MODELO ESTUDIADO


Los modelos animales genéticamente susceptibles a las crisis inducidas por sonido, y en particular el modelo GASH/Sal (Genetic Audiogenic Seizure Hamster/USAL), que presenta epilepsia audiógena genética y crisis tónico-clónicas similares a las de pacientes humanos, ha sido un elemento clave.


En concreto, la utilización de la cepa GASH/Sal no sólo porque permite avanzar en el conocimiento de fenómenos causantes de esta enfermedad en el animal objeto de estudio, sino también porque puede emplearse para determinar mecanismos equivalentes a los que ocurren en humanos.


Gracias a una labor previa, en 2020 se secuenció el exoma completo de animales GASH/Sal para identificar y caracterizar las mutaciones. Entre otros hallazgos, se describió la existencia de diversas variantes genéticas, entre las cuales destacaban algunas que afectan a diversos genes codificantes de proteínas localizadas en el sistema nervioso central. Una de esas variantes es la mutación H289Y del receptor de kainato GluK1, que consiste en la sustitución de una histamina por una tirosina en el aminoácido 289 del receptor mencionado.


Según Alberola, “nos pareció interesante esta variante por dos razones: la primera, porque afectaba a un receptor de glutamato (el GluK1) y el glutamato es el principal neurotransmisor que media la comunicación excitatoria entre neuronas del sistema nervioso central”.


En segundo lugar, porque la mutación H289Y afecta a un aminoácido localizado en una región muy concreta de la proteína GluK1 (el dominio amino-terminal) y existen escasos estudios que describan el papel de este dominio en la regulación del tráfico de membrana de los receptores GluK. “De hecho, los pocos trabajos que se han llevado a cabo describen los efectos que provoca la sustitución (o mutación) de un gran número de aminoácidos en el mencionado dominio, pero no de una única mutación puntual”, apunta.


CARACTERIZACIÓN PIONERA


Por su parte, el grupo de la UA ha utilizado como modelo celular los ovocitos de la rana Xenopus laevis. Estas células son consideradas como un “tubo de ensayo” viviente, ya que son especialmente útiles para estudiar la estructura y función tanto de canales y receptores iónicos nativos como de proteínas exógenas expresadas tras la inyección del ARN mensajero codificante o trasplantadas a la membrana después de la microinyección de vesículas lipídicas que contienen la proteína purificada.


Con esta base, los investigadores de la UA y la USAL han caracterizado, por primera vez, las propiedades funcionales de los receptores GluK1 silvestres del hámster dorado (Mesocricetus auratus, Waterhouse, 1839).


“Hemos empleado una metodología clásica que consiste en la expresión de receptores GluK1 (silvestres y mutados) de hámster en ovocitos de Xenopus laevis para, posteriormente, estudiar su incorporación en la membrana mediante microscopia confocal y técnicas electrofisiológicas”, expone el investigador.


Para conocer los efectos de la mutación, primero era necesario caracterizar las propiedades funcionales del receptor GluK1 silvestre de hámster que, hasta ahora, no se habían determinado. “En nuestro estudio hemos comprobado que dichas propiedades son similares a las de rata y humano, que sí se conocían”, remarca.

Fuente: Diario Médico
Palabras clave: epilepsia, causa genétic
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