Utilizando un nuevo método para estudiar cerebros de ratones embrionarios vivos con resolución unicelular, los investigadores han identificado un circuito activo multicapa que se forma en el córtex durante una etapa inesperadamente temprana del desarrollo. Al alterar genéticamente el circuito, se produjeron cambios similares a los observados en los cerebros de las personas con autismo, según publican en la revista 'Cell'.
"Comprender el desarrollo detallado de los tipos de células y circuitos de la corteza cerebral puede aportar información importante sobre el autismo y otras enfermedades del neurodesarrollo --afirma Botond Roska, director del Instituto de Oftalmología Molecular y Clínica de Basilea (IOB), en Suiza, y autor del artículo--. Esto es lo que confirman nuestros hallazgos".
El autismo se asocia desde hace tiempo a circuitos defectuosos en el córtex, que es la parte del cerebro que gobierna la percepción sensorial, la cognición y otras funciones de alto orden.
La mayor parte del córtex se compone de células excitadoras llamadas neuronas piramidales. El equipo del IOB quería estudiar cuándo y cómo estas neuronas se ensamblan en los primeros circuitos activos del córtex, pero eso planteaba un reto difícil. Las neuronas piramidales miden sólo una décima parte de la anchura de un cabello humano, y cualquier movimiento durante los procedimientos experimentales podría dar lugar a registros inexactos de la actividad.
Para mantener estables las neuronas durante la investigación, el equipo ideó una solución quirúrgica: Los embriones se fijaron dentro de dispositivos de sujeción tridimensionales rellenos de agar dentro de la cavidad abdominal de la madre, de modo que se pudiera mantener el flujo sanguíneo y la temperatura embrionarios normales.
La opinión predominante es que el córtex se desarrolla "de dentro a fuera", apareciendo primero la más profunda de sus seis capas. Desde este punto de vista, se pensaba que las neuronas piramidales se activaban lentamente a medida que migraban a sus ubicaciones finales en el córtex y formaban conexiones entre sí. Pero durante la investigación "detectamos un patrón de actividad muy diferente", afirma Arjun Bharioke, neurocientífico de sistemas del Grupo de Circuitos Visuales Centrales del IOB y uno de los dos autores principales del artículo.
Centrándose específicamente en las neuronas piramidales que se desarrollan en la capa 5 del córtex, el equipo descubrió un circuito transitorio muy temprano que ya estaba muy activo y correlacionado incluso antes de que se hubiera formado el córtex de seis capas. Esto indica que las neuronas ya estaban conectadas antes de su migración para formar la capa 5.
El circuito transitorio tenía inicialmente 2 capas: una capa profunda y una capa superficial. Posteriormente, la capa superficial se silenció y desapareció, mientras que se reanudó el desarrollo cortical clásico por capas, con una tercera capa intermedia que formaba la capa 5."También queríamos entender cómo cambia este circuito en un modelo de autismo", apunta Martin Munz, biólogo del desarrollo del IOB en el Grupo de Circuitos Visuales Centrales y otro de los autores principales del artículo.
Trabajando con líneas de ratones knock-out a los que les faltaban uno o ambos alelos de dos genes asociados al autismo --Chd8 y Grin2b--, el equipo hizo un hallazgo clave. Se sabe que la ausencia de estos genes provoca un autismo significativo en los niños. Y en los ratones knockout homocigotos y heterocigotos, la capa superficial seguía activa como remanente del desarrollo.
"A lo largo del desarrollo embrionario, nunca desapareció", afirma Munz. Además, los cerebros de los ratones knockout contenían áreas irregulares de desorganización cortical similares a las observadas en personas con autismo.
Los hallazgos sugieren que la organización espacial de las neuronas piramidales está regulada por el circuito recién descubierto y que "los cambios en los circuitos embrionarios desempeñan un papel en las disfunciones asociadas a los trastornos del neurodesarrollo, incluido el trastorno del espectro autista", afirma Bharioke.
En futuras investigaciones, los investigadores del IOB "estudiarán detenidamente las capas superficiales y profundas de este circuito temprano y las manipularán de forma independiente --afirma Roska--. Esto será instructivo para aprender sobre la etiología de las enfermedades del neurodesarrollo".
