Un nuevo estudio que analiza los criterios de inclusión en los ensayos clínicos de fase III que condujeron a la aprobación por parte la FDA de aducanumab y lecanemab revela que, aplicando estos parámetros, el porcentaje de pacientes en las primeras fases de la enfermedad de Alzheimer y con presencia confirmada de patología beta-amiloide candidatos a las nuevas terapias sería pequeño.
Ambos medicamentos, de Biogen y Eisai, fueron aprobados por la agencia estadounidense por la vía acelerada, que basó su decisión en su efecto reductor sobre el beta amiloide cerebral. Posteriormente, este verano la FDA ha concedido a lecanemab la aprobación tradicional tras constatarse el beneficio clínico del tratamiento en la ralentización de la progresión de la enfermedad.
La europea EMA, que ya anunció que solo dará luz verde a fármacos para el alzhéimer con evidencias de eficacia clínica, tiene hasta el 31 de marzo de 2024 para pronunciarse sobre lecanemab.
Este nuevo trabajo, publicado en Neurology, incluyó a una cohorte de 237 personas, de entre 50 y 90 años, con deterioro cognitivo leve o demencia leve y cuyos escáneres cerebrales confirmaron la presencia de patología beta amiloide. Sobre esta muestra, los investigadores quisieron cuantificar el número de pacientes que podrían haber participado en el ensayo pivotal de lecanemab (Clarity-AD) y en los dos estudios de fase III de aducanumab (Engage y Emerge).
Candidatos a lecanemab
En el caso de lecanemab, para entrar en el ensayo clínico los participantes tenían que obtener resultados específicos en ciertas pruebas de pensamiento y memoria, y su índice de masa corporal (IMC) tenía que situarse entre 17 y 35. El 47% de los participantes (112 personas) cumplían estos criterios.
Pero cuando se analizó la presencia de los factores de exclusión en el ensayo, como ictus, enfermedad cardiovascular, antecedentes de cáncer o la detección de anomalías en pruebas de neuroimagen, como hemorragias o pequeñas lesiones cerebrales, solo 19 participantes (8%) se consideraron elegibles para el ensayo con el fármaco.
Sin embargo, tras modificar los criterios de exclusión para incluir a todos los participantes con deterioro cognitivo leve y no aplicar los resultados de las pruebas adicionales de memoria y pensamiento, se halló que el 17% de los pacientes podrían haber sido candidatos a participar en el estudio pivotal.
El caso de aducanumab
Para participar en los dos ensayos pivotales de aducanumab los participantes tenían que tener entre 50 y 80 años y también obtener ciertas puntuaciones en los test de pensamiento y memoria. Con solo estos criterios, 104 personas (44%) podrían haber entrado en los estudios.
Tras eliminar a los que presentaban comorbilidades como accidente accidente cerebrovascular, enfermedad cardiovascular, hipertensión arterial no controlada, antecedentes de cáncer o presencia de anomalías en pruebas de neuroimagen, solo 12 participantes (5%) podrían haber entrado en los estudios con este biológico. Los criterios de inclusión y exclusión en los ensayos clínicos son determinantes para establecer las condiciones de aprobación regulatoria y el uso de un medicamento una vez llega al mercado.
"Nuestro estudio estima que solo un pequeño porcentaje de personas mayores con deterioro cognitivo temprano debido a la enfermedad de Alzheimer pueden ser elegibles para recibir tratamiento con anticuerpos monoclonales frente al beta-amiloide en el cerebro", señala la investigadora Maria Vassilaki, de la Clínica Mayo en Rochester, y miembro de la Academia Americana de Neurología.
Según Vassilaki, los ensayos con estos fármacos adolecen además de una subrepresentación de personas negras e hispanas, pese a que son poblaciones más vulnerables al alzhéimer y otras demencias. "Se necesita investigación adicional para examinar la seguridad y la eficacia de los anticuerpos monoclonales dirigidos a las placas de beta-amiloide en poblaciones más grandes y diversas, así como en poblaciones menos sanas, antes de que estas terapias puedan estar disponibles para las personas con enfermedad de Alzheimer", señala.
"No es café para todos"
Con motivo de la aprobación definitiva de lecanemab por parte de la FDA, la neuróloga Mercè Boada, cofundadora y directora médica del Ace Alzheimer Center Barcelona, ya explicaba a este medio que este tratamiento "no es café para todos".
En este sentido, la experta señalaba la experiencia en el reclutamiento del ensayo Clarity AD que evidencia que el fármaco se dirige grupo seleccionado de pacientes con confirmación de la presencia significativa de amiloide en el cerebro.
Así, de los 5.967 pacientes en fases iniciales de deterioro cognitivo y demencia que inicialmente entraron en el estudio, 4.172 no cumplían los criterios de inclusión en cuanto a niveles elevados de amiloide cerebral o decidieron finalmente no participar porque consideraron el protocolo del estudio demasiado engorroso, lo que sitúa la tasa de fallo de reclutamiento en cerca del 70%. En el caso del Ace Alzheimer Center Barcelona, este porcentaje se situó en el 64%. "Nosotros empezamos con 42 pacientes, que es un 20% de la población que se incluyó en España, y randomizamos 27". Tras los abandonos por diversos motivos, 17 seguían en la fase de extensión abierta a mediados de julio.
