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Los primeros resultados de un proyecto británico para estudiar las causas genéticas de trastornos raros del desarrollo han revelado 12 genes causantes que nunca habían sido identificados antes. El proyecto de 'Desciframiento de Trastornos del Desarrollo' (DDD, por sus siglas en inglés), secuenció el AND y comparó las características clínicas de más de mil niños, con el fin de hallar los genes responsables de enfermedades que incluyen discapacidades intelectuales y defectos congénitos del corazón, entre otras.
DDD, que es una colaboración entre el Servicio Nacional de Salud de Reino Unido (NHS, por sus siglas en inglés) y el 'Wellcome Trust Sanger Institute' y está financiado por el Departamento de Salud y el Wellcome Trust a través del Fondo para el Estimula de Innovación en la Salud, trabajó con 180 médicos de 24 servicios regionales de genética en Reino Unido y la República de Irlanda para analizar aproximadamente 20.000 genes en cada uno de los 1.133 niños participantes con trastornos graves raros y pobremente identificados que no pueden ser diagnosticados fácilmente usando pruebas clínicas estándar.
El proyecto DDD funciona mediante la recopilación de información clínica en una base de datos junto con las variantes genéticas del genoma de cada paciente. Si los enfermos que comparten síntomas similares también tienen variantes en común, puede ayudar a reducir la búsqueda de mutaciones causantes de todo el genoma.
Sin embargo, puede ser un reto, ya que la probabilidad de poseer un determinado tipo de mutación puede ser tan baja como uno de cada cincuenta millones. La red nacional de intercambio seguro de datos de DDD ha hecho posible encontrar y comparar estos trastornos increíblemente raros; de hecho, para cuatro de los 12 genes recientemente identificados, las mutaciones fueron idénticas en dos o más niños no relacionados que viven separados por cientos de kilómetros.
"Trabajar a enorme escala, tanto a nivel nacional como en todo el genoma, es fundamental en nuestra misión de encontrar diagnósticos para estas familias --explica la doctora Helen Firth, investigadora del Departamento de Genética Clínica en el Hospital de Addenbrooke y líder clínica para el estudio DDD--. Este proyecto no hubiera sido posible sin el alcance a nivel nacional del Servicio Nacional de Salud de Reino Unido, que nos ha permitido unir a un número de familias que viven a cientos de kilómetros de distancia, pero cuyos hijos comparten mutaciones equivalentes y síntomas muy similares".
Por ejemplo, dos niños sin relación, con mutaciones idénticas en el PCGF2 gen, que está implicado en la regulación de genes importantes en el desarrollo del embrión, se encontró que tenían síntomas sorprendentemente similares y rasgos faciales. Esto constituye el descubrimiento de un nuevo síndrome dismórfico distinto, como explican los investigadores en un artículo que se publica en 'Nature'.
LOS DATOS GENÓMICOS DE LOS PADRES, FUNDAMENTALES
Todos los trastornos del desarrollo recién descubiertos fueron provocados por nuevas mutaciones que están presentes en el niño pero no se encuentran en los genomas de sus padres. El proyecto DDD ha demostrado que es fundamental utilizar, siempre que sea posible, los datos genéticos de los padres, la mayoría de los cuales no presentan un trastorno del desarrollo, para ayudar a filtrar las variantes hereditarias benignas y encontrar la causa de la enfermedad de su hijo.
"El estudio DDD ha mostrado cómo la combinación de secuenciación genética con las estrategias más tradicionales para estudiar a pacientes con síntomas muy similares pueden permitir el descubrimiento de genes a gran escala", subraya Sir John Burn, profesor de Genética Clínica en la Universidad de Newcastle. "Este conjunto de datos se hace más eficaz con cada diagnóstico y cada gen recientemente identificado", apostilla.
Originalmente, el proyecto DDD se centró en la aplicación de tecnología de matriz para detectar deleciones o duplicaciones de genes que causan el trastorno del paciente. Sin embargo, esta estrategia permitió a los investigadores encontrar un diagnóstico en sólo el 5 por ciento de los pacientes.
Las mejoras en la tecnología de secuenciación han permitido a DDD utilizar la secuenciación de todo el genoma "exoma" que busca a través de todos los genes que codifican proteínas para toda clase de variantes genéticas. Este enfoque produce cien veces más datos, pero ofrece un diagnóstico para el 30 por ciento de los pacientes.
"El éxito de DDD ha proporcionado un banco de pruebas valiosas para la genómica de Inglaterra", dice el profesor Mark Caulfield, jefe científico de Genómica de Inglaterra. "Esta investigación ha demostrado que el compromiso del Gobierno para la secuenciación de genomas puede producir 100.000 poderosos datos que marcarán una diferencia real en la investigación genética, así como en el diagnóstico y tratamiento clínico", resalta.
El proyecto DDD, que comenzó en 2010, en última instancia, analiza datos de 12.000 familias. Hasta el momento, se ha estudiado en detalle el 10 por ciento de esas familias que participan en el trabajo, pero el descubrimiento por el momento de 12 nuevas causas genéticas de trastornos del desarrollo ha aumentado la proporción de pacientes que se pueden diagnosticar en un 10 por ciento.
Los investigadores esperan que el proyecto inspire a más programas clínicos y de investigación de todo el mundo para depositar los datos en la base de datos DECIPHER con el fin de identificar las causas genéticas de más trastornos del desarrollo y mejorar las tasas de diagnóstico a nivel internacional.
"Hay un imperativo moral claro tanto para los laboratorios de ensayos clínicos como para los estudios de investigación de compartir esta información a nivel mundial", celebra el doctor Matt Hurles, autor principal e investigador principal en el proyecto DDD. "DDD y DECIPHER han demostrado que el intercambio de datos a gran escala puede dar a las familias los diagnósticos que lo necesitan con urgencia; diagnósticos que simplemente no se pueden hacer al mirar datos aislados", concluye.
